Ghidul din 20 septembrie 2004
privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței
prezumat în vigoare
Capitolul I Introducere
Articolul 1
Prezentul Ghid privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței transpune Ghidul privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Comitte for Proprietary Products = CPMP) nr. 1401/1998 intrat în vigoare în Uniune Europeană în ianuarie 2002.
Articolul 2
Pentru a exercita o acțiune terapeutică optimă, substanța activă trebuie să fie eliberată și să ajungă la locul său de acțiune, în concentrație eficace, pentru perioada de timp dorită.
Pentru a putea anticipa corect un efect terapeutic, trebuie caracterizată foarte bine performanța formei farmaceutice care conține substanța activă.
Articolul 3
Necesitatea testării performanței formelor farmaceutice în eliberarea substanței active în circulația sistemică și prezența acesteia la locul său de acțiune a fost dovedită de o serie de accidente terapeutice legate de diferențele de biodisponibilitate (de exemplu digoxina, fenitoina, primidona).
Biodisponibilitatea unei substanțe active dintr-un medicament trebuie să fie cunoscută și reproductibilă.
Acest lucru este valabil, în special, în cazul în care un produs ce conține o anumită substanță activă va fi utilizat în locul produsului inovator; în acest caz produsul nou trebuie să prezinte același efect terapeutic în situația clinică dată, fapt care este dificil de evaluat prin studii clinice.
Articolul 4
Compararea performanțelor terapeutice a două medicamente care conțin aceeași substanță activă, constituie un mijloc esențial de evaluare a posibilității folosirii alternative între produsul inovator și orice alt produs esențial similar.
Presupunând că la același subiect se vor obține concentrații plasmatice esențial similare, ce vor realiza la locul de acțiune concentrații comparabile și astfel efecte esențial similare, se pot folosi datele farmacocinetice în locul rezultatelor terapeutice pentru a stabili bioechivalența.
Articolul 5
Obiectivul prezentului Ghid este de a defini, situațiile în care sunt necesare studiile de biodisponibilitate sau bioechivalența pentru produsele cu acțiune sistemică și de a formula cerințele privind modelul de studiu, de conducere și de evaluare a acestora.
Se are de asemenea în vedere și posibilitatea folosirii studiilor în vitro în locul studiilor în vivo cu criterii farmacocinetice.
Articolul 6
În cazul medicamentelor fără acțiune sistemică, evaluarea biodisponibilității sistemice nu poate fi aplicată; în aceste condiții, poate fi evaluată disponibilitatea locală, când este necesar, prin măsurări cantitative care reflectă prezența substanței active la locul de acțiune, folosind metode special alese, în conformitate cu prevederile art. 90.
În acest caz, precum și în alte cazuri, pot fi necesare metode alternative, cum ar fi studiile care folosesc criterii farmacodinamice; în plus, când sunt necesare cerințe specifice pentru diferite tipuri de produse, acestea se menționează.
Articolul 7
Prezentul Ghid nu se aplică explicit produselor biologice.
Capitolul II Definiții
II.1. Echivalența farmaceutică
Articolul 8
Medicamentele sunt echivalente farmaceutic dacă conțin aceeași cantitate din aceeași substanță activă, se prezintă în aceeași formă farmaceutică și satisfac standarde identice sau comparabile.
Echivalența farmaceutică nu implică în mod necesar și bioechivalența, deoarece diferentele între excipienți și/sau procesul de fabricație pot duce la o dizolvare și/sau o absorbție mai lentă sau mai rapidă.
II.2. Produse alternative farmaceutic
Articolul 9
Medicamentele sunt produse alternative farmaceutic dacă conțin aceeași entitate activă, dar care diferă în privința formei chimice (sare, ester, etc.), a formei farmaceutice sau în privința cantității de substanță activă.
II.3. Biodisponibilitatea
Articolul 10
Biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de substanță activă sau entitate activă care se absoarbe din forma farmaceutică și devine disponibilă la locul de acțiune și prin viteza cu care se realizează aceasta.
În majoritatea cazurilor, pentru substanțele cu efect terapeutic sistemic, poate fi formulată o definiție mai practică, ținând seama de faptul că substanța din circulația generală se află în permanent schimb cu substanța de la locul de acțiune, și anume: biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de substanța activă sau din forma ei activă care este eliberată din forma farmaceutică și care devine disponibilă în circulația generală și prin viteza cu care se realizează acestea.
Este important să se facă diferențierea între "biodisponibilitatea absolută" a unei forme farmaceutice date, când biodisponibilitatea este comparată cu aceea obținută în urma administrării intravenoase, care este în procent de 100% (de exemplu soluție orală versus soluție i.v.) și "biodisponibilitatea relativă" care se referă la compararea unei forme farmaceutice cu altă formă farmaceutică administrată pe cale orală sau pe altă cale non-intravenoasă (de exemplu comprimate versus soluție orală).
II.4. Bioechivalența
Articolul 11
Două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic și dacă biodisponibilitățile lor după administrarea în aceeași doză molară sunt similare, încât efectele lor, cu respectarea eficacității și siguranței, vor fi esențial aceleași.
La studiile clasice de biodisponibilitate care folosesc criterii farmacocinetice pentru evaluarea bioechivalenței pot fi avute în vedere, în mod alternativ și alte tipuri de studii, de exemplu studiile la om cu criterii clinice și farmacodinamice, studiile experimentale pe animale sau studiile în vitro, atâta timp cât sunt justificate și/sau validate în mod corespunzător.
II.5. Produse esențial similare
Articolul 12
Un medicament este esențial similar cu un medicament original atunci când are aceeași compoziție calitativă și cantitativă în termenii substanței active, aceeași formă farmaceutică și este bioechivalent, cu excepția cazului în care medicamentul este recunoscut științific că diferă de medicamentul inovator din punct de vedere al siguranței și eficacității.
Prin extrapolare, în general se consideră că în cazul medicamentelor cu eliberare imediată, conceptul de similaritate esențială se aplică și pentru forme orale diferite (comprimate sau capsule) conținând aceeași substanță activă.
Articolul 13
Necesitatea unui studiu comparativ de biodisponibilitate pentru a demonstra bioechivalenta este definită în art. 75.
Articolul 14
Preocupările privind diferențele dintre medicamente esențial similare, se referă la utilizarea de excipienți și metode de fabricație diferite, care pot afecta siguranța și eficacitatea.
Studiul de bioechivalenta este un mijloc unanim acceptat de a demonstra faptul că aceste diferențe nu au impact asupra performanței formulării în ceea ce privește viteza și mărimea absorbției, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare imediată.
