Ghid · Ministerul Sănătății

Ghidul din 8 noiembrie 2010

de practică medicală pentru indicații de tratament al anemiei secundare bilii cronice de rinichi - Anexa 2

prezumat în vigoare

Data actului: 8 noiembrie 2010
Emitent: Ministerul Sănătății
Publicat în: Monitorul Oficial nr. 290 bis din 26 aprilie 2011
Citează: 1 act
Structură: 0 articole · 1.210.279 caractere
Sursă: legislatie.just.ro

Textul nu are o structură pe articole recunoscută și este afișat ca atare.

-----------

ANEXA nr. 1

GHIDURI TERAPEUTICE:

INDICAȚII DE TRATAMENT ÎN ANEMIA SECUNDARĂ BOLII CRONICE DE RINICHI

EVALUAREA ANEMIEI RENALE

Inițierea evaluării anemiei [1,2]

1.1.

Bolnavii cu Boală cronică de rinichi trebuie evaluați pentru inițierea tratamentului anemiei ( Anexa 1 ) atunci când:

Hb<11g/dL; Ht<33% [ Grad B ] sau

Feritinemie <200 micrograme/L și indice de saturare a transferinei sub 20% (hematii hipocrome peste 10%).

Evaluarea pentru inițierea tratamentului [1-3] include:

2.1.

Examen clinic pentru a determina existența:

unor posibile cauze ale anemiei: deficit de fier (de exemplu, prin sângerări pe cale digestivă sau genitală, aport scăzut de fier etc.), inflamație, malnutriție, hiperparatiroidism, carență de vitamină B12 sau/și acid folic, dializă inadecvată, hipotiroidism, hemoglobinopatii;

răsunetului clinic al anemiei [ Grad B ].

2.2.

Determinări de laborator obligatorii, înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ASE):

Concentrația hemoglobinei;

Indici eritrocitari (volum eritrocitar mediu, hemoglobină eritrocitară medie);

Frotiu de sânge periferic;

Numărarea reticulocitelor (autoanalizor standardizat);

Concentrația serică a feritinei, pentru evaluarea depozitelor de fier;

Procentul hematiilor hipocrome (determinare automată) sau indicele de saturare a transferinei (determinări repetate, când nu poate fi evaluat procentul hematiilor hipocrome), pentru evaluarea aprovizionării cu fier a eritropoiezei;

Proteina C reactivă (determinare cantitativă) [ Grad B ].

2.3.

La nevoie, pentru diagnosticul anemiei, mai pot fi necesare:

Formulă leucocitară;

Puncție medulară;

Dozări ale vitaminei B12 (ser) și acidului folic (eritrocite);

Teste pentru hemoliză (haptoglobină, LDH, bilirubină, test Coombs etc);

Electroforeza hemoglobinei;

Electroforeza proteinelor serice și/sau urinare;

Dozarea aluminiului seric;

Evaluarea pierderilor de sânge pe cale gastro-intestinală [ Grad B ].

Stabilirea cauzei anemiei [1-3]

2.1.

Cauza cea mai probabilă a anemiei este deficitul de eritropoietină, dacă investigațiile nu au evidențiat alte cauze ale anemiei (vezi 2) [ Grad B ].

2.2.

Determinarea nivelului seric al eritropoietinei endogene nu este necesară [1] [ Grad B ].

II.

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

Ținta tratamentului anemiei renale [1-5]

4.1.

Peste 85% dintre bolnavii tratați într-un centru trebuie să aibă niveluri ale Hb mai mari de 10,5g/dL (Ht > 30%) [ Grad B ];

4.2.

De aceea, concentrațiile țintă individuale ale hemoglobinei trebuie să fie de 11g/dL [ Grad B ].

4.3.

Nu este indicat ca bolnavii tratați cu ASE să aibă valori ale Hb peste 12 g/dL, iar la acești bolnavi niveluri de peste 13 g/dL sunt contraindicate [4][ Grad B].

4.4.

La unele categorii de bolnavi, în funcție de factorii de co-morbiditate, pot fi necesare alte valori țintă ale hemoglobinei:

bolnavilor cu boli cardio-vasculare tratați cu ASE nu le sunt recomandate valori normale ale hemoglobinei. Valorile țintă acceptate sunt de 11-12 g/dL, dacă simptomatologia severă (angina pectorală) nu impune altele [ Grad B ];

bolnavilor homozigoți cu siclemie le sunt indicate valori țintă de 7-9g/dL ale hemoglobinei totale (HbF+HbS) [ Grad B ];

în cazul bolnavilor cu diabet zaharat, al celor care asociază boală vasculară periferică sau al celor cu boli pulmonare cu hipoxemie, nu există date care să susțină că valorile țintă de-finite mai sus sunt cele optime. Până la realizarea de studii controlate, este prundent de a recomanda pentru tratamentul cu ASE valori țintă individuale de 11-12g/dL [ Grad B ].

4.5.

Valorile țintă ale hemoglobinei enunțate pentru tratamentul cu agenți stimulatori ai eritropoiezei nu trebuie folosite pentru indicarea perfuziilor cu masă eritrocitară [1-3] [ Grad A ].

III.

EVALUAREA ȘI CORECTAREA DEFICITULUI DE FIER

Evaluarea și optimizarea depozitelor de fier [1-6]

5.1.

Bolnavii cu Boală cronică de rinichi trebuie să aibă un echilibru optim al fierului, astfel încât să dispună de suficient fier pentru a obține și menține o concentrație de cel puțin 11g/dL a hemoglobinei (Ht mai mare de 32%) [ Grad B ].

5.2.

Pentru a menține această țintă a concentrației hemoglobinei, trebuie administrat suficient fier pentru ca cel puțin 80% dintre bolnavii din unitate să atingă, simultan, următoarele obiective:

feritina serică peste 100 micrograme/L;

indicele de saturare a transferinei peste 20% (procentul hematiilor hipocrome sub 2,5% (sau) [ Grad B ].

5.3.

În practică, atingerea acestor niveluri medii în întreaga populație tratată impune obținerea următoarelor concentrații optime individuale:

feritină serică mai mare de 200 micrograme/L [3-6];

indice de saturare a transferinei 30-40% (procent al hematiilor hipocrome mai mic de 2,5%) [ Grad B ].

5.4.

La bolnavii la care:

Hb <11g/dL, deși indicele de saturare a transferinei este peste 20% (procentul hematiilor hipocrome sub 2,5%) și feritina serică este mai mare de 100 micrograme/L

menținerea Hb țintă necesită doze mai mari de ASE decât cele uzuale

trebuie investigate:

hemoragiile oculte;

ii.

concentrația proteinei C reactive.

Dacă ambele sunt negative sau în limite normale, doza de agent stimulator al eritropoiezei trebuie crescută cu 25%;

5.5.

Dacă indicele de saturare a transferinei este sub 20% (procentul hematiilor hipocrome peste 2,5%), trebuie administrat fier intravenos, 1000mg în 6-10 săptămâni [ Grad B ].

5.6.

Când nu pot fi determinate nici indicele de saturare a transferinei, nici procentul hematiilor hipocrome, trebuie evaluată dinamica Hb după administrarea intravenoasă a 1000 mg fier [ Grad B ].

5.7.

Dacă indicele de saturare a transferinei crește peste 50% (procentul hematiilor hipocrome scade sub 2,5%) și/sau feritina serică crește peste 700 micrograme/L sub tratament cu fier, este puțin probabil ca terapia marțială să determine creșterea suplimentară a hemoglobinei sau reducerea dozei de ASE [ Grad B ].

Frecvența evaluării metabolismului fierului [1-3,5,7]

6.1.

În cursul tratamentului cu ASE, echilibrul fierului (depozitele de fier și fierul disponibil pentru eritropoieză) trebuie strict monitorizat [ Grad B ].

6.2.

În cursul tratamentului cu ASE trebuie investigate periodic:

depozitele de fier, prin determinarea feritinei serice

și

cantitatea de fier disponibilă eritropoiezei, prin determinarea procentului hematiilor hipocrome sau a indicelui de saturare a transferinei [ Grad B ] (vezi

2 pct. 1; 5 ).

6.3.

La bolnavii care au Hb stabilă fără tratament cu ASE, cu indice de saturare a transferinei mai mare de 20% (procent al eritrocitelor hipocrome mai mic de 10%) și feritina serică peste 100 micrograme/L, depozitele de fier trebuie determinate la fiecare 6 luni. Reducerea Hb sau/și scăderea volumului corpuscular mediu impun evaluarea mai frecventă [ Grad B ].

6.4.

La inițierea tratamentului cu ASE și după creșteri ale dozei de ASE, indicele de saturare a transferinei (procentul hematiilor hipocrome) și nivelurile serice ale feritinei trebuie determinate la 6 săptămâni la bolnavii care nu sunt tratați cu fier intravenos și la 3 luni la bolnavii tratați cu fier intravenos, până ce nivelul țintă al Hb a fost atins [ Grad B ].

6.5.

După atingerea nivelului țintă pentru Hb, indicele de saturare a transferinei (procentul hematiilor hipocrome) și feritina serică trebuie determinate la fiecare 6 luni [ Grad B ].

6.6.

Administrarea intravenoasă de fier (dacă doza individuală de fier este de peste 100 mg) trebuie întreruptă cu cel puțin o săptămână înaintea evaluării metabolismului fierului [ Grad B ].

6.7.

Pentru prevenirea efectelor adverse ale terapiei marțiale, trebuie evitate creșterile persistente ale:

indicelui de saturare a transferinei peste 50%

și

feritinemiei peste 700 micrograme/L [3,5,7-9] [ Grad B ].

Administrarea suplimentelor de fier (Anexa 2) [1-3,5,7-17]

7.1.

Suplimentele de fier trebuie administrate pentru a preveni carența de fier și pentru a menține depozite adecvate de fier, astfel încât bolnavii cu Boală cronică de rinichi să poată atinge și menține concentrații individuale ale Hb mai mari de 11g/dL, cu sau fără tratament cu ASE [ Grad B ].

7.2.

La bolnavii hemodializați, refacerea depozitelor de fier va fi realizată de preferință prin administrarea fierului pe cale intravenoasă, deoarece administrarea orală este eficientă la foarte puțini dintre aceștia [ Grad A ].

7.3.

La bolnavii dializați peritoneal, fierul poate fi administrat pe cale orală, deoarece pierderea de sânge și gradul anemiei sunt mai puțin severe decât la bolnavii hemodializați [ Grad B ]. De altfel, la acești bolnavi administrarea intravenoasă a fierului este dificil de realizat practic.

7.4.

La bolnavii cu BCR încă nedializați, suplimentarea cu fier poate fi inițiată pe cale orală [ Grad B ]. Trebuie însă menționat că administrarea orală a fierului este greu tolerată digestiv; mai mult, în majoritatea cazurilor, terapia marțială orală nu determină atingerea echilibrului optim al fierului pentru eritropoieză, mai ales dacă bolnavii primesc și ASE [5,6,17] [ Grad C ]. De aceea, cei mai mulți dintre bolnavii cu BCR în stadii predialitice, în special cei tratați cu ASE, necesită suplimentare cu fier pe cale intravenoasă [10-15] [ Grad B ].

7.5.

