Ghidul din 30 septembrie 2004

Scopul prezentului ghid este de a recomanda standarde internaționale pentru studiile de siguranță nonclinică și de a promova armonizarea studiilor de siguranță nonclinică necesare pentru susținerea studiilor clinice cu scop și durată determinate.

Armonizarea modului în care se efectuează studiile de siguranță nonclinică contribuie la reducerea probabilității apariției unor diferențe importante între diferitele părți ale lumii.

Prezentul ghid facilitează efectuarea în timp optim a studiilor clinice și reduce utilizarea inutilă a animalelor de experiență și a altor resurse; prin aceasta se promovează dezvoltarea sigură și etică a medicamentelor noi, precum și disponibilitatea acestora pe piața farmaceutică.

I.2. Generalități

Recomandările pentru studiile de siguranță nonclinică necesare în vederea autorizării de punere pe piață a unui medicament includ, în mod uzual, studii de toxicitate după doză unică și după doze repetate, studii de toxicitate asupra funcției de reproducere, studii de genotoxicitate, studii de toleranță locală și, pentru produsele care prezintă risc sau sunt propuse pentru utilizare de lungă durată, evaluarea potențialului carcinogen.

Alte studii nonclinice includ studii farmacologice pentru evaluarea siguranței și studii farmacocinetice (care se referă la absorbția, distribuția, metabolizarea și excreția medicamentului); aceste tipuri de studii și relația lor cu efectuarea studiilor clinice sunt prezentate în prezentul ghid.

Prezentul ghid se aplică în situații întâlnite în mod obișnuit în cursul dezvoltării convenționale a medicamentelor și trebuie privit ca un ghid general pentru dezvoltarea medicamentului; studiile de siguranță la animalele de experiență și studiile clinice la om trebuie planificate și proiectate pentru a reprezenta o abordare științifică și etică adecvată pentru medicamentul în dezvoltare.

Deoarece au avut loc modificări importante în ceea ce privește tipurile de agenți terapeutici fabricați (de exemplu, medicamentele obținute prin biotehnologie), paradigmele existente pentru evaluarea siguranței pot fi uneori inadecvate sau nerelevante; evaluarea siguranței în astfel de situații se face de la caz la caz.

În mod similar, medicamentele în dezvoltare indicate în boli care pun în pericol viața sau în boli grave pentru care nu există în mod curent mijloace terapeutice eficiente pot fi abordate de la caz la caz, atât în ceea ce privește evaluarea toxicologică, cât și dezvoltarea clinică, pentru a optimiza și a grăbi dezvoltarea medicamentului; în aceste cazuri, anumite studii pot fi reduse, amânate sau omise.

I.4. Principii generale

Dezvoltarea unui medicament este un proces în etape care implică evaluarea datelor de siguranță atât la animale de experiență, cât și la om; obiectivele evaluării siguranței nonclinice includ caracterizarea efectelor toxice la nivelul organelor-țintă, dependența de doză, relația cu expunerea și reversibilitatea potențială.

Aceste date sunt importante pentru estimarea unei doze inițiale sigure pentru studiile clinice și pentru identificarea parametrilor de monitorizare clinică a posibilelor efecte adverse; studiile de siguranță nonclinică, deși limitate la începutul testării clinice, trebuie să caracterizeze adecvat efectele toxice care pot apărea în condițiile studiilor clinice susținute.

Studiile clinice se efectuează pentru a demonstra eficacitatea și siguranța unui medicament, începând cu o expunere relativ mică, la un număr mic de subiecți; acestea sunt urmate de studii clinice în care expunerea crește, în mod uzual, o dată cu doza, durata și/sau mărimea populației de pacienți expuși.

Studiile clinice se desfășoară pe baza demonstrării unei siguranțe adecvate în cadrul studiului/studiilor clinic/clinice anterior/anterioare, ca și a datelor de siguranță nonclinică suplimentare, disponibile în momentul inițierii studiilor clinice; efectele adverse serioase, clinice sau nonclinice, pot periclita continuarea studiilor clinice și/sau pot sugera necesitatea unor studii nonclinice suplimentare și o reevaluare a evenimentelor adverse din studiile clinice anterioare, pentru rezolvarea problemei.