Articolul 15
Este de dorit ca excipienții să fie lipsiți de orice efect sau ca siguranța folosirii lor să fie asigurată printr-o avertizare corespunzătoare pe eticheta ambalajului.
De asemenea, excipienții nu trebuie să interfereze cu procesele de eliberare sau de absorbție a substanței active.
Articolul 16
Un medicament esențial similar poate fi utilizat în locul unui medicament inovator.
Un medicament "inovator" este un medicament autorizat și comercializat pe baza unei documentații complete, ce include date chimice, biologice, farmaceutice, farmaco -toxicologice și clinice; un "produs de referință" trebuie să fie un medicament "inovator", potrivit prevederilor art. 51.
II.6. Echivalența terapeutică
Articolul 17
Un medicament este echivalent terapeutic cu un alt medicament dacă acesta conține aceeași substanță activă sau aceeași entitate activă terapeutic și dacă, din punct de vedere clinic prezintă aceeași eficacitate și siguranță cu cel de-al doilea medicament, a cărui siguranță și eficacitate au fost stabilite anterior.
În practică, demonstrarea bioechivalenței este în general metoda cea mai potrivită pentru evidențierea echivalenței terapeutice a două medicamente, care sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic, dacă ele conțin excipienți recunoscuți a nu avea influență asupra siguranței și eficacității, în conformitate cu cerințele etichetării referitoare la excipienți, prevăzute în art. 14.
În unele cazuri, când se absoarbe aceeași cantitate de substanță activă dar viteza de absorbție este diferită, produsele pot fi considerate echivalente terapeutic dacă aceste diferențe nu au relevanță terapeutică; va fi necesar un studiu clinic pentru a demonstra că aceste diferențe referitoare la viteza absorbției nu sunt relevante terapeutic.
Capitolul III Conceperea și realizarea studiilor
Articolul 18
Modelul de studiu trebuie să se bazeze pe cunoașterea corespunzătoare a farmacodinamiei și/sau a farmacocineticii substanței active în cauză.
Articolul 19
Conceperea și realizarea studiilor de biodisponibilitate sau bioechivalență trebuie să fie conformă cu Regulile de bună practică în Studiul Clinic, incluzând legislația națională cu privire la activitatea comisiilor de Etică.
Articolul 20
Un studiu de bioechivalență este de fapt un studiu comparativ de biodisponibilitate conceput pentru a stabili echivalența între produsul testat și produsul de referință; următoarele capitole se aplică în special studiilor de bioechivalență.
Deoarece studiile de biodisponibilitate sunt comparative prin natura lor, conținutul următoarelor capitolele se aplică acestor studii cu adaptările necesare în concordanță cu scopul fiecărui studiu specific.
Articolul 21
Metodologia studiilor de bioechivalență poate fi folosită și pentru a evalua diferențele între parametrii farmacocinetici în studiile de farmacocinetică, de tipul interacțiunilor medicament - medicament sau medicament - aliment sau pentru a evalua diferențele între subgrupurile de populație.
În acest caz, trebuie urmate alte Ghiduri relevante, iar selecția subiecților, modelul studiului și analizele statistice trebuie să fie realizate în conformitate cu acestea.
III.1. Modelul de studiu
Articolul 22
Studiul trebuie conceput în așa fel încât efectul datorat formulării farmaceutice să poată fi diferențiat de celelalte efecte.
Dacă sunt comparate două formulări farmaceutice, modelul de studiu ales frecvent este de tip încrucișat cu două perioade și două secvențe.
Articolul 23
În anumite situații, pentru substanțele cu timpul de înjumătățire foarte lung și pentru substanțele cu mare variabilitate individuală, poate fi considerată, ca o alternativă, un model de studiu paralel.
Articolul 24
În general studiile uni-doză sunt suficiente, dar există situații în care sunt necesare studii mulți-doză.
Articolul 25
Pot fi cerute studii mulți-doză, în cazul:
a) în care farmacocinetica este dependentă de doză sau timp;
b) unor produse cu eliberare modificată (în plus față de studiile uni-doză)
Articolul 26
Pot fi luate în considerare studii mulți-doză dacă:
a) problemele legate de sensibilitatea metodei împiedică măsurarea suficient de precisă a concentrațiilor plasmatice după administrarea unei doze unice;
b) variabilitatea intra-individuală în ceea ce privește concentrația plasmatică împiedică demonstrarea bioechivalenței într-un studiu uni-doză de dimensiuni rezonabile, iar această variabilitate este redusă prin studii mulți-doză.
Articolul 27
În studiile mulți-doză, schema de administrare trebuie să urmeze recomandările privind dozele uzuale.
Articolul 28
Numărul de subiecți necesari este determinat de:
a) variabilitatea erorii asociată cu caracteristica primară ce va fi studiată și va fi estimată printr-un experiment pilot, din studiile anterioare sau din date publicate;
b) nivelul de semnificație dorit;
c) deviația așteptată fată de produsul de referință compatibilă cu bioechivalența (delta);
d) puterea cerută.
Articolul 29
Standardele clinice și analitice impuse, pot de asemenea influența numărul de subiecți determinat statistic; oricum, numărul minim de subiecți nu trebuie să fie mai mic decât 12.
Articolul 30
Tratamentele secvențiale trebuie separate prin intervale libere.
În studiile mulți-doză, intervalul liber de la ultima doză a tratamentului anterior se poate suprapune cu perioada de acumulare a celui de al doilea tratament, cu condiția ca perioada de acumulare să fie suficient de lungă (cel puțin de trei ori mai mare decât timpul de înjumătățire).
Articolul 31
Schema de recoltare trebuie astfel planificată încât să furnizeze o estimare adecvată a C(max) și să acopere curbele timp-concentrație plasmatică pe o perioadă suficient de lungă încât să asigure o estimare corectă a mărimii absorbției; aceasta se obține atunci când ASC(0-t) derivată din măsurători este de cel puțin 80% din ASC(0-∞).
Dacă este necesară o estimare corectă a timpului de înjumătățire final, acesta trebuie obținut prin colectarea a cel puțin trei-patru probe în timpul fazei terminale exprimată logaritm linear.
Articolul 32
Pentru a studia biodisponibilitatea în condiții mulți-doză în cazul în care sunt cunoscute diferențele între dozele de dimineață, seară sau noapte (de exemplu dacă se cunoaște faptul că ritmul circadian influențează biodisponibilitatea), probele trebuie finalizate după un ciclu complet de 24 de ore.
Articolul 33
Pentru medicamentele cu un timp de înjumătățire lung, biodisponibilitatea relativă poate fi estimată adecvat folosind valori ASC parțiale, atâta timp cât perioada de recoltare este justificată; în acest caz, timpul de recoltare al probelor trebuie să fie adecvat pentru a asigura compararea proceselor de absorbție.