Cei mai mulți dintre bolnavii hemodializați necesită cel puțin o doză de fier intravenos la două săptămâni pentru a atinge sau menține niveluri ale Hb mai mari de 11g/dL (Ht mai mare de 33%) [ Grad B ]. Fierul trebuie administrat intravenos, lent, în ultimele 2 ore ale ședinței HD.

7.6.

Dacă nivelurile serice ale feritinei sunt mai mari de 100 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei este mai mare de 20% (procentul hematiior hipocrome mai mic de 10%), cei mai mulți dintre bolnavi pot atinge valori ale Hb mai mari de 11g/dL (Ht peste 33%) [ Grad B ].

7.7.

Un număr mic dintre bolnavi pot avea valori serice crescute ale feritinei din cauza inflamației sau a bolilor hepatice, dar fără a avea depozite de fier corespunzătoare. În absența infecției, acești bolnavi pot necesita doze mici de fier, chiar dacă feritina serică este crescută, dar cu monitorizare frecventă a metabolismului fierului, orientat și de dinamica valorilor Hb și a dozelor de ASE [ Grad C ].

7.8.

În cazul bolnavilor cu valori ale feritinei serice mai mari de 700 micrograme/L și indice de saturare a transferinei de peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcțional de fier (procentul hematiilor hipocrome mai mare de 10% sau indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârșitul acestui interval, trebuie reevaluați parametrii metabolismului fierului, înainte de a relua terapia marțială parenterală [ Grad C ].

7.9.

Tratamentul intravenos cu fier poate fi reluat când feritinemia a scăzut sub 700 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei sub 50% (procentul hematiilor hipocrome a crescut peste 10%), dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza inițială [ Grad B ].

7.10.

Odată ce au fost obținute valorile optime ale Hb și ale depozitelor de fier, doza de întreținere necesară bolnavilor hemodializați este, cel mai frecvent, 25-100 mg/săptămână [ Grad B ]. Această doză săptămânală de fier trebuie să asigure menținerea nivelurilor optime ale parametrilor metabolismului fierului și încadrarea hemoglobinei în valorile țintă.

7.11.

Administrarea orală a fierului este inutilă la bolnavii dializați cronic tratați parenteral cu fier, deoarece absorbția fierului devine neglijabilă atunci când feritina serică depășește valoarea normală [ Grad B ].

7.12.

Bolnavilor tratați prin DPCA li se poate administra fier pe cale orală (săruri feroase) în doze de 200 mg fier elemental/zi la adult (3 prize sau 1 singură priză nocturnă, pe stomacul gol) sau de 2-3mg/kg/zi la copil (2-3 prize, la distanță de alimente sau alte medicamente) [ Grad B ].

7.13.

La unii bolnavi tratați prin DPCA, mai ales dacă primesc ASE, nu va fi posibilă menținerea fierului din depozite la un nivel adecvat prin tratament pe cale orală cu fier. În aceste cazuri, este necesar fier administrat pe cale intravenoasă, lent (30- 120 min.), folosind vene care nu vor fi utilizate pentru abordul vascular pentru hemodializă [ Grad B ].

7.14.

La bolnavii cu BCR încă nedializați, suplimentarea cu fier poate fi inițiată pe cale orală (săruri feroase), în doză de 200 mg fier elemental/zi la adult (3 prize sau 1 singură priză nocturnă, pe stomacul gol) sau de 2-3 mg/kg/zi la copil (2-3 prize, la distanță de alimente sau alte medicamente) [ Grad B ].

7.15.

Bolnavii cu BCR care nu tolerează digestiv fierul și cei la care administrarea orară a fierului nu determină atingerea nivelului optim al echilibrului fierului pentru eritropoieză vor primi fier pe cale intravenoasă [5,6,17] [ Grad C ].

7.16.

La bolnavii cu BCR încă nedializați, mai ales dacă primesc ASE, nu va fi posibilă menținerea echilibrului fierului prin tratament pe cale orală cu fier [5,7,17]. În aceste cazuri este necesar fier administrat pe cale intravenoasă, lent (30 min - 2 ore), folosind vene care nu vor fi utilizate pentru abordul vascular pentru hemodializă, 1000 mg în 6-10 săptămâni [10-15] [ Grad B ].

7.17.

Regimul optim de administrare a fierului intravenos nu este încă definit [ Grad C ]. Alegerea schemei trebuie să ia în considerare metoda de tratament substitutiv:

Hemodializa permite administrarea comodă intravenoasă a fierului, în doze mari la intervale mai lungi sau în doze mici la fiecare ședință de hemodializă [ Grad A ]. Deși administrarea dozelor mici determină aparent un răspuns superior și este mai ieftină, ea pare asociată unui risc mai mare de infecții [ Grad B ]. Doza optimă de fier intravenos este de 25-150 mg/săptămână în primele 6 luni de tratament cu ASE [ Grad B ].

La bolnavii dializați peritoneal și la cei încă nedializați, fierul poate fi administrat intravenos numai în doze mari la intervale mai lungi [ Grad B ].

Monitorizarea răspunsului la administrarea de fier [1-3,5,7-17]

8.1.

În faza inițială a tratamentului, creșterea numărului de reticulocite la 7-10 zile de la administrare indică imediat stimularea activității eritropoietice. Scăderea procentului hematiilor hipocrome (și mai ales a procentului reticulocitelor hipocrome) reflectă creșterea cantității de fier disponibil pentru eritropoieză [ Grad B ].

8.2.

După inițierea tratamentului, creșterea constantă a feritinemiei indică fixarea unei cantități semnificative de fier în depozite. Niveluri ale feritinei serice de 100-200 micrograme/L permit, cu mare probabilitate, o eritropoieză normală [ Grad B ].

Efecte adverse ale administrării fierului parenteral. Toxicitatea fierului [8,15-17]

9.1.

Administrarea parenterală a fierului poate determina o serie de reacții adverse [ Grad B ]:

Reacții vasoactive - pot apărea după administrarea oricăruia dintre preparate. Sunt determinate de fierul liber și favorizate de administrarea rapidă a dozelor mari.

Dureri abdominale și lombare înalte - au fost raportate mai ales după injectarea gluconatului de fier.

Reacții anafilactice - au fost înregistrate după injectarea fierului dextran, declanșate de anticorpii anti-dextran preformați. De aceea, administrarea intravenoasă a fierului dextran cu masă moleculară mare nu este recomandată. În cazul utilizării acestui preparat, este necesară efectuarea unei doze test (singurul preparat pentru care este indicată testare prealabilă).

9.2.

Toxicitatea potențială a fierului în administrarea parenterală este nedemonstrată încă [8,15-17] [ Grad B ]:

Depunerea tisulară a fierului cu leziuni consecutive este posibilă. Nu există studii care să demonstreze existența vreunei relații între nivelurile serice ale feritinei și leziunile tisulare.

Valorile de siguranță par a fi între 500-800 micrograme/L.

Excesul de ioni de fier creștere formarea radicalilor hidroxil liberi, cu accentuarea stresului oxidativ la bolnavi cu ateroscleroză, boli inflamatorii, diabet zaharat, hepatite cronice, dar consecințe clinice nu au fost demonstrate.

Stimularea inflamației și a stresului oxidativ după administrarea intravenoasă a fierului poate determina leziuni renale (nefrotoxicitate raportată numai în studii experimentale), cu posibila accelerare a degradării funcționale renale. De aceea, folosirea fierului intravenos nu este indicată bolnavilor cu afecțiuni renale cu inflamație activă.

Unele studii sugerează creșterea incidenței și severității infecțiilor după tratament intravenos cu fier, dar acest aspect este controversat încă. Până la clarificare, nu este indicată administrarea parenterală a fierului bolnavilor cu infecții [ Grad C ].

IV.

TRATAMENTUL CU AGENȚI STIMULATORI AI ERITROPOIEZEI

Inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (Anexa 3) [1-5,7,18-20]

10.1.

Tratamentul cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ASE) nu este necesar la toți bolnavii cu Boală cronică de rinichi, mai ales dacă sunt bine dializați, au depozite de fier și stare de nutriție corespunzătoare. Astfel, aproximativ 20% dintre bolnavii hemodializați, 40% dintre cei dializați peritoneal și 70% dintre cei nedializați mențin hemoglobină mai mare de 10,5 g/dL și Ht peste 30% fără tratament cu ASE [1,2,20] [ Grad B ].

10.2.

La bolnavii care au Hb mai mică de 11g/dL la determinări repetate și nu au alte cauze ale anemiei este luată în discuție inițierea tratamentului cu ASE. Decizia de inițiere trebuie individualizată în funcție de impactul clinic al anemiei [ Grad A ].

10.

Calea de administrare a agenților stimulatori ai eritropoiezei (Anexa 3) [1-5,7,18-19]

11.1.

Agenții stimulatori ai eritropoiezei pot fi administrați atât pe cale subcutanată cât

și pe cale intravenoasă [ Grad B ].

11.2.

Atunci când administrarea este subcutanată, locul injecției trebuie schimbat după fiecare injectare [ Grad A ].

11.3.

Bolnavii care folosesc calea subcutanată trebuie încurajați să-și autoadministreze ASE [ Grad B ].

11.4.

În unele situații, epoetinum poate fi administrat intraperitoneal (copii dializați peritoneal, la care nu este posibilă folosirea celorlalte căi) [1][ Grad B ]. Folosirea de rutină a acestei căi nu este recomandată, având în vedere biodisponibilitatea mică a ASE după administrare intraperitoneală [18] [ Grad B ].

11.5.

La bolnavii hemodializați, deși calea intravenoasă de administrare este mai comodă, calea subcutanată permite reducerea cu 10-20% a necesarului de epoetinum [18] [ Grad A ].

11.6.

La bolnavii cu BCR încă nedializați și la cei tratați prin dializă peritoneală, se recomandă administrarea ASE pe cale subcutanată, deoarece este mai comodă, mai ales în autoadministrare [ Grad B ].

11.7.

În aceste cazuri, administrarea intravenoasă este recomandată la indicația medicului, în prezența leziunilor dermatologice, a obezității etc.

11.

Frecvența administrării agenților stimulatori ai eritropoiezei (Anexa 3) [1,5,7,18- 20,24-26]

12.1.

Frecvența optimă a administrării ASE depinde de preparatul folosit, doza și calea de administrare, de faza terapeutică, precum și de metoda de tratament substitutiv [ Grad A ].

12.2.

La bolnavii hemodializați care primesc epoetinum intravenos, este recomandată administrarea de trei ori pe săptămână, atât în faza de atac, cât și în cea de întreținere. Administrarea intravenoasă o dată pe săptămână a epoetinum nu s-a dovedit eficientă [2,7] [ Grad A ].

12.3.

La bolnavii hemodializați care primesc epoetinum subcutanat, administrarea se poate face de două sau de trei ori pe săptămână [ Grad A ].

12.4.

La bolnavii dializați stabili, aflați în tratament de întreținere al anemiei și care au un echilibru optim al fierului, administrarea epoetinum se poate face o dată pe săptămână [ Grad B ] sau o dată la 2 săptămâni [21-23] [ Grad C ].

12.5.

La bolnavii cu BCR nedializați, cei tratați prin DPCA și cei transplantați, este recomandată administrarea ASE subcutanat, de trei ori pe săptămână în faza de atac și o dată pe săptămână în faza de întreținere a tratamenului [ Grad B ].

12.6.

