Anexa din 30 decembrie 2019

ORDINUL nr. 2023/2019/1/2020 , publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 12 din 9 ianuarie 2020.
ANEXA
MODIFICĂRI ȘI COMPLETĂRI
la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008
După poziția 277 se introduc 2 noi poziții, pozițiile 278 si 279, cu următorul cuprins:
NR.
COD PROTOCOL
TIP
DENUMIRE
1.
278
A10BJ02
DCI LIRAGLUTIDUM
2.
279
A10AE06
DCI INSULINUM DEGLUDEC
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 46 cod (CE01E) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 48 cod (D001L) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 110 cod (L045M) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB se
modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB
HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI
Criterii de includere în tratament:
biochimic:
ALT peste valoarea normală
virusologic:
AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
Indiferent de prezența sau absența AgHBe
IgG antiHVD negativ;
ADN - VHB >/= 2000 UI/ml
Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienților cu ALT normal și viremie VHB
> 2000 ui/ml, la inițierea medicației antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puțin 7 KPa.
Evaluarea histologică, virusologică și biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.
Opțiuni terapeutice la pacientul naiv
Entecavir
Doza recomandată: 0,5 mg/zi
Durata terapiei: - până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
Situatii in care este indicat Entecavir fata de Tenofovir disoproxil fumarat:
varsta peste 60 ani
boala osoasa (situatii clinice care necesita administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoza)
boli renale (rata filtrarii glomerulare <60 ml/min/1.73 m 2 , albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric <2.5 mg/dl, hemodializa)
Observații
La pacientul cu insuficiență renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcție de
clearance-ul creatininei
(tabel 1)
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
Observații
În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance- ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la
clearance-ul creatininei .
Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la
clearance-ul creatininei
(tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
Adefovir:
nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenta
si reacțiile adverse renale frecvente.
Doza recomandată: 10 mg/zi
Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau pana la pierderea eficacității.
Lamivudina:
nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta. Doar in situații speciale: reacții adverse, intoleranta sau contraindicații de administrare Entecavir sau Tenofovir.
Doza recomandată: 100 mg/zi
Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau pana la pierderea eficacității.
Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcție de clearence-ul la creatinină
| Clearence-ul |
Entecavir*
|
Adefovir
| Tenofovir
|
| creatininei
|
|
|
|
|
(ml/min)
| Pacienți naivi| Pacienți cu
|
|
|
|
| la ANN
| rezistență la |
|
|
|
|
| lamivudină
|
|
|
|
|
| sau ciroză
|
|
|
|
|
|_decompensata
|
|
|
| > 50
| 0,5 mg/zi
| 1 mg/zi
| 10 mg/zi
| 245 mg/zi
|
|
|
|
|
|
|
| 30 - 49
| 0,25 mg/zi sau| 0,5 mg/zi sau | 10 mg la 48 h| 245 mg la
|
|
| 0,5 mg la 48 h| 1 mg la 48 h |
| 48 h
|
|
|
|
|
|
|
| 10 - 29
| 0,15 mg/zi sau| 0,3 mg/zi sau | 10 mg la 72 h| 245 mg la
|
|
| 0,5 mg la 72 h| 1 mg la 72 h |
| 72 - 96 h
|
|
|
|
|
|
|
|
<
10
|
0,05 mg/zi
sau|
0,1 mg/zi
sau |
Nu se
|
Nu se
|
|
|
0,5 mg la
|
1 mg la 7
zile|
recomandă
|
recomandă
|
|
|
7 zile
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pacienți
|
0,05 mg/zi
sau|
0,1 mg/zi
sau |
10 mg la 7
|
245 mg
la
7
|
|
hemodializați**|
0,5 mg la
|
1 mg la 7
zile|
zile, dupa
|
zile
|
|
sau dializa
|
7 zile
|
|
dializa
|
|
|_peritoneala
|
|
|
|
|
* la doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluție orală. Dacă soluția orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spațierea dozelor