III.2. Subiecții
III.2.1. Selectarea subiecților
Articolul 34
Subiecții pentru studiile de bioechivalență sau biodisponibilitate trebuie selectați cu scopul de a minimaliza variabilitatea și de a permite detectarea diferențelor între medicamente, motiv pentru care, studiile trebuie efectuate în mod normal pe voluntari sănătoși; criteriile de includere/excludere trebuie clar specificate în protocol.
Articolul 35
Subiecții pot fi de ambele sexe.
Riscul la femeile în perioada fertilă trebuie luat în considerare pe baze individuale.
Articolul 36
În general, subiecții trebuie să aibă vârsta cuprinsă între 18-55 de ani și greutatea în limitele normale, conform cu valorile normale acceptate pentru Indicele de Masă Corporală.
Subiectii trebuie supuși unui screening de oportunitate prin teste de laborator, o anamneză amănunțită a antecedentelor medicale și o atentă examinare medicală.
În funcție de clasa terapeutică a medicamentului și de profilul siguranței, pot fi efectuate investigații medicale speciale, înaintea, în timpul și după terminarea studiului.
Subiecții trebuie să fie de preferință nefumători și fără istoric de abuz de alcool sau droguri.
Dacă sunt incluși fumători moderați (mai puțin de 10 țigări pe zi), ei trebuie identificați și trebuie discutate consecințele asupra rezultatelor studiului.
III.2.2. Standardizarea studiului
Articolul 37
Condițiile de testare trebuie standardizate pentru a minimaliza variabilitatea tuturor factorilor implicați, cu excepția acelora dependente de produsele testate; este recomandată standardizarea dietei, consumului de lichide și a efortului.
Subiecții trebuie să mențină un repaus alimentar cel puțin pe parcursul nopții anterioare administrării produselor.
Dacă Rezumatul Caracteristicilor Produsului în cazul medicamentului de referință conține recomandări specifice în privința consumului de alimente determinate de efectele interacțiunilor alimentare, studiul trebuie conceput în mod corespunzător.
Ora ingestiei trebuie specificată, deoarece administrarea lichidelor poate influența profund pasajul gastric al formelor cu administrare orală, iar volumul de lichide trebuie să fie constant (cel puțin 150 ml).
Toate mesele și lichidele consumate după tratament se recomandă a fi standardizate, în ceea ce privește compoziția și ora administrării acestora pe parcursul perioadei de recoltare a probelor.
Subiectii nu trebuie să ia alte medicamente de-a lungul unei perioade specificate înaintea studiului și pe parcursul desfășurării acestuia și trebuie să se abțină de la alimente sau băuturi ce pot interfera funcția circulatorie, gastrointestinală, renala sau hepatică (de ex. băuturi ce conțin alcool, produși xantinici sau anumite sucuri de fructe).
Deoarece biodisponibilitatea unei entități active dintr-o formă farmaceutică, poate depinde de durata tranzitului gastrointestinal și de fluxul sanguin regional, postura și activitatea fizică pot necesita standardizare.
III.2.3. Includerea pacienților
Articolul 38
Dacă substanța activă investigată este cunoscută a avea efecte adverse și efectele farmacologice sau riscurile sunt considerate inacceptabile pentru sănătatea voluntarilor sănătoși, se pot utiliza pacienți în locul acestora, în condiții de precauție și supraveghere medicală corespunzătoare; în acest caz, solicitantul trebuie să justifice această alternativă.
III.2.4. Fenotipul genetic
Articolul 39
Fenotipul și/sau genotipul subiecților trebuie luat în considerare pentru studiile de biodisponibilitate exploratorie și pentru toate studiile ce folosesc modelul grupurilor paralele; acestea pot fi luate în considerare în studiile încrucișate (de exemplu studii de bioechivalență, proporționalitatea dozelor, interacțiunea alimentelor, etc.) din motive farmacocinetice sau de siguranță.
Dacă un medicament este subiect de polimorfism genetic major, studiile trebuie realizate pe grupuri de subiecți având fenotipul sau genotipul cunoscut pentru polimorfismul respectiv.
III.3. Caracteristicile investigate
Articolul 40
În majoritatea cazurilor evaluarea biodisponibilității și a bioechivalenței se va baza pe concentrațiile măsurate ale compusului de bază.
În unele situații pot fi necesare măsurările unui metabolit activ sau inactiv în locul compusului de bază; aceste situații includ cazurile când utilizarea metabolitului poate fi avantajoasă pentru determinarea mărimii absorbției medicamentului, de exemplu dacă concentrația substanței active este prea mică pentru a fi determinată cu acuratețe în matricea biologică (cum ar fi: dificultăți majore în metoda analitică, produs instabil în matricea biologică sau un timp de înjumătățire prea scurt al compusului de bază), aceasta ducând la creșterea variabilității.
Determinările bioechivalenței bazate pe metaboliți trebuie justificate în fiecare caz, ținând cont că scopul unui studiu de bioechivalență constă în compararea performanțelor în vivo al produselor test și de referință.
În particular, dacă metaboliții contribuie semnificativ la activitatea netă a substanței active și sistemul farmacocinetic este non-linear, este necesar să se măsoare ambele concentrații plasmatice ale compusului de bază și ale metabolitului activ și să fie evaluate separat.
Articolul 41
În studiile de biodisponibilitate sunt utilizate forma și aria de sub curba concentrației plasmatice versus timp pentru a determina mărimea și viteza absorbției.
Folosirea datelor despre excreția urinară poate fi avantajoasă în determinarea mărimii absorbției medicamentului pentru produsele cu excreție predominant renală, dar trebuie să fie justificată când se folosește pentru estimarea vitezei absorbției.
Trebuie alese perioadele sau intervalele de recoltare, în așa fel încât să definească, în mod adecvat, profilul timp-concentrație, pentru a permite estimarea parametrilor relevanți.
Articolul 42
Din rezultatele primare sunt estimate caracteristicile dorite ale biodisponibilității, și anume: ASC(0-t), ASC(0-∞), C(max), t(max), Ae(t), Ae(∞), după caz sau orice alte caracteristici justificate, definite în Anexa 1.
Metoda de estimare a valorilor ASC trebuie să fie specificată; pentru informații suplimentare pot fi estimați t(1/2) și MRT.
Pentru studiile mulți-doză, trebuie calculate ASC(T), C(max) și C(min).
În studiile de bioechivalență ASC(0-t) reflectă cel mai corect mărimea absorbției.
Nu este recomandată folosirea exclusivă a estimărilor bazate pe compartimente.