Studiile clinice pot fi grupate în funcție de scopul și de obiectivele lor; studiile vizând prima expunere umană sunt, în general, studii după doză unică, urmate de creșterea progresivă a dozelor, și studii după doze repetate pe termen scurt, pentru a evalua parametrii farmacocinetici și toleranța (studii de fază I - studii farmacologice la om); aceste studii sunt de multe ori efectuate pe voluntari sănătoși, dar pot include, de asemenea, și pacienți.

Următoarea fază constă în studii exploratorii de eficacitate și siguranță la pacienți (studii de fază II - studii terapeutice exploratorii); acestea sunt urmate de studii clinice de confirmare a eficacității și siguranței pe populații de pacienți (studii de fază III - studii terapeutice de confirmare).

Studiile farmacologice pentru evaluarea siguranței includ evaluarea efectelor asupra funcțiilor vitale, respectiv la nivelul aparatului cardiovascular, sistemului nervos central, aparatului respirator; aceste efecte trebuie evaluate anterior primei expuneri umane.

Studiile pentru evaluarea siguranței pot fi efectuate suplimentar, în cadrul studiilor de toxicitate sau separat.

Datele privind expunerea la animale de experiență trebuie să fie evaluate anterior inițierii studiilor clinice; datele suplimentare referitoare la absorbția, distribuția, metabolizarea și excreția la animale trebuie să fie disponibile pentru a se compara căile metabolice la animale și la om.

În mod obișnuit, trebuie să fie disponibile informații adecvate în acest sens înainte de încheierea fazei I - studii farmacocinetice la om.

Durata recomandată pentru studiile de toxicitate după doze repetate este de obicei corelată cu durata, indicația terapeutică și faza studiului clinic propus; în principiu, durata studiilor de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), trebuie să fie egală sau să depășească durata studiului clinic, până la durata maximă recomandată pentru studiile de toxicitate după doze repetate (a se vedea tabelele nr. 1 și 2).

În anumite circumstanțe în care beneficiul terapeutic este semnificativ, studiile clinice pot fi extinse de la caz la caz mai mult decât durata studiilor de toxicitate după doze repetate care le susțin.

V.1. Studii clinice de fază I și de fază II

Pentru susținerea studiilor clinice de fază I (studii farmacologice la om) și de fază II (studii terapeutice exploratorii) cu o durată de până la două săptămâni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), cu o durată minimă de două săptămâni (a se vedea tabelul nr. 1).

Pentru susținerea acestor tipuri de studii clinice cu o durată de până la 1, 3 sau 6 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de, respectiv, 1, 3 sau 6 luni.

Pentru susținerea studiilor clinice de fază I și de fază II cu o durată care depășește 6 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, și studii de toxicitate cronică efectuate la nerozătoare.

Tabelul nr. 1 - Durata studiilor de toxicitate după doze repetate,

necesare în vederea susținerii studiilor clinice de fază I și de fază II

Durata studiilor clinice

Durata minimă a studiilor de toxicitate după doze repetate

Rozătoare

Nerozătoare

Doză unică

2 săptămâni

2 săptămâni

Până la 2 săptămâni

2 săptămâni

2 săptămâni

Până la o lună

1 lună

1 lună

Până la 3 luni

3 luni

3 luni

Până la 6 luni

6 luni

6 luni*)

------------

Notă

*) Rezultatele studiilor de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la nerozătoare, trebuie să fie disponibile anterior inițierii studiilor clinice cu durata mai mare de 3 luni; alternativ, dacă este cazul, se recomandă ca rezultatele studiilor de toxicitate după doze repetate cu durata de 9 luni să fie disponibile înainte de inițierea unui studiu clinic cu durata mai lungă decât cea susținută de studiile de toxicitate după doze repetate disponibile.

V.2. Studii clinice de fază III

Pentru susținerea studiilor clinice de fază III cu o durată de până la două săptămâni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), cu durata de o lună.

Pentru susținerea studiilor clinice de fază III cu o durată de până la o lună sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 3 luni.

Pentru susținerea studiilor clinice de fază III cu durata de până la 3 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, și studii cu durata de 3 luni, efectuate la nerozătoare.

Pentru susținerea studiilor clinice de fază III cu durata mai mare sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, și studii de toxicitate cronică efectuate la nerozătoare.