** în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după ședința de hemodializă
Interferon pegylat α-2a*2
Doza recomandată: 180 mcg/săpt
Durata terapiei: 48 de săptămâni
*2 - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Decizia terapeutică inițială - algoritm (fig. 1)
Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică inițială
| AgHBs pozitiv |
|
|
||
\/
| Repetă AgHBs după 6 luni pentru a |
| demonstra că infecția este cronică |
|
|
||
\/
| Viremie VHB +/- |
|
|
||
||
\/
\/
| Viremie VHB sub 2000 ui/l -|
| Viremie VHB peste 2000 ui/l -|
| indiferent de statusul HBe |
| indiferent de statusul HBe
|
|
|
|
|
||
||
\/
\/
| • Monitorizare TGP la |
||
||
| 3 - 6 luni
|
\/
\/
| • Monitorizare viremie | | ALT valoare |
| ALT peste
|
| la 6 luni inițial,
| | normală
|
| valoarea normală |
| ulterior dacă aceasta | |
|
|
|
| se menține sub 2000 ui,| ||
||
||
| se va efectua anual
| ||
\/
\/
| • Dacă se observă o
| || | PBH/fibro-
| | Investigarea histologică
sau testele non-invazive |
| creștere a valorii
| || | actitest/Fibromax| | nu sunt obligatorii însă |
| transaminazelor se va | || | cu > A1 sau F1* | | sunt utile pentru
|
| efectua și viremie
| || | Fibroscan >/=
| | monitorizarea ulterioară |
|
| || | 7 KPa
| | a evoluției
|
/\
|| |
| |
|
||
\/
||
||
| PBH/FIBROMAX cu A0F0,
|
\/
\/
| Fibroscan < 7 KPa,
nu se
|
|
TRATEAZĂ
|
|
tratează
indiferent de
|
|
|
| valoarea viremiei
|
|
|
Evaluarea
răspunsului
la
tratamentul
cu
entecavir,
adefovir,
tenofovir
sau lamivudină
În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici
Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici
|
Tip de răspuns
|
Definiție
|
|
|
|
|
Lipsa de răspuns
| Lipsa scăderii viremiei cu cel puțin 1 log10 după 12 spt|
|
| de terapie
|
|
| Lipsa scăderii viremiei cu cel puțin 2 log10 după 24 spt|
|
| de terapie
|
|
|
|
|
Răspuns virusologic | Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie
|
|
|
|
|
Răspuns
parțial
|
Scăderea cu mai mult de 2 log a
viremiei VHB fără
|
|
|
obținerea nedetectabilității la
24 de săptămâni de
|
|
|
terapie
|
|
|
|
|
| - pentru pacienții care primesc antiviralele cu bariera |
|
| genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) și care au viremie|
|
| detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei
|
|
| antivirale
|
|
| - rezistența la lamivudină - ideal a se administra
|
|
| tenofovir.
|
|
|
|
|
| - pentru pacienții care primesc antivirale cu barieră
|
|
| genetică înaltă (Tenofovir, Entecavir) și care
|
|
| au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica
|
|
| viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor
|
|
| acestora, se poate continua schema terapeutică. Se
|
|
| consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie |
|
|
acceptabilă pentru continuarea terapiei.
Dacă după 6
|
|
|
luni se constată că viremia are tendința
la creștere,
|
|
|
este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi
|
|
|
considerată eșec terapeutic doar situația în care
|
|
|
viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a
|
|
|
scăzut cu mai puțin de 2 log10 față de valoarea
|
|
|
anterioară terapiei.
|
|
|
- rezistența la entecavir – switch la tenofovir
|
|
|
- rezistența la tenofovir - deși nu a fost semnalată
|
|
|
până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir,
|
fie adaugare entecavir
|
|
|
|
Breakthrough
| creșterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV față de |
|
virusologic
| nadir
|
|
|
|
Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
ALT
ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistență primară și se oprește tratamentul.
Evaluarea ulterioară a pacienților se va face din punct de vedere virusologic astfel:
La 6 luni interval până la obținerea unei viremii nedetectabile
Anual pentru pacienții care au ajuns la viremie nedetectabilă
Această evaluare va cuprinde
ALT;
AgHBs/ AcHBs ; AgHBe/AcHBe în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv.