Articolul 43
Dacă sunt luate drept caracteristice efectele farmacodinamice, măsurătorile trebuie să furnizeze o urmărire suficient de detaliată a timpului, trebuie comparate valorile inițiale ale fiecărei perioade, iar efectul complet al curbei trebuie să rămână sub răspunsul fiziologic maxim.
Articolul 44
Trebuie luat în considerare caracterul non-linear al relației doză-efect și trebuie făcute corecții în timpul analizării datelor.
III.4. Analizele chimice
Articolul 45
Partea bioanalitică a studiilor de bioechivalență trebuie să fie realizată în acord cu principiile aplicabile ale Regulilor de bună practică de laborator (RBPL).
Metodele bioanalitice folosite pentru determinarea entității active și/sau a produsului/produșilor ei de biotransformare în plasmă, ser, sânge sau urină sau în orice altă matrice potrivită, trebuie bine caracterizate, validate și documentate complet pentru a obține rezultate corecte care pot fi interpretate satisfăcător.
Obiectivul principal al validării metodei este de a demonstra corectitudinea unei metode particulare în determinarea cantitativă a concentrațiilor entităților active în mediul biologic respectiv.
Articolul 46
Caracteristicile unei metode bioanalitice, esențiale pentru a asigura acceptabilitatea performanței și corectitudinea rezultatelor analitice, sunt:
(a) stabilitatea soluțiilor stoc și a substanțelor active în matricea biologică, în condițiile procesării și pe toată perioada de depozitare;
(b) specificitatea;
(c) acuratețea;
(d) precizia;
(e) limita de cuantificare;
(f) promptitudinea răspunsului.
Articolul 47
Validarea unei metode bioanalitice trebuie să cuprindă 2 faze distincte:
(a) faza anterioară studiului în care este verificată complianța evaluării celor 6 caracteristici menționate în art. 46;
(b) faza studiului propriu-zis în care metoda bioanalitică validată este aplicată analizelor cunoscute ale probelor din studiul de bioechivalență/biodisponibilitate, pentru a confirma stabilitatea, acuratețea și precizia.
Articolul 48
Trebuie să fie generată o curbă de calibrare pentru fiecare substanță analizată, în fiecare etapă analitică, care trebuie să fie folosită pentru a calcula concentrația substanței în probele necunoscute ale etapei.
Un număr de probe preparate separat pentru controlul calității trebuie analizat cu probe test procesate la intervale bazate pe numărul total de probe; este de asemenea necesară validarea metodei de procesare și de manevrare a probelor biologice.
Articolul 49
Toate procedurile trebuie realizate conform cu Procedurile standard de operare (PSO) pre-stabilite.
Toate procedurile și formulele relevante folosite în validarea metodei bioanalitice trebuie prezentate și discutate.
Orice modificare a metodei bioanalitice înaintea și pe parcursul analizării probelor studiate, poate necesita o revalidare adecvată.
Toate modificările trebuie raportate, iar scopul revalidării trebuie specificat.
Articolul 50
Studiile de bioechivalență care susțin cererea de autorizare pentru medicamentele esențial similare care conțin substanțe active chirale, trebuie să fie bazate pe metode bioanalitice enantioselective cu excepția cazurilor în care:
(a) ambele produse conțin același enantiomer unic stabil;
(b) ambele produse conțin un amestec racemic și ambii enantiomeri prezintă farmacocinetică lineară.
III.5. Produsele test și de referință
Articolul 51
Într-o cerere de autorizare pentru un medicament generic, produsele test sunt comparate în mod normal cu forma farmaceutică corespunzătoare a unui medicament inovator, potrivit prevederilor art. 11 (produs de referință).
Alegerea produsului de referință trebuie să fie justificată de către solicitant.
Articolul 52
Produsele test folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate trebuie să fie fabricate în concordanță cu Regulile de bună practică de fabricație (RBPF).
Pentru produsele test folosite în studiile de bioechivalență/biodisponibilitate, trebuie raportate la Agenția Națională a Medicamentului (ANM) rezultatele controlului seriei acestor produse.
Articolul 53
În cazul formelor solide orale cu acțiune sistemică, produsul test folosit în studiile de bioechivalență/biodisponibilitate trebuie să facă parte dintr-o serie de cel puțin 1/10 din seria de producție sau dintr-o serie de 100.000 unități, oricare altă situație trebuie justificată.
Producția seriilor folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate trebuie să furnizeze un nivel înalt de asigurare că produsul și procesul vor fi fezabile pe scară industrială; în cazul seriilor de producție mai mici de 100.000 unități, va fi cerută o întreagă serie de producție.
Dacă produsul utilizat în studiu va constitui ulterior subiectul trecerii la scală industrială se va efectua o validare ulterioară.
Articolul 54
Probele de produs din seriile industriale, trebuie comparate cu acelea ale seriei test și trebuie să prezinte profiluri similare de dizolvare în vitro, în condiții corespunzătoare de testare a dizolvării, în conformitate cu Anexa 2.
Articolul 55
Sponsorul studiului va trebui să rețină un număr suficient de probe din produsul investigat pentru încă 1 an după expirarea perioadei de valabilitate a produsului sau încă 2 ani de la terminarea studiului sau până este obținută aprobarea pentru a permite retestarea, dacă aceasta este cerută de ANM.
Articolul 56
În conformitate cu anexa 11 a Regulilor de bună practică de fabricație pentru produse medicamentoase aprobate prin
Ordinul ministrului sănătății nr. 1508/2003 , produsul test și de referință trebuie ambalate individual pentru fiecare subiect inclus în studiul de bioechivalență.
Administrarea produselor test și de referință la subiecți, trebuie urmărită foarte atent, de exemplu prin folosirea de etichete detașabile.
III.6. Analiza datelor
Articolul 57
Preocuparea principală a evaluării bioechivalentei este de a cuantifica diferența de biodisponibilitate între produsul test și de referință și de a demonstra că orice diferență semnificativă clinic este improbabilă.
III.6.1. Analiza statistică
Articolul 58
Metoda statistică de testare a biodisponibilității relative (bioechivalentei), se bazează pe intervalele de încredere 90%, pentru ratele mediilor populaționale (test/referință), ale parametrilor luați în considerare.
Această metodă este echivalentă cu testul t-dublu unilateral, cu ipoteza nulă a bioechivalentei la un nivel de semnificație de 5%.
Analizele statistice (de ex. ANOVA), trebuie să țină cont de sursele de variație ce pot afecta un răspuns variabil.
Un efect secvențial semnificativ statistic trebuie gestionat corespunzător.