Darbepoetinum poate fi administrat o dată pe săptămână intravenos sau subcutanat la bolnavii hemodializați și o dată pe săptămână subcutanat la bolnavii predializați, la dializații peritoneal și la transplantați, în faza de atac a tratamentului [ Grad A ].

12.7.

Darbepoetinum poate fi administrat o dată la 2-4 săptămâni, atât subcutanat cât

și intravenos, în faza de întreținere [18,19] [ Grad B ].

12.8.

Darbepoetinum poate fi administrat o dată la două săptămâni, subcutanat sau intravenos, la bolnavii care primeau anterior epoetinum subcutanat o dată pe săptămână [18,19][ Grad B ].

12.9.

Preparatul metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta (Activatorul Continuu al Receptorilor pentru Eritropoietină) poate fi administrat intravenos sau subcutanat atât la bolnavii dializați cât și la cei cu Boală cronică de rinichi încă nedializați. În faza de atac, este recomandată administrarea o dată la două săptămâni, iar în cea de întreținere o dată pe lună [24,25] [ Grad B ].

12.10.

Metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta poate fi administrat o dată pe lună bolnavilor tratați cu epoetinum sau darbepoetinum, indiferent de frecvența anterioară a administrării [ Grad B ].

12.

Doza inițială de agenți stimulatori ai eritropoiezei [1-3,5,7,18,19,24-26]

13.1.

Doza inițială de epoetinum trebuie să fie de 50-150 UI/kg pe săptămână (4000- 10000 UI/săptămână), în funcție de masa corporală fără edeme, doza totală necesară și de necesitatea de a folosi întreaga fiolă [ Grad B ].

13.2.

Pentru darbepoetinum, se recomandă inițierea tratamentului cu doza de 0,45 micrograme/kg pe săptămână [3,5,18-19] [ Grad B ].

13.3.

Doza inițială de metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta este de 0.6 microg/kg o dată la două săptămâni, în funcție de masa corporală fără edeme [24-26] [ Grad B ].

13.4.

Doze mai mari sunt necesare bolnavilor cu anemie severă (Hb sub 8g/dL) și la cei cu afecțiuni care agravează anemia (de exemplu, diabet zaharat, afecțiuni acute impunând spitalizarea) [ Grad A ].

13.5.

În perioada de stabilire a dozei individuale a fiecărui bolnav, titrarea se realizează prin creșterea sau scăderea progresivă a fiecăreia dintre prizele săptămânale cu 25% [ Grad B ].

13.6.

Copiii sub 5 ani pot necesita doze mai mari de ASE (epoetinum 300 UI/kg) decât copiii mai mari sau decât adulții [ Grad B ].

13.7.

Informațiile privind agenții stimulatori ai eritropoiezei, calea și frecvența administrării acestora sunt sintetizate în Anexa 3 [ Grad B ].

13.

Monitorizarea hemoglobinei în timpul tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei [1-3,5,7]

14.1.

Concentrația Hb trebuie măsurată la fiecare 2-3 săptămâni, atât la inițierea tratamenului cât și după creșterea/scăderea dozei, până se stabilizează valorile Hb și doza [ Grad B ].

14.2.

După stabilizarea Hb și a dozei, monitorizarea Hb se face la 4-6 săptămâni, dacă nu apar afecțiuni intercurente care pot influența nivelul Hb [ Grad B ].

14.

Titrarea dozei de agenți stimulatori ai eritropoiezei [1-3,5,7,18,19]

15.1.

Dacă după 2-4 săptămâni de la inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei sau după modificarea dozei, creșterea Hb este mai mică de 0,7g/dL (creșterea Ht mai mică de 2%), doza de ASE trebuie crescută cu 25% [ Grad B ].

15.2.

Dacă după inițierea terapiei sau după creșterea dozei, rata de creștere a Hb depășește 2,5 g/dL pe lună (cea a Ht depășește 8% pe lună) sau dacă nivelul Hb depășește ținta, doza săptămânală de ASE trebuie redusă cu 25% [ Grad B ].

15.3.

Doza obișnuită folosită în tratamentul de întreținere este, în medie, sub 125UI/kg/săptămână pentru epoetinum, sub 0,4 microg/kg/săptămână pentru darbepoetinum și sub 200 microg/ lună pentru metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta [ Grad B ].

15.4.

Cele mai mici doze eficiente pentru epoetinum sunt, probabil, de aproximativ 50 UI/kg pe săptămână; 90% din bolnavi primesc mai puțin de 300 UI/kg pe săptămână [ Grad B ].

15.5.

La trecerea de la administrarea epoetinum la darbepoetinum, doza de darbepoetinum trebuie stabilită având în vedere că 200 UI epoetinum echivalează cu 1 microgram darbepoetinum [ Grad B ].

15.6.

Calculul dozei de darbepoetinum se realizează astfel:

se calculează doza săptămânală de epoetinum în UI;

se împarte doza săptămânală de epoetinum la 200 și se obține doza săptămânală de darbepoetinum, în micrograme;

în cazul administrării în săptămână alternativă, doza per administrare se obține înmulțind cu 2 doza săptămânală de darbepoetinum, în micrograme, obținută din calculul de mai sus.

15.7.

Prima doză de darbepoetinum trebuie administrată în ziua următoarei doze planificate pentru epoetinum [ Grad B ].

15.8.

La bolnavii tratați cu epoetinum sau darbepoetinum se poate trece la administrarea metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta o dată pe lună, intravenos sau subcutanat [ Grad B ].

15.9.

Doza de metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta este stabilită în funcție de doza anterioară de epoetinum sau darbepoetinum, astfel:

bolnavii care primeau anterior sub 8000 UI/săptămână epoetinum sau sub 40 micrograme/săptămână darbepoetinum, necesită metoxi-polietilen-glicol- epoetinum beta în doză de 120 microgame/lună, într-o singură administrare lunară;

bolnavii care primeau anterior 8000-16000 UI/săptămână epoetinum sau 40- 80 micrograme/săptămână darbepoetinum, necesită metoxi-polietilen-glicol- epoetinum beta în doză de 200 microgame/lună, într-o singură administrare lunară;

bolnavii care primeau anterior peste 16000 UI/săptămână epoetinum sau peste 80 micrograme/săptămână darbepoetinum, necesită metoxi-polietilen- glicol-epoetinum beta în doză de 360 microgame/lună, într-o singură administrare lunară;

15.10.

Prima doză de metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta trebuie administrată în ziua următoarei doze planificate pentru epoetinum sau darbepoetinum [ Grad B ].

15.11.

În cazul în care a fost omisă o administrare a metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta, următoarea doză va fi injectată cât mai curând posibil, iar schema de tratament va fi reluată cu frecvența anterioră, ținând cont de noua dată a administrării [ Grad C ].

15.12.

Preparatul metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta nu este recomandat copiilor

și nici adolescenților sub 18 ani.

15.13.

Eficiența și siguranța în adminstrare nu sunt documentate în cazul bolnavilor cu hepatopatii cronice severe, al celor cu hemoglobinopatii, convulsii, sângerări sau antecedente recente de sângerare care a impus perfuzii cu masă eritrocitară, nici al celor cu număr al trombocitelor peste 500000/microL și nici pentru femei în perioada de sarcină sau alăptare. Administrarea metoxi- polietilen-glicol-epoetinum beta este contraindicată la bolnavii la care există suspiciune de anemia aplazică asociată epoetinum [ Grad B ].

15.14.

Metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta nu este încă recomandat pentru tratamentul bolnavilor cu neoplazii [ Grad C ].

15.

Administrarea ASE perioperator, în cursul bolilor intercurente și după transplantare [1-3]

16.1.

Administrarea ASE nu trebuie întreruptă la bolnavii care necesită intervenții chirurgicale, în cursul afecțiunilor acute intercurente sau la cei care necesită perfuzii de masă eritrocitară pentru hemoragii acute. La unii dintre acești bolnavi, poate fi necesară creșterea dozei de ASE [ Grad B ].

16.2.

La bolnavii transplantați cu insuficiență renală, regulile de tratament sunt aceleași ca în cazul celorlalți bolnavi cu insuficiență renală, cu mențiunea că dozele necesare sunt mai mari pentru aceleași niveluri ale anemiei și ale ratei de filtrare glomerulară [ Grad B ].

ABORDAREA BOLNAVILOR CU RĂSPUNS INADECVAT LA TRATAMENTUL CU AGENȚI STIMULATORI AI ERITROPOIEZEI

16.

Cauze de răspuns inadecvat la agenții stimulatori ai eritropoiezei [1-3,23,24,27]

17.1.

„Rezistența” la tratamentul cu ASE este arbitrar definită ca im-posibilitatea de a atinge valoarea țintă a Hb cu doze de epoetinum mai mari de 300UI/kg/săptămână, respectiv mai mari de 1,5 micrograme/kg/săptămână (aproximativ 100 micrograme/săptămână) pentru darbepoetinum sau ca necesitatea de a păstra o astfel de doză pentru menținerea hemoglobinemiei [ Grad B ]. Rezistența la ASE este, de obicei, relativă, iar răspunsul adecvat depinde de variabile ale bolnavului și de doza inițială.

17.2.

Cea mai frecventă cauză a răspunsului incomplet la ASE este carența de fier, absolută sau funcțională [ Grad B ]. În absența carenței de fier, trebuie luate în discuție: dacă doza de ASE a fost adecvată, dacă medicamentul a fost administrat și dacă modul de administrare al ASE a fost corect [ Grad B ].

17.3.

Apoi, trebuie evaluate următoarele condiții și, dacă sunt reversibile, corectate [ Grad B ]:

Hiperhidratare;

Sângerare cronică (tract digestiv, cale genitală);

Infecție/inflamație (infecții ale căii de abord, boli chirurgicale, tuberculoză, LES, SIDA, rejet cronic al allogrefei);

Dializă inadecvată;

Malnutriție;

Hiperparatiroidism;

Deficit de acid folic sau de vitamină B12;

Intoxicație cu aluminiu;

Hemoglobinopatii (talasemii, siclemie);

Mielom multiplu, mielofibroză;

Alte neoplazii;

Hemoliză;

Medicamente (IECA/antagoniști ai receptorilor AT1).

În absența oricăreia din situațiile de mai sus, trebuie luată în discuție anemie aplazică asociată epoetinum și este indicată puncția medulară [ Grad B ].

17.

Abordarea bolnavilor cu rezistență la agenții stimulatori ai eritropoiezei [1-3,5,7]

18.1.

Bolnavii cu rezistență la ASE trebuie investigați complet (vezi 2, 15) și examinați de un medic specialist hematolog [ Grad B ].

18.2.

Bolnavii care nu răspund la doze de epoetinum de 40.000UI/ săptămână, respectiv la doze de darbepoetinum de 200 micrograme pe săptămână, vor fi evaluați conform Recomandării 17 și va fi exclusă anemia aplazică [ Grad B ].

18.

Transfuziile cu sânge [1-3,5,7]

19.1.

Perfuziile cu masă eritrocitară trebuie evitate la bolnavii cu Boală cronică de rinichi, mai ales la cei care au în perspectivă transplantarea renală [ Grad A ].

19.2.

Sunt indicate exclusiv bolnavilor cu una sau mai multe din următoarele [ Grad B ]:

anemie simptomatică (astenie, angor pectoris, dispnee) și/sau factori de risc asociați (diabet zaharat, insuficiență cardiacă, boală cardiacă ischemică, arteriopatii, vârstă înaintată);

agravare bruscă a anemiei prin pierderi de sânge (hemoragii, intervenții chirurgicale) sau hemoliză;

rezistență sau hiporesponsivitate la tratamentul cu ASE, cauzate, de exemplu, de asocierea unei afecțiuni hematologice sau a unei boli inflamatorii sistemice severe.