ADN-VHB.
În funcție de răspunsul biochimic și virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la disparitia Ag HBs
Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacientii cu hepatita cronica B AgHBe pozitiva daca se obtine ADN-VHB nedetectabil si seroconversie in sistemul HBe, dupa 6-12 luni de terapie antivirala de consolidare. La latitudinea medicului curant, la aceasta categorie de pacienti se poate continua tratamentul pana la disparitia AgHBs.
Se poate lua in considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacientii non-cirotici la care s-au realizat cel putin 3 ani de supresie virala sustinuta si numai daca acesti pacienti pot fi monitorizati foarte atent dupa oprirea tratamentului antiviral
Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic.
Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice.
Dispariția AgHBs va impune intreruperea tratamentului
antiviral dupa sase luni de tratament
de consolidare, indiferent de apariția sau nu a Ac anti HBs.
Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2)
Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici
|
Schema inițială de tratament
|
|
|
/
\
v
v
|
Entecavir,
tenofovir
|
|
Lamivudină
|
|
|
|
Adefovir
|
|
|
v
v
| Viremie spt 24 |
| Viremie spt 24 |
|
|
|
|
/
\
/
\
v
v
v
v
| Scădere cu | | Scădere cu |
| Scădere cu | | Scădere cu |
| >/= 2 log10 | | < 2 log10 |
| < 2 log10
| | >/= 2 log10|
|
| |
|
|
| |
|
|
\
/
|
v
v
v
v
| Viremie spt 48 |
| Rezistență primară |
| Viremie spt 48 |
|
|
|
|
|
|
|
\
|
/
\
|
v
v
v
v
v
| > 1000 | |
SWITCH (fig. 3)
| | detectabilă | | nedetectabilă|
| nedetectabilă || ui/ml | |
| |
| |
|
| sau valoare
||
|
^
/
|
| sub 1000 ui/ml|
|
|
/
|
|
|
v
|
v
|
|
| Se ia în discuție rezistența dobândită dacă nu se |
|
|
| constată o scădere cu > 2 log față de valoarea de |
|
|
| la evaluarea anterioară
|
|
|
| Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca
|
|
|
| schema să fie reevaluată după acest interval
|
|
|
|
|
|
v
v
| Continuare terapie până la obținerea disparitiei Ag HBs cu monitorizare: viremie, AgHBs/
| ACHBs și AgHBe/ACHBe la:
|
| • 6 luni până la obținerea nedetectabilității viremiei
|
| • 12 luni după ce viremia
a devenit
nedetectabilă
|
|
|
În cazul semnalării rezistenței la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3).
Figura
3
-
Modificarea
schemei
terapeutice
în
cazul
rezistenței
la
analogii nucleozidici/nucleotidici
| ATITUDINE ÎN CAZUL REZISTENȚEI LA ANALOGI
|
| NUCLEOZI(TI)DICI
|
|
|
/
|
|
\
v
v
v
v
| Eșec la
| | Eșec la
| | Eșec la entecavir | | Eșec la tenofovir |
| lamivudină
| | adefovir
| |
| |
|
|
| |
| |
| |
|
|
|
|
|
v
v
v
v
| switch la
| Înlocuire cu | | Switch la
| |
Lamivudine-naiv
|
| tenofovir
| | tenofovir sau| | tenofovir
| | Switch la Entecavir |
|
| | entecavir
| |
| |
Rezistenta la Lamivudina
|
| |
| |
| | Se adauga Entecavir |
|
| |
| |
| |
|
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a
În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon
Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon
|
Tip de răspuns
|
Definiție
|
|
|
|
|
Lipsa de răspuns
| • la pacientii cu hepatita cronica VHB Ag HBe pozitiv |
|
| Ag HBs cantitativ >20000 UI/ml la 24 sapt de tratament |
|
|
|
|
Răspuns virusologic | • scăderea viremiei cu cel puțin 2 log10 față de
|
|
| valoarea inițială după 24 spt de tratament
|
|
| • viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de
|
|
| terapie
|
|
|
|
|
Răspuns serologic
| • seroconversie în sistem HBe pentru pacienții HBe
|
|
| pozitivi
|
|
| • seroconversie HBs pentru pacienții HBe negativi
|
|
|
|
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a:
(fig. 4)
pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și Ac HBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 sapt post-terapie
verificarea viremiei la 24 sapt, la 48 sapt și la 24 sapt după terminarea terapiei
inițierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de inițiere (reevaluare histologică, virusologică și biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
Evaluare în timpul terapiei:
Urmarire lunara hemoleucograma completa si ALT, TSH la 3 luni
Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
se va face la 6 luni si la 12 luni de la sfarsitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum si evaluarea activitatii
necroinflamatorii
si
fibrozei
hepatice
prin
Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatica. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici daca sunt intrunite criteriile de initiere a tratamentului antiviral.
HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI
Categorii de pacienți pretratați:
Pacienți pretratați cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
Identice cu pacienții naivi
Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistența la lamivudină)
Opțiuni terapeutice
Entecavir
Doza recomandată: 1 mg/zi*
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
* în cazul pacienților cu eșec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecți, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienții care au fost pretratați cu lamivudină (și la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistența la aceasta.
sau
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
*3 Nu este influențat de un eventual eșec anterior la lamivudină
sau
Interferon pegylat α-2a*4
Doza recomandată: 180 mcg/săpt
Durata terapiei: 48 de săptămâni
*4 - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Pacienți cu lipsă de răspuns sau eșec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
Pacienții la care se semnalează eșec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenței, se vor trata cu:
Opțiuni terapeutice
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance- ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu
vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
sau
Interferon pegylat α-2a*4
Doza recomandată: 180 mcg/săpt
Durata terapiei: 48 de săptămâni
*4 - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.
Pacienți pretratați cu alți analogi nucleozidici/nucleotidici
Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.
Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
Criterii de includere în tratament:
Se evaluează și se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca și pacienții naivi.
CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
Criterii de includere în tratament
viremie detectabilă, indiferent de valoare
IgG anti-VHD negativ;
ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)
Opțiuni terapeutice
Entecavir
Doza recomandată - 0,5 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
sau
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
.
Adefovir:
nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.
Doza recomandată: 10 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
Lamivudina:
nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.
Doza recomandată: 100 mg/zi
Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină
Se vor verifica ALT și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleași ca și în cazul pacientului cu hepatită cronică.
CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
Criterii de includere în tratament:
ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
IgG anti-VHD negativ
Ciroză clasa Child Pugh B sau C
Opțiuni terapeutice
Entecavir
Doza recomandată - 1 mg/zi
Durata terapiei: - indefinit.
sau
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: - indefinit.
Pacientii vor fi monitorizati atent pentru a depista la timp aparitia unor reactii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactica si disfunctia renala.
Evaluarea răspunsului la tratament:
Se vor verifica ALT și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC
În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecției VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât și cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca și în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
Pacientii care prezinta coinfectie VHC (cu RNA-VHC replicativ) si VHB si care indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie sa primeasca atat tratament cu antivirale directe, cat si tratament cu analogi nuclozidici/nucleotidici, in aceleasi conditii ca in cazul monoinfectiei VHB
Pacientii care prezinta coinfectie VHC (cu RNA-VHC replicativ) si VHB si care nu indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe și încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C și inca 12 saptamani), avand in vedere riscul activarii infectiei virale B.
Pacienții cu Ag HBs negativ și anti HBc pozitivi ce urmeaza tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizați și testați pentru reactivarea VHB în caz de creștere a transaminazelor.
COINFECȚIE VHB-HIV
Criterii de includere în tratament:
ca la monoinfecția cu VHB;
alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primește HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului și tenofovirului, pentru a nu determina mutații de rezistență ale HIV.
Tratament doar pentru VHB - fără criterii de inițiere a terapiei HAART
nu se folosesc antivirale active și pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecția cu HIV
Opțiuni terapeutice
Interferon pegylat α-2a
Doza recomandată: 180 μg/săptămână,
Durata terapiei: 12 luni
sau
Adefovir
Doza recomandată: 10 mg/zi
Durata terapiei: până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Tratament doar pentru HIV - fără criterii de inițiere a terapiei antivirale față de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) și HIV;
tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenței HIV.