Articolul 59
Parametrii farmacocinetici ce derivă din măsurătorile concentrației, cum ar fi ASC, C(max), trebuie analizați statistic folosind ANOVA; datele trebuie transformate logaritmic înaintea analizării lor.
Dacă este adecvat, din punct de vedere tehnic, analiza statistică a lui t(max) se va efectua prin teste non-parametrice și se va aplica datelor netransformate logaritmic.
Pentru toți parametrii farmacocinetici de interes trebuie efectuată o statistică sumară de tipul minimei, maximei, mediei aritmetice, mediei geometrice, deviației standard și coeficientului de variație; în plus, trebuie calculate intervalele de încredere 90% corespunzătoare pentru compararea celor două forme, precum și a raportului dintre produsul test și de referință (T/R).
III.6.2. Limitele acceptate pentru parametrii farmacocinetici
Articolul 60
Parametrii farmacocinetici testați, procedeul de testare și limitele acceptate, trebuie prezentate la începutul protocolului.
Articolul 61
În studiile de determinare a bioechivalenței medii, intervalele acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate după cum urmează:
a) Raportul privind ASC
- intervalul de încredere 90% pentru această măsură a biodisponibilității relative, trebuie să se situeze între limitele acceptate de 80 - 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul de încredere acceptat poate fi mai restrâns.
b) Raportul privind C(max)
- intervalul de încredere 90% pentru această măsură a biodisponibilității relative trebuie să se situeze între limitele acceptate de 80 - 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul acceptat poate fi mai restrâns.
- în unele cazuri poate fi acceptat un interval mai larg; intervalul mai larg, trebuie definit prospectiv, cum ar fi 75 - 133% și justificat ținându-se cont de considerente de siguranță și eficacitate pentru pacienții care schimbă formulările farmaceutice.
c) Alți parametri:
- evaluarea statistică a lui t(max) este necesară doar dacă există un context clinic relevant pentru o eliberare sau acțiune rapidă sau pentru semne legate de efectele adverse; intervalul de încredere 90% non-parametric pentru această măsură a biodisponibilității relative trebuie să fie între limitele determinate clinic.
- pentru alți parametri farmacocinetici incluși pentru compararea biodisponibilității relative, precizați în art. 41 (de exemplu t(1/2) C(min), fluctuația, etc.), se aplică considerații analoage ca pentru ASC, C(max) sau t(max), ținându-se cont de folosirea datelor transformate logaritmic sau netransformate.
III.6.3. Deviații de la planul studiului
Articolul 62
Metoda de analiză trebuie să fie prezentată în protocol.
Protocolul trebuie să specifice metodele de gestionare a retragerilor și de identificare a parametrilor biologici neconcludenți.
Excluderea după efectuarea analizei datelor care nu se încadrează în prevederi nu este acceptată; dacă presupunerile făcute în cadrul protocolului (de exemplu pentru extrapolarea ASC la infinit), se dovedesc invalide, trebuie prezentată și discutată o analiză revizuită în completare la analiza planificată (dacă aceasta este fezabilă).
III.6.4. Bioechivalența individuală și populațională
Articolul 63
Majoritatea studiilor de bioechivalență sunt concepute pentru a evalua bioechivalența medie; experiența din studiile de bioechivalență individuale și populaționale este limitată; de aceea, nu se pot oferi recomandări specifice pe această temă.
III.7. Testul de dizolvare în vitro complementar unui studiu de bioechivalență
Articolul 64
Rezultatele testelor de dizolvare în vitro, obținute pe serii de produse test și de referință, care au fost utilizate în studiul de bioechivalență, trebuie raportate.
Rezultatele trebuie raportate sub formă de procent de substanță dizolvată din cantitatea de substanță declarată versus perioada de timp.
Articolul 65
Specificațiile pentru dizolvarea în vitro a produsului trebuie să derive din profilul de dizolvare al seriei de produs test care a fost găsit bioechivalent cu produsul de referință și care se așteaptă a fi similar cu produsul de referință, potrivit Anexei II.
Articolul 66
Pentru produsele cu eliberare imediată, dacă profilul de dizolvare al produsului test nu este similar cu cel al produsului de referință și datele în vivo sunt acceptabile, metoda testului de dizolvare trebuie reevaluată și optimizată.
În cazul în care nu poate fi dezvoltată o metodă de testare discriminatorie, care să reflecte bioechivalența în vivo, trebuie elaborată o specificație diferită de dizolvare pentru produsul test.
III.8. Raportarea rezultatelor
Articolul 67
Raportul unui studiu de biodisponibilitate sau bioechivalență, trebuie să prezinte documentația completă din protocol, realizarea și evaluarea conform Regulilor de bună practică în studiul clinic (RBPSC) și a Ghidurilor de implementare.
Autenticitatea întregului raport trebuie să fie atestată prin semnătura investigatorului principal; dacă există alți investigatori responsabili, trebuie să semneze pentru capitolele respective din raport.
Articolul 68
Trebuie prezentate numele investigatorilor responsabili și informații privind calificarea și experiența acestora (curriculum vitae), locul și perioada de desfășurare a studiului.
Trebuie furnizate numele, seria și data expirării produselor folosite în studiu, ca și compoziția, specificațiile produsului finit și profilurile de dizolvare comparative.
Solicitantul trebuie să prezinte o declarație semnată care să confirme că produsul test utilizat în studiu este același cu cel prezentat pentru obținerea autorizației de punere pe piață.
Articolul 69
Toate rezultatele trebuie prezentate clar și trebuie să conțină date despre subiecții care s-au retras; toate abandonurile și retragerile subiecților trebuie complet documentate și justificate.
Metoda folosită pentru obținerea parametrilor farmacocinetici, din datele primare, trebuie specificată.
Trebuie raportate datele folosite pentru estimarea ASC
Dacă se folosesc modele farmacocinetice pentru evaluarea parametrilor, trebuie justificate procedeele de calcul și modelele respective.
Ștergerea datelor trebuie de asemenea justificată.
Articolul 70
Trebuie oferite toate datele farmacocinetice individuale ale subiecților și trebuie prezentate curbele individuale concentrație-timp în scala linear-linear și log-linear.
Articolul 71
Trebuie prezentat raportul analitic care să conțină descrierea și caracteristicile metodei utilizate pentru determinarea entității active în plasmă.
Trebuie prezentat raportul de validare al metodei analitice.
Raportul analitic trebuie să includă rezultatele tuturor probelor standard și al probelor de control al calității.
Trebuie incluse un număr reprezentativ de cromatograme sau datele primare ce acoperă întregul interval de concentrații pentru toate probele standard și de control al calității și toate eșantioanele analizate.