VI.

EFECTE ADVERSE ALE TRATAMENTULUI CU AGENȚI STIMULATORI AI ERITROPOIEZEI

19.

Efecte adverse ale tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei: Hipertensiunea arterială [1-3,5,7]

20.1.

Presiunea arterială trebuie monitorizată atent la toți bolnavii dializați, mai ales la inițierea tratamentului cu ASE, până la atingerea Hb țintă. La bolnavii nedializați, presiunea arterială țintă trebuie să fie în domeniul inferior al normalului [ Grad B ].

20.2.

Controlul presiunii arteriale poate necesita: corectarea aportului de sare și apă, creșterea ultrafiltrării în dializă, inițierea medicației sau creșterea dozelor de antihipertensive și reducerea dozelor de ASE (în cazul creșterii prea rapide a Hb).

20.3.

Ultrafiltrarea trebuie folosită cu precauție la bolnavii având deja Hb aproape de normal [ Grad B ].

20.

Efecte adverse ale tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei: Trombozarea căii de abord [1-3,5,7]

21.1.

Strategia optimă de supraveghere a fistulei/grefei pentru posibila tromboză nu este încă determinată [ Grad B ].

21.2.

Orice metodă ar fi folosită, nu este necesară o supraveghere specială pentru prevenirea trombozei la bolnavii cu fistule cu vene native sau cu grefe aflați sub tratament cu ASE [ Grad B ].

21.3.

Bolnavii cu grefe de PTFE nu par a avea un risc mai mare de tromboză decât cei cu fistule cu vene native, pentru concentrații ale Hb de 10-12g/dL. Totuși, la valori ale Hb aproape de normal, riscul de tromboză este mai mare în cazul acestor bolnavi.

21.4.

La aceeași concentrație a Hb, profilul riscului de tromboză este asemănător la bolnavii cu fistule cu vase native, dar este mai mic decât la cei cu grefe [ Grad B ].

21.5.

La bolnavii cu fistule sintetice, trebuie luat în discuție tratamentul anti-plachetar, cu alte medicamente decât aspirina [ Grad B ].

21.

Efecte adverse ale tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei: Anemia aplazică asociată epoetinum [27,28]

22.1.

Este determinată de reacția autoimună la eritropoietină [ Grad B ].

22.2.

Incidența a crescut semnificativ (de la 3 cazuri la câteva milioane bolnavi tratați în 10 ani) începând cu 1998, cu un vârf în 2001-2002 (250 cazuri în perioada 1998-2004). Marea majoritate a cazurilor au fost înregistrate la pacienți la care se folosea calea subcutanată de administrare și preparate de epoetinum alfa (78%)

[25] [ Grad B ].

22.3.

Suspiciunea de anemie aplazică indusă de ASE se bazează pe [3,5,7,24] [ Grad B ]:

tratament cu un agent stimulator al eritropoiezei de cel puțin 4 săptămâni;

și

reducere bruscă și severă a concentrației hemoglobinei cu aproximativ 0,5- 1g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb;

și

hemogramă cu număr normal de leucocite și trombocite;

și

scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10 9 /L (scăderea numărului de reticulocite sub 30 x 10 9 /L atrage numai atenția asupra acestei reacții adverse).

în condiții de:

excludere a altor cauze (valori anterior stabile ale hemoglobinei, depozite adecvate de fier, absența anticorpilor (IgM) anti-parvovirus B19 și a inflamației, absența criteriilor de diagnostic pentru timom, absența oricărui criteriu de diagnostic pentru limfom sau tumoră solidă, rezultate negative la testele serologice pentru hepatită B, C și infecție HIV).

22.4.

Confirmarea diagnosticului de anemie aplazică indusă de ASE necesită următoarele criterii [ Grad B ] [7,27]:

anemie severă neregenerativă (vezi pct. 3);

și

hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, cu:

celularitate normală

și

ii.

sub 5% eritroblaști

și

iii.

dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii

și

evidențierea anticorpilor blocanți anti-eritropoietină în ser.

22.5.

Confirmarea diagnosticului de anemie aplazică indusă de ASE impune oprirea tratamentului cu oricare dintre ASE și introducerea terapiei imunosupresoare.

Bolnavii cu anemie severă și/sau cu eventuale complicații datorate anemiei necesită transfuzii de sânge [7] [ Grad B ].

22.6.

Urmare a modificărilor în procesul de fabricație (înlocuirea albuminei umane cu polisorbat 80 și folosirea Teflonului pentru seringile pre-umplute), incidența anemiei aplazice la administrarea ASE a revenit la nivelurile de dinainte de 1998 [27,28]. Astfel, preparatele de epoetinum alfa actualmente aprobate în Europa și în România nu mai prezintă risc de anemie aplazică în administrare subcutanată.

22.

Efecte adverse ale tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei: Stimularea creșterii tumorale [24-26]

23.1. Agenții stimulatori ai eritropoiezei sunt factori de creștere care stimulează în principal producția de eritrocite. Totuși, diferite celule tumorale pot exprima la suprafață receptori pentru eritropoietină. Prin urmare, este posibil ca agenții stimulatori ai eritropoiezei să determine proliferarea celulelor tumorale [ Grad B ].

23.

Efecte adverse ale tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei Scăderea numărului trombocitelor din sânge [24-26]

24.1. Administrarea metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta a fost însoțită, în unele studii clinice, de scăderea numărului trombocitelor, însă cu menținerea în limite normale [ Grad C ].

VII.

OPTIMIZAREA TRATAMEMTULUI ANEMIEI RENALE FOLOSIND TERAPIA ADJUVANTĂ

24.

Mijloace terapeutice adjuvante: Vitaminele E, C, B12 și acidul folic [7]

25.1.

Terapia adjuvantă a anemiei renale include mijloacele terapeutice care pot optimiza răspunsul hematologic la tratamentul cu ASE.

25.2.

Cu excepția fierului și a anumitor vitamine administrate în doze farmacologice, beneficiile mijloacelor terapeutice adjuvante nu sunt clar stabilite, folosirea acestora nefiind recomandată de rutină. Totuși, există dovezi că unele mijloace terapeutice adjuvante sunt utile anumitor categorii de bolnavi [ Grad B ].

25.3.

La bolnavii cu Boală cronică de rinichi, suplimentarea de rutină cu doze mici de vitamine nu determină creșteri ale hemoglobinei. Totuși, asociate tratamentului cu ASE și fier, anumite vitamine administrate în doze farmacologice pot ameliora anemia [7] [ Grad B ].

25.4.

Vitamina E poate reduce stresul oxidativ implicat în rezistența la tratamentul cu ASE. Administrarea orală a vitaminei E, în doză unică de 1200 UI cu 6 ore înaintea ședinței de hemodializă, asociată suplimentării cu fier intravenos, poate preveni afecțiunile imputabile, pe termen lung, stresului oxidativ [ Grad B ].

25.5.

Corectarea echilibrului vitaminei C folosind doze mari (300 mg acid ascorbic de 3 ori pe săptămână, în administrare intravenoasă, postdializă, în 3 minute) poate acționa complementar vitaminei E și reduce rezistența la tratamentul cu ASE. Administrarea intravenoasă a unor astfel de doze necesită monitorizare [ Grad B ]. Având în vedere riscul precipitarii oxalaților, această metodă adjuvantă nu este indicată de rutină.

25.6.

Administrarea suplimentară de vitamină B12 (150 mcg/zi) și de acid folic (5-15 mg/zi) nu este necesară de rutină la bolnavii hemodializați cu aport dietetic echilibrat și adecvat [ Grad B ].

25.

Mijloace terapeutice adjuvante: Carnitina [7,29]

26.1.

Bolnavii hemodializați pot beneficia de administrarea suplimentară de carnitină

[7] [ Grad B ].

26.2.

Administrarea suplimentară de L-carnitină bolnavilor hemodializați, în doză de 20mg/kg, intravenos, la sfârșitul ședinței de hemodializă, poate ameliora anemia bolnavilor cu hiporesponsivitate la ASE [7,29].

26.3.

Calea optimă de administrare și doza eficientă de L-carnitină sunt în continuare obiectul unor studii clinice controlate [7].

26.

Mijloace terapeutice adjuvante: Androgenii [2,7]

28.1. Terapia cu androgeni poate fi utilizată pentru stimularea eritropoiezei la anumite categorii de bolnavi [ Grad B ].

28.1. La bărbați de peste 50 ani care sunt tratați prin DPCA, administrarea intramusculară a 200mg nandrolon decanoat o dată pe săptămână are efecte benefice asupra simptomelor anemiei și asupra stării de nutriție.

28.1. Riscul efectelor adverse serioase nu permite utilizarea androgenilor la alte categorii de bolnavi.

27.

Mijloace terapeutice adjuvante: Glutationul redus și alți agenți anti-oxidanți [2,7]

28.1. Glutationul redus și alți agenți antioxidanți pot ameliora rezistența la tratamentul cu ASE prin reducerea stresului oxidativ [ Grad B ].

28.

Mijloace terapeutice adjuvante: Ameliorarea stării de nutriție [2,3,5,7]

29.1.

Din cauza riscului de malnutriție, care poate contribui la agravarea anemiei, starea de nutriție trebuie, de asemenea, monitorizată [ Grad B ].

29.2.

Aportul dietetic corespunzător și dializa adecvată sunt elementele cheie în prevenirea și tratarea malnutriției bolnavilor cu Boală cronică de rinichi.

29.3.

Administrarea de vitamine B, C, E și L-carnitină, cu efecte benefice asupra stării de nutriție, au fost prezentate în

și

22 .