Pacienții cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină și creșterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml față de nadir;
se menține lamivudina și se adaugă tenofovirului la schema ARV;
pot fi alese entecavirul sau adefovirul.
Pacienții cu ciroză VHB și HIV - naivi
evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucție imună;
tratament cu tenofovir + lamivudină și completarea schemei ARV - tip HAART.
COINFECȚIE VHB + VHD
Pacient naiv
Se pot descrie trei situații distincte în coinfecția VHB + VHD: (fig. 5)
Infecție VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă și viremie VHD nedetectabilă
Infecție VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă și viremie VHD detectabilă
Infecție VHB + VHD în care atât viremia VHB cât și viremia VHD sunt detectabile
Infecție VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administreaza la acești pacienți; trebuie evaluați pentru transplantul hepatic.
Analogii nucleozidici/ nucleotidici ar trebui luați în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil.
Terapie în situația în care viremia VHB > 2000 ui/ml și viremie VHD nedetectabilă
Pacienții co-infectați B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi tratați ca și pacienții monoinfectați VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidențierea unei eventuale reactivări a infecției VHD.
Terapie în situația în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabila și viremia
VHD detectabilă indiferent de valoare.
Criterii de includere în tratament:
biochimic:
ALT mai mare decât valoarea maximă normală
virusologic:
AgHBs pozitiv;
AgHBe pozitiv/negativ;
IgG anti-HVD pozitiv;
ADN - VHB pozitiv sau negativ;
ARN - VHD pozitiv.
Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților cu ALT normal, viremie VHB și viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
vârsta
peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidități care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidități va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijește boala asociată infecție B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic și psihiatric că poate urma terapie antivirală.
Opțiuni terapeutice
Interferon pegylat alfa-2a:
Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
sau
Interferon pegylat alfa-2b
Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
Se
monitorizează lunar
hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică:
- peg interferonul alfa poate fi continuat pana la saptamana 48, indiferent de patternul de raspuns virusologic, daca este bine tolerat, pentru ca pot apare raspunsuri virusologice tardive la pacientii non-responderi primari.
Pentru pacientul la care se constată evoluție virusologică favorabilă (scaderea viremiei D la 24 si 48 saptamani de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt.
Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
La pacientul care a primit anterior tratament antiviral și la care se constată reapariția viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca și în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcție de nivelul de replicare al VHB și VHD (ca și la pacientul naiv).
Pacientul cu ciroza hepatica decompensata cu viremie detectabila B
Se poate lua in considerate tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la aceasta categorie de pacienti. Se initiaza tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi daca se constata non-raspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.
HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
Tuturor pacienților ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
Pacienții AgHBs pozitivi candidați pt chimio/imunoterapie (pacienți cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienți cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienți cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesita terapie imunosupresoare
etc.)
trebuie
să
primească
terapie
profilactică
cu
analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei și 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare;
Toți pacienții AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi și AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecției VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puțin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN
Toți pacienții AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi și care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizați - AC anti HBs la 3 luni
interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniția o schemă terapeutică conținând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
Opțiuni terapeutice
Entecavir:
Doza recomandată - 0,5 mg/zi
La pacienții cu transplant hepatic tratați cu ciclosporină sau tacrolimus, funcția renală trebuie evaluată cu atenție înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
Tenofovir*
Doza recomandată: 245 mg/zi
Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC
HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI
Criterii de includere în tratament:
Vârsta mai mare de 3 ani
Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
Adolescenți cu vârsta între 12 și < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
biochimic:
ALT >/= 2 x N
virusologic:
AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
Indiferent de prezența sau absența AgHBe
IgG antiHVD negativ;
ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților la inițierea medicației antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamație, pacienții cu hepatită cronică VHB și viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicația antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.
Pentru inițierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv și minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ
Pentru inițierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe.
Schema de tratament la pacientul naiv
Interferon standard α-2b
Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m 2 /administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
Durata terapiei: 48 de săptămâni
Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluție, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.