Articolul 72
Raportul statistic trebuie să fie suficient de detaliat pentru a permite repetarea analizei statistice, cum ar fi schema de randomizare, datele demografice, valorile parametrilor farmacocinetici pentru fiecare subiect, statisticile descriptive pentru fiecare formulare și perioadă.
Trebuie incluse și o analiză non-parametrică și/sau ANOVA detaliată, estimare punctuală și intervalele de încredere corespunzătoare, inclusiv metoda de estimare a lor.
Capitolul IV Aplicații pentru produse ce conțin substanțe active noi
IV.1. Biodisponibilitatea
Articolul 73
În cazul unor substanțe active noi (entități chimice noi), prevăzute a avea acțiune sistemică, caracterizarea farmacocinetică va trebui să includă determinarea disponibilității sistemice a substanței din forma farmaceutică preconizată comparativ cu administrarea intravenoasă.
Dacă acesta nu este posibil (fezabil tehnic sau din motive de siguranță), trebuie determinată biodisponibilitatea relativă a unei soluții sau suspensii orale corespunzătoare.
În cazul unui pro-medicament, este preferabil ca soluția de referință intravenoasă să fie constituită din entitatea sa activă.
IV.2. Bioechivalența
Articolul 74
În cursul dezvoltării studiilor de bioechivalență sunt necesare studii de legătură între:
a) formulările folosite în studiul clinic pilot și studiul clinic timpuriu;
b) formulările folosite în studiul clinic pilot, în special acelea folosite în studiile de stabilire a dozei și cele ce vor fi comercializate ca medicamente;
c) alte comparații în funcție de situație.
Aceste studii nu vor fi obligatorii dacă absența diferențelor în performanțele în vivo poate fi justificată prin date în vitro corespunzătoare, conform prevederilor art. 82 și art. 94.
Capitolul V Aplicații pentru produse ce conțin substanțe active aprobate
V.1. Studii de bioechivalență
Articolul 75
Studiile de bioechivalență în vivo sunt necesare atunci când există un risc ca posibile diferențe ale biodisponibilității să conducă la inechivalența terapeutică.
Articolul 76
Tipurile de studii care trebuie efectuate variază în funcție de tipul de produs.
V.1.1. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată și cu acțiune sistemică
Articolul 77
Prezenta secțiune se referă la forme farmaceutice cum ar fi comprimate, capsule și suspensii orale și ține cont de criteriile derivate din conceptele care stau la baza Sistemului de clasificare biofarmaceutică, cum ar fi solubilitate crescută, permeabilitate crescută pentru substanța activă și rată de dizolvare mare pentru medicament.
Aceste criterii, împreună cu intervalul terapeutic non-critic, trebuie să fie în primul rând luate în considerare pentru a decide asupra obligativității efectuării studiilor de bioechivalență sau posibilității de exceptare de la efectuarea acestora.
V.1.1.1. Caracteristici legate de substanța activă:
a) Risc de eșec terapeutic sau de efecte adverse medicamentoase:
Articolul 78
Acest risc depinde de cerințele unor precauții speciale cu privire la precizia și acuratețea dozării substanței active, cum ar fi nevoia unor concentrații plasmatice critice.
b) Riscul de bioinechivalență:
Articolul 79
Pentru unele substanțe active există dovezi ale problemelor de biodisponibilitate sau existenței bioinechivalenței.
c) Solubilitatea:
Articolul 80
Când o substanță activă prezintă o solubilitate crescută în apă, produsul poate fi în general exceptat de la efectuarea studiilor de bioechivalență, doar dacă, luând în considerare alte caracteristici, această scutire nu poate atrage după sine un potențial risc.
Dimensiunea particulelor și polimorfismul sunt determinantele majore ale ratei de dizolvare și trebuie acordată o atenție deosebită acestor caracteristici.
O substanță activă este considerată a avea o solubilitate crescută în apă, dacă cantitatea conținută în doza cu cea mai mare concentrație a unui produs cu eliberare imediată, se dizolvă în câte 250 ml din trei tipuri de soluții tampon, cu pH-ul cuprins între 1 - 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8);
d) Proprietățile farmacocinetice:
Articolul 81
Absorbția lineară și completă ce indică o permeabilitate crescută, reduce posibilitatea ca o formă farmaceutică cu eliberare imediată să poată influența biodisponibilitatea.
V.1.1.2. Caracteristici legate de medicament:
a) Dizolvarea rapidă:
Articolul 82
În cazul exceptării de la efectuarea studiilor de bioechivalență, datele în vitro trebuie să demonstreze similaritatea profilurilor de dizolvare al produselor test și de referință în fiecare din cele trei soluții tampon, cu pH-ul cuprins între 1 - 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8).
În cazurile în care, mai mult de 85% din substanța activă se dizolvă până la 15 minute, similaritatea profilurilor de dizolvare poate fi acceptată ca fiind demonstrată, potrivit prevederilor din Anexa 2.
b) Excipienții:
Articolul 83
Excipienții incluși în compoziția medicamentului sunt bine stabiliți și nu presupun interacțiuni cu farmacocinetica substanței active.
În cazul unor cantități mari, atipice al excipienților cunoscuți sau când se folosesc excipienți noi, trebuie prezentată o documentație suplimentară.
c) Fabricația:
Articolul 84
Metoda de fabricație a produsului finit legată de proprietățile fizico-chimice critice ale substanței active (cum ar fi dimensiunea particulei, polimorfismul) trebuie prezentată și documentată adecvat în capitolul de dezvoltare farmaceutică al dosarului.
V.1.2. Soluții orale
Articolul 85
Dacă produsul este sub formă de soluție orală apoasă în momentul administrării și conține o substanță activă în aceeași concentrație cu o altă soluție orală, deja aprobată ca medicament, nu este cerut studiu de bioechivalență, dacă se demonstrează că excipienții conținuți în aceasta nu afectează tranzitul gastrointestinal, absorbția sau stabilitatea în vivo a substanței active.
În acele cazuri, în care o soluție orală trebuie testată comparativ cu o formulare cu eliberare imediată, este obligatorie efectuarea unui studiu de biodisponibilitate comparată; excepțiile trebuie justificate, în conformitate cu prevederile art 88.
V.1.3. Forme farmaceutice non-orale cu eliberare imediată și cu acțiune sistemică
Articolul 86
În general sunt cerute studii de bioechivalență.
V.1.4. Formele farmaceutice cu eliberare modificată și transdermice
Articolul 87
Studiile de bioechivalență sunt cerute în concordanță cu Ghidurile specifice.
V.1.5. Combinații fixe
Articolul 88
Combinațiile fixe trebuie evaluate, în general, în ceea ce privește biodisponibilitatea și bioechivalență substanțelor active individuale, fie separat (în cazul unei combinații noi), fie ca și combinație existentă.