Anexa 1. Algoritm de abordare a anemiei renale

Anexa 2. Preparate de fier

Preparate de fier

Preparate pentru administrare orală

Fier bivalent :

fumarat feros *

suspensie aromatizată, 50 mg fier elemental per linguriță fiole cu soluție buvabilă a 100 mg fier elemental

gluconat feros*

fiole cu soluție buvabilă cu 12 sau 24 mg fier elemental

glutamat feros*

drajeuri a 21-22 mg fier elemental

fiole cu soluție a 21-22 mg, respectiv 43 mg fier elemental

sulfat feros*

comprimate filmate a 105 mg fier elemental Fier trivalent:

colinat feric*

soluție buvabilă, cu citrat de fier colină 200 mg per 1mL

complex de hidroxid de fier(III)-polimaltoză*

sirop,10 mg fier elemental/mL

soluție orală în picături, 50 mg fier elemental/mL comprimate masticabile, 100 mg fier elemental/cp

complex de hidroxid de fier(III)-polimaltoza+acid folic*

comprimate masticabile, 100 mg fier elemental + 0,35 mg acid folic/cp

Preparate pentru administrare parenterală

Fier dextran *:

fiole a 100 mg fier elemental

nerecomandat, din cauza reacțiilor adverse serioase/amenințătoare de viață [ Grad B ] [7]

înaintea administrării, este obligatorie efectuarea unei doze test [ Grad B ]

Fier dextran cu greutate moleculară mică :

fiole a 100 mg fier elemental

siguranța în administrare pare superioară celei a fierului dextran înaintea administrării, este totuși obligatorie efectuarea unei doze test

Fier sucroză *:

fiole a 100mg fier elemental

considerat cea mai sigură formă de administrare parenterală a fierului, urmat de fierul gluconat [ Grad B ] [10]

Fier gluconat

fiole a 62,5 mg fier elemental

considerat sigur în administrare parenterală [7] [ Grad B ]

Fier III carboxi-maltoză

fiole a 500 mg fier elemental

Anexa 3. Agenți stimulatori ai eritropoiezei

Preparate

Epoetinum alfa*

Epoetinum beta*

Darbepoetinum*

Metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta (Activatorul Continuu al Receptorilor pentru Eritropoietină)*

Recomandări privind administrarea agenților stimulatori ai eritropoiezei în insuficiența renală cronică

[10]

Pre-dializă

Cale

sc sau iv

Frecvență

(pe săptămână)

Faza de atac

Epoetinum alfa

1-3

Epoetinum beta

1-3

Darbepoetinum alfa

Metoxi-polietilen-

glicol epoetinum beta

0,5

Faza de întreținere

Epoetinum alfa

1-3

Epoetinum beta

1-3

Darbepoetinum alfa

1 la 1-2

săptămâni

Metoxi-polietilen-

glicol-epoetinum beta

1 pe lună

* preparate înregistrate în România

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

*** - European Best Practice Guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 14(suppl 5), 1999

Societatea Română de Nefrologie. Ghiduri de bună practică medicală - Anemia Renală. Editura Infomedica; București, 2005

KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 47(Suppl 3), 2006

Singh AK, Szczech L, Tang KL et al. CHOIR Investigators: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med; 355:2085-2098; 2006

National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Anaemia management in chronic kidney disease: national clinical guideline for management in adults and children. London: Royal College of Physicians, 2006

Valderrábano F: Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current clinical practice. Nephrol Dial Transplant, 17(suppl 1):13-18, 2002

*** - Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure, Nephrol Dial Transplant, 19(suppl 2):ii1-ii41, 2004

Aronoff GR, Bennett WM, Blumenthal S, Charytan C et al, for the United States Iron Sucrose (Venofer®) Clinical Trials Group: Iron sucrose in hemodialysis patients: Safety of replacement and maintenance regimens, Kidney Int, 66:1193-1198, 2004

Hörl WH: Adjunctive therapy in anaemia management. Nephrol Dial Transplant, 17(suppl 5):56-59, 2002

10.

Schustack A: Intramuscular iron replenishment and replacement combined with testosterone enanthate in maintenance hemodialysis anemia: a follow-up of up to 8 years on 16 patients. Clin Nephrol, 23(6):303-306, 1985

11.

Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al: The interaction between heart failure, renal failure and anaemia - The Cardio Renal Anaemia Syndrome, Blood Purification, 22:277-284, 2004

12.

Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z et al.: The effect of i.v. iron alone or in combination with low-dose erythropoietin in the rapid correction of anemia of chronic renal failure in the predialysis period, Clin Nephrol, 55:212-219, 2001

13.

Besarab A, Amin N, Ahsan M et al: Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 11(3):530-8, 2000

14.

Mircescu G, Gârneață L, Căpușă C, Ursea N: Intravenous iron supplementation for the treatment of anaemia in pre-dialyzed chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant, 21:120-1244, 2006

15.

Sunder-Plassmann G, Hörl WH: Safety of intravenous injection of iron saccharate in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 11:1797-1802, 1996

16.

Hörl WH: Clinical Aspects of Iron Use in the Anemia of Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 18: 382-393, 2007

17.

Fishbane S: Iron Management in Nondialysis-Dependent CKD. Am J Kidney Dis, 49(6):736-743, 2007

18.

Macdougall I: Optimizing the use of erythropoietic agents - pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Nephrol Dial Transplant, 17(suppl 5):66-70, 2002

19.

Locatelli F, Olivares J, Walker R et al. for the European/ Australian NESP 980202 Study Group.: Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency, Kidney Int, 60:741-747, 2001

20.

Valderrábano F, Hörl WH, Macdougall IC, Rossert J, Rutkowski B, Wauters J-P: PRE-dialysis survey on anaemia management. Nephrol Dial Transplant, 18:89-100, 2003

21.

Mircescu G, Gârneață L, Ciocâlteu A, Golea O, Gherman-Căprioară M, Cașsa D, Moța E, Gusbeth-Tatomir P, Ghenu A, Băluță S, Constantinovici N, Covic AC: Once-every-2-weeks and once-weekly epoetin beta regimens: equivalency in hemodialyzed patients. Am J Kidney Dis.; 48(3): 445-55; 2006

22.

Provenzano R, Bhaduri S, Singh AK; PROMPT Study Group: Extended epoetin alfa dosing as maintenance treatment for the anemia of chronic kidney disease: the PROMPT Study. Clin Nephrol, 64(2):113-123, 2005

23.

Grzeszczak W, Sulowicz W, Rutkowski B et al: The efficacy and safety of once- weekly and once-fortnightly subcutaneous epoetin in peritoneal dialysis patients with chronic renal anaemia. Nephrol Dial Transplant, 20:936-944, 2005

24.

Sulowicz W, Locatelli F, Ryckelynck J-P et al. Once-monthly subcutaneous

C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:637-646

25.

Levin NW, Imbasciati E, Combe C, et al. Adequate Hb levels are maintained with IV

C.E.R.A. (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) administered up to once monthly in dialysis patients irrespective of age, gender or diabetic status (ASN Abstract SA-P0206). Presented at ASN Annual Meeting, November 14-19, 2006, San Diego, California

26.

MIRCERA® Summary of Product Characteristics. F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2007

27.

Locatelli F, Alijama P, Barany P et al.: Erythropoiesis stimulating agents and antibody-mediated pure red cell aplasia: where are we now and where do we go from here? Nephrol Dial Transplant, 19:288-293, 2004

28.

Casadevall N, Eckardt KU, Rossert J: Epoetin-induced autoimmune pure red cell aplasia. J Am Soc Nephrol, 16(suppl 1): S67-S69, 2005

29.

Eknoyan G, Latos DL, Lindberg J: Practice recommendations for the use of L- carnitine in dialysis-related carnitine disorder. National Kidney Foundation Carnitine Consensus Group, Am J Kidney Dis, 41:868-876, 2003

ADDENDUM

Urmare a publicării rezultatelor studiului Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp® Therapy (TREAT) [1] și a comentariilor ulterioare, inclusiv cele ale Anaemia Working Group al European Renal Best Practice (ERBP) [2], grupul de lucru pentru anemie al Societății Române de Nefrologie aduce următoarele precizări în ce privește Ghidurile și Indicațiile de tratament al anemiei secundare Bolii Cronice de Rinichi.

Ținta tratamentului anemiei renale

Peste 85% dintre bolnavii tratați într-un centru trebuie să aibă niveluri ale Hb mai mari de 10,5g/dL (Ht > 30%) [ Grad B ];

De aceea, concentrațiile țintă individuale ale hemoglobinei trebuie să fie de 11g/dL [ Grad B ].

Nu este indicat ca bolnavii tratați cu ASE să aibă valori ale hemoglobinei peste 12 g/dL; niveluri ale Hb de peste 13 g/dL sunt contraindicate la acești bolnavi [ Grad B ].

La unele categorii de bolnavi, în funcție de factorii de co-morbiditate, pot fi necesare alte valori țintă ale hemoglobinei [3]:

bolnavilor cu boli cardio-vasculare nu le sunt recomandate valori normale ale hemoglobinei. Valorile țintă acceptate sunt de 11-12g/dL, dacă simptomatologia severă (angina pectorală) nu impune altele [ Grad B ];

bolnavilor homozigoți cu siclemie le sunt indicate valori țintă de 7-9g/dL ale hemoglobinei totale (HbF + HbS) [ Grad B ];

în cazul bolnavilor cu diabet zaharat, al celor care asociază boală vasculară periferică sau al celor cu boli pulmonare cu hipoxemie, nu există date care să susțină că valorile țintă definite mai sus sunt cele optime. Este prundent de a recomanda valori țintă individuale de 11-12g/dL [ Grad B ].

valoarea țintă a Hb va fi stabilită pentru fiecare caz în parte, în funcție de răsunetul clinic al anemiei, ținând cont de riscuri și beneficii [ Grad B ] [2,3].

Valorile țintă ale hemoglobinei enunțate se referă exclusiv la tratamentul cu agenți stimulatori ai eritropoiezei și nu trebuie folosite pentru hemoglobina bolnavilor care nu primesc tratament cu ASE, nici pentru indicarea perfuziilor cu masă eritrocitară [ Grad B ] [2,3].

II.

Administrarea suplimentelor de fier. Preparatele de fier pentru administrare parenterală

Preparatul Fier-sucroză (fiole a 5 mL, conținând 100 mg fier elemental) trebuie administrat intravenos, în perfuzie lentă, maximum 200 mg fier elemental per administrare, în 250 mL soluție fiziologică; dozele mai mici de 100 mg fier elemental pot fi administrate și în bolus intravenos (2 minute).

Preparatul Fier III carboxi-maltoză (flacoane a 2 mL, conținând 100 mg fier elemental și flacoane a 10 mL, conținând 500 mg fier elemental) poate fi administrat intravenos până la doza unică maximă 1000 mg fier elemental (20 mL) [4]:

dozele de 2-4 mL fier carboximaltoză conținând 100-200 mg fier elemental, se recomandă a fi diluate în 50 mL soluție fiziologică și administrate în bolus iv;

dozele de 4-10 mL fier carboximaltoză conținând 200-500 mg fier elemental, se recomandă a fi diluate în 100 mL soluție fiziologică și administrate în perfuzie intravenoasă, în minimum 6 minute;

dozele de 10-20 mL fier carboximaltoză conținând 500-1000 mg fier elemental, se recomandă a fi diluate în 250 mL soluție fiziologică și administrate în perfuzie intravenoasă, în minimum 15 minute.

III.

Inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei

La bolnavii care au Hb mai mică de 10 g/dL la determinări repetate și nu au alte cauze ale anemiei este luată în discuție inițierea tratamentului cu ASE. Decizia de inițiere trebuie individualizată în funcție de impactul clinic al anemiei [ Grad B ].

Înaintea inițierii tratamentului cu ASE, este recomandată informarea bolnavilor asupra beneficiilor tratamentului, precum și asupra posibilelor reacții adverse [2,5].

IV.

Doza inițială de agenți stimulatori ai eritropoiezei

Doza inițială de epoetinum trebuie să fie de 50-150 UI/kg pe săptămână (4000- 10000 UI/ săptămână), în funcție de masa corporală fără edeme, doza totală necesară și de necesitatea de a folosi întreaga fiolă [ Grad B ].

Pentru darbepoetinum, este recomandată inițierea tratamentului cu doza de 0.45 micrograme/kg pe săptămână [ Grad B ] [1,6,7].

Doza inițială de metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta este de 0.6 micrograme/kg o dată la două săptămâni, în funcție de masa corporală fără edeme [ Grad B ].

Doze mai mari pot fi necesare bolnavilor cu anemie severă (Hb sub 8g/dL) și la cei cu afecțiuni care agravează anemia (de exemplu, diabet zaharat, afecțiuni acute impunând spitalizarea). Decizia de a folosi doze mai mari decât cele recomandate va lua în considerare raportul beneficiu/risc [ Grad B ] [2].