Tabelul nr. 2 - Durata studiilor de toxicitate după doze repetate,

necesare în vederea susținerii studiilor clinice de fază III și a emiterii

autorizației de punere pe piață

Durata studiilor clinice

Durata minimă a studiilor de toxicitate după doze repetate

Rozătoare

Nerozătoare

Până la 2 săptămâni

1 lună

1 lună

Până la 1 lună

3 luni

3 luni

Până la 3 luni

6 luni

3 luni

Peste 3 luni

6 luni

Cronic

Toleranța locală se studiază la animale de experiență, utilizându-se căile de administrare relevante pentru administrarea clinică propusă.

Evaluarea toleranței locale trebuie efectuată anterior expunerii umane; studiile de toleranță locală pot fi efectuate în cadrul altor studii toxicologice nonclinice.

Testele în vitro pentru evaluarea mutațiilor și aberațiilor cromozomiale sunt necesare, în general, înainte de prima expunere umană; dacă apar rezultate echivoce sau pozitive, trebuie efectuate studii suplimentare.

Bateria standard de teste pentru genotoxicitate trebuie efectuată anterior inițierii studiilor clinice de fază II.

În mod obișnuit nu sunt necesare studii complete de carcinogenitate anterior începerii studiilor clinice, cu excepția unor situații de risc.

Pentru medicamentele indicate în anumite boli severe, testarea carcinogenității, dacă este necesară, poate fi încheiată după autorizarea medicamentului.

Bărbații pot fi incluși în studiile de fază I și de fază II anterior efectuării studiilor nonclinice de fertilitate la masculi, deoarece în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate se efectuează și evaluarea organelor de reproducere.

Studiile privind fertilitatea la masculi trebuie încheiate înainte de inițierea studiilor clinice de fază III.

IX.2. Femei care nu mai sunt în perioada fertilă

În ceea ce privește femeile aflate în perioada fertilă există o mare preocupare referitoare la expunerea neintenționată embriofetală înainte de a fi disponibile informații privind raportul risc/beneficiu.

Evaluarea nonclinică a toxicității asupra dezvoltării embriofetale trebuie încheiată înainte de începerea studiilor clinice de fază I la femei aflate în perioada fertilă; de asemenea, evaluarea nonclinică a toxicității asupra fertilității la femele trebuie încheiată anterior inițierii studiilor clinice de fază III.

În vederea obținerii autorizației de punere pe piață trebuie prezentate studiile nonclinice de toxicitate asupra dezvoltării pre- și postnatale.

Este necesară efectuarea studiilor complete de toxicitate asupra funcției de reproducere la femele și a bateriei standard de teste de genotoxicitate înainte de includerea femeilor aflate în perioada fertilă în studii clinice, indiferent de fază, fără a utiliza metode foarte eficiente pentru controlul sarcinii, sau când starea de graviditate nu poate fi precizată cu certitudine.

IX.4. Femei gravide

Includerea femeilor gravide în studii clinice impune efectuarea integrală prealabilă a studiilor nonclinice de toxicitate asupra funcției de reproducere și a bateriei standard de teste de genotoxicitate.

Suplimentar sunt necesare, în general, și datele privind siguranța obținute în cazul expunerilor umane anterioare.

Datele privind siguranța, rezultate în urma expunerilor anterioare ale adulților, reprezintă cea mai relevantă sursă de informații; aceste date trebuie să fie disponibile anterior inițierii studiilor clinice la copii; necesitatea datelor obținute la adulți trebuie apreciată de la caz la caz.

Pe lângă studiile adecvate de toxicitate după doze repetate, studiile complete de toxicitate asupra funcției de reproducere și bateria standard de teste de genotoxicitate trebuie să fie disponibile anterior inițierii studiilor clinice la copii; când studiile nonclinice anterioare efectuate pe animale adulte, precum și datele de siguranță obținute în studiile clinice efectuate la adulți sunt insuficiente, poate fi necesară efectuarea unor studii la animale tinere.

Necesitatea studiilor de carcinogenitate trebuie analizată anterior inițierii studiilor clinice de lungă durată la copii, luându-se în considerare durata tratamentului sau existența unor condiții de risc.