Tenofovir
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, și greutate >/= 35 kg
-
Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Entecavir
Copii și adolescenți cu greutate de cel puțin 32,6 Kg
Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Observații:
Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii și adolescenții cu insuficiență renală și hepatică
Deși Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluția nu a fost înregistrată în România și firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricție de administrare greutatea minimă de 32,6 kg
Decizia terapeutică inițială
- se va ține cont de același algoritm ca și în cazul pacientului adult (fig. 1)
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:
pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 spt post-terapie
verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt și la 24 spt după terminarea terapiei
pentru pacienții cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activității necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.
Dacă viremia HBV se menține sub 2000 ui/ml și se constată reducerea activității necroinflamatorii față de momentul inițial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare și se constată menținerea necroinflamației la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir și Tenofovir:
pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 spt post-terapie
verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt și la fiecare 24 spt până la obținerea seroconversiei și a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistență primară
Dacă viremia HBV se menține la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuție rezistența secundară și se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare
Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs și AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obținerea nedetectabilității viremiei și 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.
Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)
Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conținând interferon
|
interferon alfa 2b
|
|
|
|
v
|
Viremie spt 24
|
|
|
| v
/ \
/
\
v_
v
| Scade cu < 2 log10 | | Scade cu > 2 log10 |
|
| |
|
|
|
|
v
|
|<----------|
| Continuare 48 spt
|
|
Stop terapie
|
|
|
|
|<----|
|
|
|<--| |
v
| |
|
Viremie spt 48 (EOT) |
| |
|
|
| |
/
\
| |
v
v
| |
| > 2000 ui/ml | | < 2000 ui/ml |
|
|
| |
|
|
|
|
v
|
|
Fibroactitest
|
|
|
|
|
/
\
|
v_
v
|
| Menținere ANI || Reducere ANI |
|
||
|
|
v
|
Monitorizare
|
|
|
Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici
|
Schema inițială de tratament
|
|
|
|
|
v
|
Entecavir, Tenofovir
|
|
|
|
v
|
Viremie spt 24
|
|
|
/
\
v
v
| Scădere cu |
| Scădere cu |
| >/= 2 log10|
| < 2 log10 |
|
|
|
|
|
\
v
v
| Viremie spt 48
|
| Rezistență primară
|
|
|
|
|
/
\
|
v
_v
v
| nedetectabilă
| | > 1000 ui/ml
| |
Stop terapie
|
| sau valoare
| |
| |
|
| sub 1000 ui/ml| |
^
|
|
v
|
|
| Se ia în discuție rezistența dobândită dacă nu se |
|
| constată o scădere cu > 2 log față de valoarea de |
|
| la evaluarea anterioară
|
|
| Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca |
|
| schema să fie reevaluată după acest interval
|
|
|
|
v
| Continuare terapie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă |
| 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie,
|
| AgHBs/ACHBs și AgHBe/ACHBe la:
|
| • 6 luni până la obținerea nedetectabilității viremiei
|
| • 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă
|
|
|
În afara monitorizarii terapiei antivirale, este necesar sa se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominala si dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni
9.2
HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI
Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienții care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice și de monitorizare identică cu cea a pacienților naivi
CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți
CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți
HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC
se tratează virusul replicativ;
la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei și monitorizării pacienților naivi cu hepatită cronică VHB
la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie și monitorizare pentru pacienții naivi cu hepatită cronică VHC
COINFECȚIE VHB-HIV - fără criterii de inițiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament:
ca la monoinfecția cu VHB;
alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
Tratament doar pentru VHB Schema de tratament
Interferon standard α-2b
Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m 2 /administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
Durata terapiei: 48 de săptămâni
Tratament doar pentru HIV - fără criterii de inițiere a terapiei antivirale față de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) și HIV;
Pacienții cu ciroză VHB și HIV - naivi
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienți
COINFECȚIE VHB + VHD
Criterii de includere în tratament:
biochimic:
ALT >/= 2 x N.
virusologic:
AgHBs pozitiv;
AgHBe pozitiv/negativ;
IgG anti-HVD pozitiv;
ADN - VHB pozitiv sau negativ;
ARN - VHD pozitiv.
vârsta - peste 3 ani
Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml și/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
Schema de tratament
Interferon standard α-2b
Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m 2 /administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
Durata terapiei: 48 de săptămâni Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni
HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT
Imunosupresie (tratament chimioterapic și/sau imunosupresor)
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienți
Pacienti cu ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensata aflati pe lista de asteptare pentru transplant hepatic
Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obține negativarea ADN VHB și de a preveni reinfecția grefei.