În perioada de stabilire a dozei individuale a fiecărui bolnav, titrarea se realizează prin creșterea sau scăderea progresivă a fiecăreia dintre prizele săptămânale cu 25% [ Grad B ] [3].

Titrarea dozei de agenți stimulatori ai eritropoiezei

Dacă după inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei sau după modificarea dozei, creșterea Hb este mai mică de 0,7 g/dL pe lună (creșterea Ht mai mică de 2% pe lună), doza de ASE trebuie crescută cu 25% [ Grad B ] [3,6].

Dacă după inițierea terapiei sau după creșterea dozei, rata de creștere a Hb depășește 1 g/dL într-o perioadă de 2 săptămâni (cea a Ht depășește 3,2% pe lună) sau dacă nivelul Hb depășește ținta, doza săptămânală de ASE trebuie redusă cu 25% [ Grad B ] [3,6].

Doza obișnuită folosită în tratamentul de întreținere este, în medie, sub 125 UI/kg pe săptămână pentru epoetinum, sub 0,4 micrograme/kg pe săptămână pentru darbepoetinum [ Grad B ] și sub 200 micrograme pe lună pentru metoxi-polietilen- glicol-epoetinum beta. Cele mai mici doze eficiente sunt, probabil, de aproximativ 50 UI/kg epoetinum pe săptămână; 90% din bolnavi primesc mai puțin de 300 UI/kg pe săptămână [ Grad B ] [3,6].

Pentru toți agenții stimulatori ai eritropoizei, este indicată utilizarea dozei minime necesare menținerii Hb în intervalul țintă pentru tratament [2].

La trecerea de la administrarea epoetinum la darbepoetinum, calculul dozei săptămânale inițiale de darbepoetinum va fi efectuat conform următoarelor recomandări:

pentru doză de epoetinum < 1500 UI – darbepoetinum alfa 6,25 micrograme

pentru doză de epoetinum 1500 - 2499 UI – darbepoetinum alfa 6,25 micrograme

pentru doză de epoetinum 2500 - 4999 – darbepoetinum alfa 12,5 micrograme

pentru doză de epoetinum 5000 - 10999 – darbepoetinum alfa 25 micrograme

pentru doză de epoetinum 11000 - 17999 – darbepoetinum alfa 40 micrograme

pentru doză de epoetinum 18000 - 33999 – darbepoetinum alfa 60 micrograme

pentru doză de epoetinum 34000 - 89999 – darbepoetinum alfa 100 micrograme

pentru doză de epoetinum > 90000 – darbepoetinum alfa 200 micrograme [7].

La bolnavii care primeau epoetinum de 2 sau 3 ori pe săptămână, administrarea darbepoetinum se va face săptămânal, pentru cei cu administrare de epoetinum o

dată pe săptămână, darbepoetinum se va administra la 2 săptămâni, iar cei la care epoetinum era administrat la 2 săptămâni, vor primi darbepoetinum o dată pe lună [ Grad B ] [6,7].

În faza de întreținere, frecvența recomandată a administrării ASE este de 1-3 ori pe săptămână pentru epoetinum [3], 1 la 1-4 săptămâni pentru darbepoetinum [6,7,8] și 1 pe lună pentru metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta. La bolnavii care primesc tratament cu darbepoetinum, ajustarea dozelor nu este recomandată la intervale mai mici de o lună [6,7].

Dozele necesare atingerii și, respectiv, menținerii Hb țintă la bolnavii cu BCR încă nedializați sunt, în general, mai mici decât la cei dializați [6-8].

Administrarea ASE în tratamentul bolnavilor cu neoplazii trebuie să ia în considerare raportul beneficiu/risc. Agenții stimulatori ai eritropoiezei sunt factori de creștere care stimulează în principal producția de eritrocite. Totuși, diferite celule tumorale pot exprima la suprafață receptori pentru eritropoietină. Prin urmare, este posibil ca ASE să determine proliferarea celulelor tumorale [ Grad B ] [2,3].

VI.

Cauze de răspuns inadecvat la agenții stimulatori ai eritropoiezei

Înaintea stabilirii “rezistenței la ASE”, trebuie verificate din nou cauzele de hiporesponsivitate indepedente de tratamentul adresat anemiei. Astfel, sunt necesare [2,3]:

Examen clinic pentru a determina existența:

unor alte cauze ale anemiei: deficit de fier (sângerări pe cale digestivă sau genitală, aport scăzut de fier), inflamație, malnutriție, hiperparatiroidism, carență de vitamină B12 sau/și acid folic, dializă inadecvată, hipotiroidism, hemoglobinopatii;

ii.

răsunetului clinic al anemiei [ Grad B ].

Determinări de laborator obligatorii, înainte de a stabili lipsa de responsivitate la tratamentul cu ASE:

concentrația hemoglobinei;

ii.

indici eritrocitari (volum eritrocitar mediu, hemoglobină eritrocitară medie);

iii.

frotiu de sânge periferic;

iv.

numărarea reticulocitelor (autoanalizor standardizat);

concentrația serică a feritinei, pentru evaluarea depozitelor de fier;

vi.

procentul hematiilor hipocrome (determinare automată) sau indicele de saturare a transferinei (determinări repetate, când nu poate fi evaluat procentul hematiilor hipocrome), pentru evaluarea aprovizionării cu fier a eritropoiezei;

vii.

proteina C reactivă (determinare cantitativă) [ Grad B ].

La nevoie, pentru diagnosticul cauzei anemiei, mai pot fi necesare [2,3,8]:

formulă leucocitară;

puncție medulară;

dozări ale vitaminei B12 (ser) și acidului folic (eritrocite);

teste pentru hemoliză (haptoglobină, LDH, bilirubină, test Coombs etc);

electroforeza hemoglobinei;

electroforeza proteinelor serice și/sau urinare;

dozarea aluminiului seric;

evaluarea pierderilor oculte de sânge pe cale gastro-intestinală sau pe alte căi [ Grad B ].

Bibliografie Addendum:

Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CYet al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med, 2009;361: 2019–2032

Locatelli F, Aljama P, Canaud B, Covic A et al. Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp® Therapy (TREAT) Study. Nephrol Dial Transplant, 2010;25:2846-2850

Mircescu G, Covic A et al. Ghiduri de practică medicală - Anemia secundară bolii cronice de rinichi (ed a II-a). și col, Edit Curtea Veche, București, 2008

MHRA- UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Ferinject® 50mg Iron/ml Solution for Injection/Infusion PL 15240/0002; UK/H/0894/001/DC, Public Assessment Record,

http://www.mhra.gov.uk/home/groups/l-

unit1/documents/websiteresources/con014025.pdf , accessed 29/11/2010

Prisant A. TREAT versus treatment: a patient’s view of a scientific interpretation. Am J Kidney Dis, 2010; 55: A31–A32

European Medicines Agency. Aranesp : EPAR - Product Information, 25/08/2010 Aranesp -EMEA/H/C/000332 -IA/0085/G, last updated 09/09/2010,

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR

Product_Information/human/000332/WC500026149.pdf , accessed 29/11/2010

US Food and Drug Administration. Aranesp® (darbepoetin alfa) Label. FDA Approved: 11-8-07,

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/103951s5164lbl.pdf

accessed 29/11/2010

Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt K-U et al for the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Investigators. Erythropoietic Response and Outcomes

in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2010;363:1146-1155

ANEXA nr. 2

INDICAȚII DE TRATAMENT AL ANEMIEI SECUNDARE BOLII CRONICE DE RINICHI

Evaluarea anemiei

Este indicată la toți bolnavii cu insuficiență renală cronică (RFG < 60mL/min), dializați sau nedializați, și include evaluarea:

1.1.

concentrației hemoglobinei;

1.2.

hemogramei complete;

1.3.

depozitelor de fier - dozarea feritinei;

1.4.

fierului disponibil pentru eritropoieză - determinarea indicelui de saturare a transferinei (SAT) sau a procentului hematiilor hipocrome;

1.5.

prezenței inflamației - determinarea cantitativă a proteinei C reactive;

1.6.

prezenței malnutriției - dozarea albuminei serice.

1.7.

prezenței hiperparatiroidismului - dozarea fosfatemiei, calcemiei, PTH;

1.8.

prezenței altor factori care pot influența specific tabloul hematologic:

hemoragii oculte, sângerări pe cale digestivă, genitală etc.;

ii.

hemodializă inadecvată;

iii.

hemoglobinopatii;

iv.

intoxicație cu aluminiu;

deficit de acid folic, vitamina B12;

vi.

neoplazii;

vii.

hemoliză;

viii.

medicamente (doze mari de IECA).

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2mg/dL RFG <60mL/min

Existª BCR

 3?

Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Tratarea cauzei

Anemie

exclusiv renalª ?

Reevaluare

Deficit

de fier ?

La bolnavii dializați, toate aceste determinări trebuie efectuate înaintea inițierii tratamentului anemiei.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare

periodicª

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL RFG <60mL/min

Existª BCR

 3?

Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

II.

Obiectivul tratamentului

Hb țintă (recoltată predialitic, ședința HD de la mijlocul săptămânii) este 11g/dL.

Nu este indicat ca, sub tratament, valorile Hb să depășească 12g/dL.

Niveluri peste 13g/dL sunt contraindicate.

Hb țintă variază în funcție de factorii de co-morbiditate:

4.1.

pentru

bolnavii

afecțiuni

cardio-vasculare:

11-12g/dL,

dacă simptomatologia severă nu impune valori mai mari;

4.2.

pentru bolnavii homozigoți cu siclemie: 7-9 g/dL Hb totală (HbF + HbS);

4.3.

pentru bolnavii cu diabet zaharat sau cu boli pulmonare cu hipoxemie: 11- 12g/dL.

Nivelurile optime ale feritinei serice (recoltată după oprirea tratamentului cu fier timp de 7 zile) sunt 200-700 mcg/L.

Valorile optime ale indicelui de saturare a transferinei sunt între 20 și 50%.

III.

Tactica tratamentului anemiei

Inițierea tratamentului anemiei

Este indicată la toți bolnavii cu:

1.1.

Hb <11g/dL sau

1.2.

Feritinemie <200 micrograme/L și indice de saturare a transferinei sub 20% (hematii hipocrome peste 10%).

La bolnavii cu Hb peste 11g/dL, feritinemie peste 200 mcg/L și indice de saturare a transferinei sub 20% (hematii hipocrome peste 10%), în absența oricărui tratament adresat anemiei, este indicată monitorizarea:

2.1.

hemoglobinei - lunar;

2.2.

feritinei serice - anual.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

RFG <60 mL/min

Existª BCR



Hb < 11 g/dL

Existª

Reevaluare

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Evaluarea metabolismului fierului

Implică evaluarea depozitelor de fier (feritină serică) și a fierului disponibil pentru eritropoieză (indice de saturare a transferinei sau procent al hematiilor hipocrome).

Rezultatele determinărilor se interpretează astfel:

2.1.

feritină serică <100 micrograme/L = deficit absolut de fier;

2.2.

feritină serică >100 micrograme/L și saturarea transferinei < 20% (hematii hipocrome > 10%) = deficit funcțional de fier;

2.3.

feritină serică între 200 și 700 micrograme/L și saturarea transferinei între 20%-50% (hematii hipocrome <10%) = echilibru metabolic optim pentru eritropoieză;

2.4.

feritină serică peste 700 micrograme/L = posibilă supraîncărcare cu fier.