Criteriile din capitolul V.1.1. se vor aplica componentelor individuale.
În cazul unei combinații noi, studiul trebuie conceput în așa fel încât să se poată detecta posibilitatea unei interacțiuni medicamentoase de ordin farmacocinetic.
V.1.6. Soluții parenterale
Articolul 89
Solicitantul nu trebuie să prezinte un studiu de bioechivalență dacă produsul care va fi administrat intravenos ca soluție apoasă, conține aceeași substanța activă în aceeași concentrație ca și produsul deja autorizat.
În cazul altor căi parenterale, cum ar fi intramuscular sau subcutanat, dacă produsul este sub același tip de soluție (apoasă sau uleioasă), și conține aceeași concentrație din aceeași substanța activă și aceiași excipienți sau excipienți comparabili cu aceia din medicamentul deja autorizat, atunci nu este necesară testarea bioechivalenței.
V.1.7. Gaze medicinale
Dacă produsul este un gaz pentru inhalație, nu este necesar un studiu de bioechivalență.
V.1.8. Produse cu aplicare locală
a) Acțiune locală
Articolul 90
Pentru produsele cu utilizare locală (cu administrare bucofaringiană, nazală, inhalatorie, oftalmică, cutanată, rectală, vaginală), concepute pentru a acționa fără absorbție sistemică, abordarea în determinarea bioechivalenței bazată pe măsurători sistemice, nu este aplicabilă și sunt cerute, în principiu, studii farmacodinamice sau clinice comparative; absența lor trebuie justificată.
Articolul 91
Când există absorbție sistemică în urma aplicării locale, trebuie măsurată absorbția sistemică dacă medicamentele cu acțiune locală generează reacții adverse sistemice.
b) Acțiune sistemică
Articolul 92
Pentru produsele aplicate local cu acțiune sistemică, este întotdeauna necesar un studiu de bioechivalență.
V.2. Dizolvarea în vitro
Articolul 93
Studiile de dizolvare în vitro sunt întotdeauna necesare și solicitate în mod consecvent.
Testele de dizolvare în vitro constituie o parte a evaluării cererii de scutire de la efectuarea studiilor de bioechivalență, bazată pe criteriile descrise în secțiunea V.1. Studiile de dizolvare trebuie să se efectueze în conformitate cu prevederile din Anexa 2.
V.3. Variații
Articolul 94
Dacă un produs a fost reformulat față de formularea inițială aprobată sau metoda de fabricație a fost modificată de către producător în așa fel încât se poate considera că modifică biodisponibilitatea, este necesar un studiu de bioechivalență; lipsa lui trebuie justificată.
Orice justificare prezentată trebuie să se bazeze pe considerații generale, cum sunt cele prevăzute în capitolul V.1.1. sau pe faptul că a fost stabilită o corelație acceptabilă în vivo/în vitro.
Articolul 95
În cazurile în care a fost investigată biodisponibilitatea produsului supus modificării și a fost stabilită o corelație acceptabilă între performanța în vivo și dizolvarea în vitro, se poate renunța la cerințele pentru demonstrarea bioechivalenței în vivo dacă rata de dizolvare în vitro a noului produs este similară, cu cea a medicamentului deja autorizat, în aceleași condiții de testare, în conformitate cu prevederile din Anexa 2.
Articolul 96
În toate celelalte cazuri trebuie realizate studii de bioechivalență.
Articolul 97
Pentru variații ale produsului inovator, produsul de referință folosit în studiile de bioechivalență și de dizolvare, este de obicei cel autorizat în formula inițială (metodă de fabricație, ambalare, etc.), iar produsul fabricat în conformitate cu modificările propuse, va fi testat comparativ cu acesta.
Când sunt făcute variații la produsul esențial similar, produsul de referință pentru studiul de bioechivalență trebuie să fie produsul inovator.
V.4. Proporționalitatea dozelor în formele cu eliberare orală imediată
Articolul 98
Dacă o cerere de autorizare de punere pe piață nouă conține mai multe concentrații ale substanței active, este acceptabil un studiu de bioechivalență doar pentru o concentrație.
Alegerea concentrației folosite trebuie justificată prin argumente analitice, farmacocinetice și de siguranță; de asemenea trebuie îndeplinite toate condițiile următoare:
a) medicamentele sunt fabricate de același producător utilizând același proces de fabricație;
b) absorbția medicamentului s-a dovedit lineară în intervalul dozelor terapeutice (dar nu trebuie folosite concentrațiile unde sensibilitatea este prea mică pentru a identifica diferențele între cele două produse);
c) compoziția calitativă a diferitelor concentrații este aceeași;
d) proporția dintre cantitățile de substanță activă și excipienți este aceeași, sau în cazul preparatelor ce conțin o concentrație scăzută de substanță activă (mai puțin de 5%), proporția dintre cantitățile de excipienți este similară;
e) profilul de dizolvare trebuie să fie similar în aceleași condiții pentru concentrații suplimentare și pentru concentrația seriei folosite în studiul de bioechivalență.
Dacă este solicitată autorizarea unei noi concentrații (din cadrul intervalului de doze aprobat) pentru un medicament deja autorizat, și sunt îndeplinite toate condițiile de mai sus, nu mai este necesar un studiu de bioechivalență.
V.5. Suprabiodisponibilitatea
Articolul 99
Dacă din studiul de bioechivalență rezultă o disponibilitate superioară, de exemplu dacă noul produs prezintă o mărime a absorbției apreciabil mai mare decât produsul autorizat, se sugerează o reformulare la o doză cu o concentrație mai mică.
În acest caz trebuie prezentată dezvoltarea biofarmaceutică și trebuie înaintat un studiu final de biodisponibilitate comparată între noul produs reformulat și cel vechi deja autorizat.
Dacă reformularea nu este efectuată, recomandările de dozare pentru Suprabiodisponibilitatea produsului vor trebui să fie susținute prin studii clinice; un asemenea medicament nu trebuie acceptat ca un echivalent terapeutic al unui produs de referință existent.
Dacă este obținută autorizația de punere pe piață, noul produs poate fi considerat ca un nou medicament.
Articolul 100
Pentru a evita producerea de confuzii în rândul medicilor și pacienților, se recomandă ca noul produs să aibă alt nume pentru a fi diferențiat de produsul deja autorizat.
Articolul 101
Produsele cu biodisponibilitate superioară nu pot pretinde "similaritate esențială" cu produsul inovator potrivit criteriilor din secțiunea II.5.
Anexa 1 -------
la ghid
-------
Explicația simbolurilor din secțiunile III.1 și III.3
C(max): concentrația plasmatică maximă;
C(min): concentrația plasmatică minimă;
C(m): concentrația plasmatică medie;
t(max): timpul de la administrare și până la obținerea concentrației plasmatice maxime;
ASC(0-t): aria de sub curba concentrației plasmatice de la administrare până la ultima concentrație determinată la momentul t;
ASC(0-∞): aria de sub curba concentrației plasmatice extrapolată la infinit;
ASC(T): ASC calculată pentru un interval între două dozări în condiții de platou (steady-state);
MRT: timpul mediu de existență a moleculei în organism;
Ae(t): excreția urinară cumulativă de la administrare până în momentul t;
Ae(∞): excreția urinară cumulativă extrapolată la infinit;
t(1/2): timpul de înjumătățire plasmatică;
Fluctuația: [C(max) - C(min)]/C(m);
Deviația: [C(max)- C(min)]/C(min).
Anexa 2 Testul de dizolvare
Un medicament este compus din substanța activă și excipienți; proporția dintre substanța activă și excipienți, tipurile de excipienți și metoda de fabricație a produsului finit sunt alese pe baza conținutului, proprietăților fizico-chimice, structurale și de absorbție ale substanței active. Toate acestea dau fiecărui produs anumite caracteristici de dizolvare. Pe parcursul dezvoltării unui medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc de a identifica factorii legați de forma farmaceutică care influențează și pot avea un efect crucial asupra biodisponibilității medicamentului. Imediat ce sunt definite compoziția și procesul de fabricație, testul de dizolvare este folosit în controlul calității seriilor pilot și de producție, pentru a asigura identitatea și uniformitatea seriilor și astfel profilurile de dizolvare să rămână similare cu cele ale seriilor din studiul clinic pivot, în plus, testul de dizolvare poate fi folosit pentru a susține biodisponibilitatea unui nou medicament, bioechivalența sau variațiile unui produs esențial similar. De aceea, studiile de dizolvare pot servi mai multor scopuri: - Asigurarea calității 1. Obținerea de informații asupra seriilor test folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate, în studiile clinice pivot și pentru a susține specificațiile controlului de calitate. 2. Folosirea ca un mijloc în controlul de calitate pentru a demonstra consecventa în fabricație. 3. Obținerea de informații asupra produsului de referință folosit în studiile de bioechivalență/biodisponibilitate și în studiile clinice pivot. - Deducția de bioechivalența 1. Demonstrarea similarității între produsele de referință din diferite țări. 2. Demonstrarea similarității între diferite formulări ale unei substanțe active (inclusiv variații și produse esențial similare noi) și medicamentul de referință. 3. Colectarea informațiilor asupra identității și uniformității seriilor produselor (test și de referință) pentru a fi folosite ca bază la selectarea seriilor corespunzătoare pentru studiile în vivo. Metodologia testului trebuie să fie conformă cu cerințele Farmacopeei. Metodele alternative pot fi luate în considerare când se justifică faptul că acestea sunt discriminatorii și capabile de a diferenția performanta acceptabilă și non-acceptabilă între seriile de produs în vivo. Dacă o substanță activă este considerată a avea o solubilitate crescută, este de așteptat să nu ridice probleme de biodisponibilitate, mai ales dacă, forma farmaceutică permite rapid dizolvarea substanței active în intervalul de pH fiziologic preconizat după administrarea produsului. Se poate renunța în aceste condiții la un studiu de bioechivalența, pe baza unui precedent și a similarității profilurilor de dizolvare, ce se bazează pe teste discriminatorii, dovedind că sunt întrunite celelalte criterii de excludere de la secțiunea V.1.1. Similaritatea trebuie justificată, prin profiluri de dizolvare care să acopere cel puțin trei timpi de prelevare, obținute cu trei tipuri de soluții tampon diferite (intervalul normal de pH 1- 6,8; când este necesar pH 1 - 8). În cazul în care substanța activă sau excipientii au solubilitate independentă de pH, sunt cerute profiluri doar de la două sisteme tampon. Dacă o substanță activă este considerată a avea o solubilitate scăzută și o permeabilitate crescută, viteza de absorbție poate fi limitată de dizolvarea formei farmaceutice. Acesta este și cazul când unul sau mai mulți excipienți determină eliberarea și etapa următoare de dizolvare a substanței active, în aceste cazuri, se recomandă diferite condiții de testare și trebuie făcută o recoltare adecvată a probelor până când 90% din substanța activă este dizolvată sau se obține o asimptotă. Este importantă cunoașterea proprietăților de dizolvare în diferite condiții, cum ar fi pH, agitare, concentrație ionică, adaosuri tensioactive, vâscozitate, presiune osmotică, deoarece comportamentul substanței solide în vivo, poate fi critic pentru dizolvarea medicamentului, independent de proprietățile fizico-chimice ale substanței active. Poate fi folosit un concept statistic experimental corespunzător pentru a investiga parametrii critici și pentru optimizarea acestor condiții. Sunt acceptate orice metode de demonstrare a similarității profilurilor de dizolvare, cât timp acestea sunt justificate. Similaritatea poate fi comparată prin metode model-independente sau model-dependente, cum ar fi regresia lineară a procentului dizolvat la un moment specific, prin compararea statistică a parametrilor funcției Weinbull, sau prin calcularea factorului de similaritate, cum ar fi cel definit mai jos: ┌ ┐ │ 100 │ f(2) = 50 * log │───────────────────────────────────│ │ t=n┌ _ _ ┐^2 │ │ Σ │ R(t)-T(t) │ │ │ t=1└ ┘ │ │ radical din 1+ ───────────────────│ │ n │ └ ┘ În această ecuație, f(2) este factorul de similaritate, n este numărul timpilor de determinare, R(t) este procentul mediu de substanță activă dizolvată din produsul de referință și T(t) este procentul mediu de substanță activă dizolvată din produsul test. Evaluarea similarității se bazează pe următoarele condiții: ● Minim trei timpi de determinare (fără momentului zero); ● 12 valori individuale pentru fiecare timp de determinare și pentru fiecare produs; ● Nu mai mult de o valoare medie >85% dizolvată din fiecare produs; ● Deviația standard relativă a mediei fiecărui produs trebuie să fie mai mică de 10% de la al doilea până la ultimul timp de determinare. O valoare f(2) cuprinsă între 50 și 100 sugerează că cele două profiluri de dizolvare sunt similare, în cazul în care mai mult de 85% din medicament este dizolvat în 15 minute, profilurile de dizolvare pot fi acceptate ca fiind similare, fără o evaluare matematică ulterioară. --------------
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.