Rªspuns

adecvat ?

Rªspuns

adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

Existª

RFG <60 mL/min

BCR



Hb < 11g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Deficitul absolut sau funcțional de fier indică inițierea tratamentului cu fier, fără administrare concomitentă a vreunui agent stimulator al eritropoiezei.

Dacă

parametrii

metabolismului

fierului

sunt

nivelurile

optime

pentru eritropoieză, dar hemoglobina nu atinge valorile țintă, este indicată inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei.

Administrarea fierului

Bolnavi dializați

1.1.

Se administrează parenteral fier-sucroză.

1.2.

Administrarea se face în perfuzie intravenoasă lentă, în 250 mL soluție fiziologică, în ultima oră de hemodializă în cazul bolnavilor hemodializați. Dozele mai mici de 100mg fier elemental pot fi administrate și în bolus intravenos (2 minute).

1.3.

Înaintea deciziei de inițiere a tratamentului cu fier intravenos, trebuie evaluată prezența inflamației.

1.4.

Nu este recomandată administrarea intravenoasă a fierului bolnavilor cu infecții sau inflamație semnificativă.

1.5.

Doza inițială de fier sucroză este stabilită în funcție de nivelul feritinei serice:

200

mg/săptămână,

dacă

feritinemia

este

mai

mică

100 micrograme/L, timp de 1 lună, apoi 100 mg/săptămână timp de 8 săptămâni;

ii.

100

mg/săptămână,

dacă

feritinemia

este

mai

mică

200 micrograme/L, timp de 12 săptămâni;

iii.

100 mg/2 săptămâni, dacă feritinemia este între 200-400 micrograme/L, timp de 12 săptămâni;

iv.

100 mg/lună dacă feritinemia este înte 400-699 micrograme/L, timp de 12 săptămâni.

1.6.

După inițierea tratamentului cu fier, feritinemia trebuie monitorizată la 3 luni, iar hemoglobina lunar.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

RFG <60 mL/min

Existª BCR



Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Reevaluare

periodicª

1.7.

În funcție de rezultatul determinării:

feritinemie mai mare de 500 micrograme/L - se suspendă tratamentul cu fier sucroză;

ii.

feritinemie de 400-500 micrograme/L - se administrează fier sucroză 100mg/lună;

iii.

feritinemie mai mică de 400 micrograme/L - se administrează fier sucroză 100mg la 2 săptămâni;

iv.

feritinemie mai mică de 200 micrograme/L - se administrează fier sucroză 100 mg pe săptămână.

Bolnavi predializați și dializați peritoneal

1.1.

Se poate începe cu administrarea orală:

200 mg fier elemental/zi la adult (3 prize sau 1 singură priză nocturnă, pestomacul gol)

ii.

2-3 mg/kg/zi la copil (2-3 prize, la distanță de alimente sau alte medicamente).

1.2.

Bolnavii cu BCR care nu tolerează digestiv fierul și cei la care administrarea orală a fierului nu determină atingerea nivelului optim al echilibrului fierului pentru eritropoieză vor primi fier pe cale intravenoasă.

1.3.

După inițierea tratamentului cu fier, feritinemia trebuie monitorizată la 3 luni, iar hemoglobina lunar.

1.4.

În funcție de rezultatul determinării:

feritinemie mai mare de 700 micrograme/L - se suspendă tratamentul cu fier;

ii.

feritinemie de 400-699 micrograme/L - se continuă tratamentul, cu doza redusă la jumătate;

iii.

feritinemie de 200-399 micrograme/L - se continuă schema de administrare anterioară;

iv.

feritinemie mai mică de 200 micrograme/L - se inițiază administrarea intravenoasă, cu fier sucroză, 100mg/2 săptămâni, timp de 12 săptămâni.

Monitorizarea tratamentului cu fier

În cursul tratamentului cu fier, hemoglobina trebuie determinată lunar.

Dacă tratamentul cu fier este urmat de atingerea hemoglobinei țintă, se continuă administrarea parenterală de fier, conform indicațiilor, pentru atingerea și menținerea nivelurilor optime ale parametrilor metabolismului fierului. Hemoglobina trebuie monitorizată în continuare lunar.

Dacă tratamentul cu fier este urmat de atingerea și menținerea nivelurilor optime ale parametrilor metabolismului fierului, dar fără atingerea hemoglobinei țintă, este recomandată inițierea tratamentului cu ASE.

Administrarea agenților stimulatori ai eritropoiezei

Inițierea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoiezei este recomandată numai după atingerea nivelurilor optime ale parametrilor metabolismului fierului.

Bolnavi dializați

a.1.

preparatele de epoetinum pot fi administrate intravenos sau subcutanat, de trei ori pe săptămână în faza de atac și de 1-3 ori pe săptămână în faza de întreținere a tratamentului. Este recomandată de elecție calea subcutanată, care permite reducerea necesarului de epoetinum.

a.2.

preparatele de darbepoetinum pot fi administrate subcutanat sau intravenos, o dată pe săptămână în faza de atac și o dată la 1-2 săptămâni în faza de întreținere.

a.3.

preparatul metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta poate fi administrat intravenos sau subcutanat, o dată la două săptămâni în faza de atac și o dată pe lună în cea de întreținere.

Bolnavi predializați și dializați peritoneal

b.1.

preparatele de epoetinum trebuie administrate subcutanat, de trei ori pe săptămână în faza de atac și de 1-3 ori pe săptămână în faza de întreținere a tratamentului;

b.2.

preparatele de darbepoetinum trebuie administrate subcutanat, o dată pe săptămână în faza de atac și o dată la 1-2 săptămâni în faza de întreținere;

b.3.

preparatul metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta poate fi administrat intravenos sau subcutanat, o dată la două săptămâni în faza de atac și o dată pe lună în cea de întreținere;

b.4.

administrarea intravenoasă este indicată în prezența leziunilor dermatologice, a obezității etc, după decizia medicului.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

RFG <60 mL/min

Existª BCR



Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Reevaluare

periodicª

Doza inițială de ASE este:

Epoetinum:

a.1. 100 UI/kg/săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL;

a.2. 150 UI/kg/săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL.

Darbepoetinum:

b.1.

0,45 micrograme/kg/săptămână, dacă Hb >7 g/dL;

b.2.

0,6 micrograme/kg/săptămână, dacă Hb <7 g/dL.

Metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta:

c.1.

0.6, microg/kg o dată la două săptămâni, dacă Hb >7 g/dL;

c.2.

0,9 microg/kg o dată la două săptămâni, dacă Hb <7 g/dL.

După inițierea tratamentului cu ASE, monitorizarea hemoglobinei trebuie efectuată la interval de două săptămâni:

dacă Hb crește cu mai mult de 1g/dL la 2 săptămâni sau peste 12 g/dL, se reduce doza de ASE cu 25%;

dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni sau este sub 9 g/dL, se crește doza de ASE cu 25%;

dacă Hb crește cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

Existª

RFG <60 mL/min

BCR



Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

După obținerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de inițiere).

După stabilirea dozei de întreținere, monitorizarea hemoglobinei trebuie efectuată lunar.

La bolnavii dializați stabili, aflați în tratament de întreținere și care au echilibru optim al fierului, administrarea epoetinum se poate face o dată pe săptămână sau o dată la 2 săptămâni, a darbepoetinum o dată la 2 săptămâni sau o dată pe lună, iar a metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta o dată pe lună.

Monitorizarea tratamentului cu fier și agenți stimulatori ai eritropoiezei

În cazul atingerii Hb țintă:

Bolnavi dializați:

a.1.

Pentru feritinemie mai mare de 700micrograme/L:

se suspendă tratamentul cu fier sucroză;

ii.

se reduce doza de ASE cu 25% lunar;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

a.2.

Pentru feritinemie 400-699 micrograme/L:

se administrează fier sucroză, 100mg/lună;

ii.

se reduce doza de ASE cu 25% lunar, până la doza de întreținere;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

Rªspuns adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare fier

Tratarea cauzei

Ajustare dozª Adjuvante

Administrare ASE

Creatininemie >2 mg/dL

RFG <60 mL/min

Existª BCR



Hb < 11 g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Tratarea cauzei

Anemie

exclusiv renalª ?

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Reevaluare

periodicª

Reevaluare

periodicª

a.3.

Pentru feritinemie de 200-399micrograme/L:

se administrează fier sucroză 100mg la 2 săptămâni;

ii.

se reduce doza de ASE cu 25% lunar, până la doza de întreținere;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

Bolnavi predializați și dializați peritoneal:

b.1.

Pentru feritinemie mai mare de 700 micrograme/L:

se suspendă tratamentul cu fier;

ii.

se reduce doza ASE cu 25% lunar;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

Rªspuns

adecvat ?

Rªspuns

adecvat ?

Cauze rªspuns inadecvat

Administrare ASE

Administrare fier

Ajustare dozª Adjuvante

Reevaluare periodicª

Creatininemie >2 mg/dL

RFG <60 mL/min

Existª IRC ?

Hb < 11g/dL

Reevaluare

Existª

anemie ?

Anemie

exclusiv renalª ?

Tratarea cauzei

Feritinª <100 mcg/L

SAT <20%

Reevaluare

Deficit

de fier ?

Tratarea cauzei

b.2.

Pentru feritinemie 400-699 micrograme/L:

se administrează fier pe cale orală, în doză redusă la jumătate;

ii.

se reduce doza de ASE cu 25% lunar, până la doza de întreținere;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

b.3.

Pentru feritinemie de 200-399 micrograme/L:

se administrează fier pe cale orală, în aceeași doză;

ii.

se reduce doza de ASE cu 25% lunar, până la doza de întreținere;

iii.

se determină feritinemia la 6 luni interval;

iv.

se determină Hb lunar.

În cazul neatingerii Hb țintă:

2.1.

Este indicată administrarea intravenoasă a fierului, în funcție de feritinemie, conform recomandărilor de mai sus, până la nivelurile optime ale parametrilor metabolismului fierului.

2.2.

Dacă metabolismul fierului este optim pentru eritropoieză, bolnavul trebuie evaluat pentru depistarea unuia dintre ceilalți factori de hiporesponsivitate la ASE (sângerare cronică, infecție/inflamație, dializă inadecvată, hiperparatiroidism, intoxicație cu aluminiu, hemoglobinopatii, deficit de acid folic sau de vitamină B12, mielom multiplu, mielofibroză, alte cancere, malnutriție, hemoliză, medicamente, respectiv doze mari de IECA/antagoniști ai receptorilor AT1). Dacă este posibil, este recomandată îndepărtarea acestor factori.

2.3.

Dacă investigarea completă nu identifică nici unul dintre factorii de hiporesponsivitate (cel mai frecvent subdializă, malnutriție, inflamație,

hiperparatiroidism), este recomandată creșterea dozei de ASE, până la 300 UI/kg/săptămână pentru epoetinum, respectiv 1,5 micrograme/kg/săptămână pentru darbepoetinum. Dacă nici după creșterea dozei nu este obținut răspunsul hematologic, trebuie luată în considerare anemia aplazică asociată epoetinum.

2.4.

Pot fi încercate mijloace terapeutice adjuvante:

administrarea orală a vitaminei E, în doză unică de 1200 UI cu 6 ore înaintea ședinței de hemodializă;

ii.

administrarea intravenoasă a 300mg acid ascorbic, în 3 minute, după fiecare ședință de hemodializă;

iii.

administrarea intravenoasă a L-carnitinei, 20mg/kg, la sfârșitul

ședinței de hemodializă;

iv.

administrarea intramusculară a 200mg nandrolon decanoat o dată pe săptămână numai la bărbați de peste 50 ani dializați peritoneal.

IV.

Mijloace terapeutice

Preparate de fier

Preparate pentru administrare orală

1.1

Fier bivalent:

fumarat feros*

suspensie aromatizată, 50mg fier elemental per linguriță fiole cu soluție buvabilă a 100mg fier elemental

ii.

gluconat feros*

fiole cu soluție buvabilă cu 12 sau 24mg fier elemental

iii.

glutamat feros*

drajeuri a 21-22mg fier elemental

fiole cu soluție buvabilă a 21-22mg, respectiv 43mg fier elemental

iv.

sulfat feros*

comprimate filmate a 105mg fier elemental

1.2

Fier trivalent:

colinat feric*

soluție buvabilă, cu citrat de fier colină 200mg per 1mL

ii.

complex de hidroxid de fier(III)-polimaltoză* sirop, 10 mg fier elemental/mL

soluție orală în picături, 50mg fier elemental/mL comprimate masticabile, 100mg fier elemental/cp

iii.

complex de hidroxid de fier(III)-polimaltoza+acid folic*

comprimate masticabile, 100mg fier elemental + 0,35mg acid folic/cp

Preparate pentru administrare parenterală

Fier dextran*:

fiole a 100mg fier elemental

nerecomandat, din cauza reacțiilor adverse serioase/amenințătoare de viață

înaintea administrării, este obligatorie efectuarea unei doze test

ii.

Fier dextran cu greutate moleculară mică: fiole a 100 mg fier elemental

siguranța în administrare pare superioară celei a fierului dextran înaintea administrării, este totuși obligatorie efectuarea unei doze test

Fier sucroză*:

fiole a 100 mg fier elemental

considerat cea mai sigură formă de administrare parenterală a fierului [10]

Fier gluconat

fiole a 62,5 mg fier elemental

Fier III carboxi-maltoză

flacoane a 100 mg fier elemental și flacoane conținând 500 mg fier elemental

Agenți stimulatori ai eritropoiezei

Preparate

Epoetinum alfa*

Epoetinum beta*

Darbepoetinum*

Metoxi-polietilen-glicol-epoetinum beta (Activatorul Continuu al Receptorilor pentru Eritropoietină)*

* preparate înregistrate în România

Recomandări privind administrarea agenților stimulatori ai eritropoiezei în insuficiența renală cronică[10]

Cale

Pre-dializă sc

sc sau iv

Frecvență (pe săptămână)

Faza de atac

Epoetinum alfa

1-3

Epoetinum beta

1-3

Darbepoetinum alfa

Metoxi-polietilen-

glicol-epoetinum beta

0,5

Faza de întreținere

Epoetinum alfa

1-3

Epoetinum beta

1-3

Darbepoetinum alfa

1 la 1-2

săpt.

Metoxi-polietilen-

glicol-epoetinum beta

1/ lună

GLOSAR

Hemoglobina

(Hb)

Concentrația Hb în sângele venos periferic este cel mai util parametru hematologic, care poate fi măsurat direct și pentru care există un standard internațional, valoarea nefiind influențată semnificativ de tehnica determinării.

Rezultatele determinărilor variază cu 1-2g/dL, în funcție de volemie, respectiv de starea de hidratare, precum și de condițiile de recoltare:

la bolnavii predializați și la cei dializați peritoneal, momentul recoltării nu influențează semnificativ rezultatele, volemia fiind relativ constantă;

la bolnavii hemodializați, momentul recoltării este crucial:

proba recoltată imediat înaintea ședinței HD subestimează concentrația reală a Hb. Probabilitatea ca rezultatul obținut să subestimeze Hb crește direct proproțional cu intervalul de timp de la ultima ședință;

ii.

proba recoltată imediat post-dializă oferă o valoare supraestimată, în timpul ședinței HD nivelul hemoglobinei crescând, în medie, cu 1,5g/dL;

iii.

având în vedere aceste variații, este recomandată recoltarea probelor înaintea ședinței de hemodializă de la mijlocul săptămânii, la bolnavii care fac trei ședințe HD pe săptămână.

Interpretarea valorilor

Valorile normale variază în funcție de:

vârstă și sex: la bărbați, Hb este mai mare decât la femei și scade, în medie cu 1,5g/dL între 50 și 75 ani, în timp ce la femei nu se modifică;

rasă: subiecții de rasă neagră au Hb cu 0,5-0,9 g/dL mai mică decât caucazienii și orientalii, diferențe care se mențin și la bolnavii cu insuficiență renală;

altitudine: Hb crește cu aproximativ 0,6g/dL la femei și 0,9g/dL la bărbați pentru fiecare 1000 m altitudine;

fumat: Hb este, în medie, cu 1,5g/dL mai mare la fumători.

Valori normale

bărbați: 13.5-18g/dL;

femei: 11.5-16g/dL.

Hematocrit

Reprezintă volumul ocupat de eritrocite, exprimat procentual față de volumul probei.

Valorile nu sunt determinate direct de analizoarele automate care numără celulele sanguine.

Metoda de determinare nu este standardizată internațional, iar valorile pot fi diferite în funcție de tehnica folosită. De aceea, concentrația Hb în sângele venos periferic este cel mai util parametru hematologic, care poate fi măsurat direct și pentru care există un standard internațional, valoarea fiind mai puțin influențată de tehnica determinării.

Valori normale:

bărbați: 40-54%;

femei: 37-47%.

Volumul eritrocitar mediu

Reprezintă volumul mediu al unui eritrocit.

Poate fi determinat automat sau calculat înmulțind cu 10 hematocritul și împărțind rezultatul la numărul eritrocitelor, exprimat în milioane pe milimetru cub.

Interpretarea rezultatelor

< 100fL - microcitoză;

81-100fL - valori normale;

> 100fL - macrocitoză.

Numărul de reticulocite

Este un indicator al ratei de producției a eritrocitelor de către măduva hematogenă.

Se determină cantitativ automat, coeficientul de variație fiind sub 10%.

Estimările vizuale sunt exclusiv calitative, coeficientul de variație fiind peste 50%; rezultatele astfel obținute nu pot fi comparate cu cele ale determinării automate și nu pot fi utilizate.

Valori normale: 25-100 x10 9 /L.

Procentul hematiilor hipocrome

Reprezintă proporția hematiilor cu o concentrație de hemoglobină suboptimă (<28micrograme/dL).

Reflectă cantitatea de fier disponibil pentru eritropoieză, și nu depozitele de fier.

Este indicatorul cu cea mai mare capacitate de discriminare în aprecierea potențialului de răspuns al bolnavilor la administrarea de fier intravenos.

Determinarea necesită analizoare speciale, disponibile în puține centre europene. În lipsa acestor analizoare, fierul disponibil pentru eritropoieză poate fi apreciat prin indicele de saturare a transferinei.

Interpretarea valorilor:

<2.5% - valori normale;

2,5-10% - valori intermediare, interpretabile în contextul celorlalți parametri ai metabolismului fierului;

peste 10% - carență funcțională de fier.

Sideremie

Reprezintă concentrația fierului în sânge.

Măsoară fierul feric efectiv legat de transferină.

Valori normale:

bărbați: 90-160 micrograme/dL;

femei: 80-130 micrograme/dL.

Capacitatea totală de legare a fierului

(CTLF)

Măsoară capacitatea totală a sângelui de a lega fierul. Reflectă indirect cantitatea de fier disponibil pentru eritropoieză.

Are variații zilnice mari.

Este influențată de prezența inflamației și de starea de nutriție;

Interpretarea rezultatelor:

sub 240 micrograme/dL - supraîncărcare cu fier;

240-450 micrograme/dL - valori normale;

peste 450 micrograme/dL - carență funcțională de fier.

Indicele de saturare a transferinei

Reflectă cantitatea de fier disponibil pentru eritropoieză.

Poate fi utilizat, cu o precizie inferioară, ca alternativă a procentului hematiilor hipocrome.

Are variații zilnice mari.

Este influențată de prezența inflamației și de starea de nutriție.

Este exprimat ca procent din CTLF:

SAT



100



Sideremie

( micrograme

dL )

CTLF

(micrograme/dL)

SAT



70,9



Sideremie

( micrograme

dL )

T ransferină serică (mg/dL)

Interpretarea rezultatelor:

sub 20% - carență funcțională de fier;

20-50% - nivel optim pentru eritropoieză;

peste 50% - supraîncărcare cu fier.

Feritina serică

Este determinarea standard pentru aprecierea depozitelor de fier.

Recoltarea trebuie efectuată la cel puțin o săptămână după ultima administrare intravenoasă de fier, mai ales dacă se folosesc intermitent doze mari de fier.

Se comportă ca reactant de fază acută. Nivelurile serice pot crește de 2-4 ori în inflamație, precum și în neoplazii sau boli hepatice, prin creșterea eliberării din celulele reticulo- endoteliale, fără să reflecte neapărat o modificare a depozitelor de fier.

Interpretarea valorilor:

sub 20 micrograme/L - carență absolută de fier la subiect fără afectare renală;

sub 100 micrograme/L - carență absolută de fier la bolnavi cu insuficiență renală cronică;

100-699 micrograme/L - depozite adecvate de fier;

peste 700 micrograme/L - supraîncărcare cu fier.

Aprecierea echilibrului fierului

Echilibrul normal al fierului:

feritinemie 100-699 ng/mL

și

ST 20-50%;

Deficitul absolut de fier:

feritinemie sub 100 ng/mL

și

ST sub 20%.

Deficitul funcțional de fier:

feritinemie 100-699 ng/mL

și

ST sub 20%

Blocada reticulo-endotelială:

feritinemie 100-699 ng/mL

și

ST sub 20%

și

administrarea fierului este urmată de creșterea eritropoiezei și, implicit a Hb

Supraîncărcare cu fier:

feritinemie peste 700ng/mL

și

ST peste 50%;

Rata filtrării glomerulare

(RFG)



Se calculează după una din formulele:

(1)

RFG



U vol



uree



creat



1.73







uree





S creat



0.0235 

0.51456



0.42246

(2)

Cockroft – Gault:

RFG





140







 0,85 la femei 



creat





(3)

MDRD4*:

în care:

RFG



186 1)





creat

/ 88.4 



1.154



V 

0.203



0.742 (la femei)

 1.210 (la afro - americani)

RFG - rata filtrării glomerulare (mL/min/m 2 ) Uvol - volumul de urină (mL)

T - durata de colectare (în minute, de obicei 1440)

Uuree, Ucreat - concentrațiile urinare ale ureei și, respectiv, creatininei (în mg/dL) Suree, Screat - concentrațiile serice ale ureei și, respectiv, creatininei (în mg/dL)

G - masa corporală (kg)

H - înălțimea (cm) V - vârsta (ani)

* -

http://nephron.org/cgi-bin/MDRD_GFR/cgi

http://www.hdcn.com/calcf/gfr.htm

1) 175 atunci când sunt folosite metode de determinare care permit extrapolarea la determinările creatininei prin spectroscopie de masă cu diluție izotopică