Tratamentul antiviral standard indicat este:
Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.
Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate in caz de afectare renala.
Parametrii clinici și de laborator necesită a fi monitorizați strict (lunar) la pacienții cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni
Prevenția reinfecției VHB post-transplant hepatic
Posttransplant, prevenția reinfecției se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenți, cu rate reduse de rezistență, pe toată perioada vieții post-transplat, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).
Tratamentul indicat:
Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant.
Funcția renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamației hepatice.
De asemenea, în cazul pacienților tratați cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.
În cazul reinfecției VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
În cazul în care pacientul primește o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir
indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
În cazul în care pacientul primește o grefă de la donor cu Ac anti HBcpozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.
Pacienți Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
Tratament pre-transplant – înfuncție de viremie/clinică
Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zisau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).
Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv
± ADN VHB pozitiv
Tratament pre-transplant – nu este necesar.
Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi.
Tratamentul Hepatitei B la gravide
Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs in primul trimestru de sarcina;
Femeile care nu sunt imunizate HBV si au factori de risc pentru aceasta infectie trebuie sa fie vaccinate;
Femeile AgHBs –negative ce continua sa fie expuse la factori de risc in cursul sarcinii si cele fara testare AgHBs initiala, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internarii pentru a naste;
Se recomanda screeningul si vaccinarea membrilor familiei;
Pacientele
infectate
cu
virusul
hepatitei
B
trebuie
informate
asupra
dificultatilor tratamentului in timpul graviditatii,teratogenitatii unora dintre medicamente (2,3-3,4%), posibilitatii transmiterii infectiei la făt dar si asupra beneficiilor;
Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravida.
Medicamentele acceptate pentru tratamentul infectiei la femeia gravida sunt telbivudina si tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorita profilului de siguranta în sarcină si barierei genetice înalte.
La femeile la varsta fertila infectate cu virus B dar fara fibroza si cu valori normale sau usor crescute ale ALAT si care doresc sa devina gravide, este preferabil ca tratamentul sa se faca dupa nastere (daca sunt indeplinite criteriile de tratament al infectiei cronice VHB).
La cele cu fibroza semnificativa sau avansata (Ciroza) / cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT si care doresc copil se poate face in prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesara contracepția.
La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide in mod neașteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.
Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit și tratamentul va fi continuat ( mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.
Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
Profilaxia transmiterii infecției la făt:
Imunizarea pasiva și activă a nou – nascutului la naștere: imunoglobulină HB și respectiv vaccinare
Dacă mama este AgHBs pozitivă și cu viremie inaltă (HBV DNA >200,000 IU/mL ) și/sau Ag HBs >4 log 10 UI/ml în săptămâna S24-28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă și pasivă a nounascutului la naștere.
Medicatia antivirala administrata in scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi intrerupta: imediat daca mama doreste sa alapteze sau pana la 3 luni dupa nastere.
Daca terapia inceputa anterior este intrerupta in cursul sarcinii sau precoce dupa nastere se recomanda monitorizarea stricta a valorilor TGP.
Toti
copiii
nascuti
din
mame
AgHBs
pozitive
necesita
imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV si vaccinare HBV (in primele 12 ore, la 1-2 luni si la 6 luni dupa nastere)
AgHBsNegativ Anti-HBcNegativ AntiHBcNegativ
Vaccinarea mamelor cu risc de infectie in timpul sarcinii
Evaluare ADN-VHB
AgHBs POZITIV
EVALUARE: AgHBs, Anti-HBs,HBc
FEMEIE GRAVIDA
Supravegherea sugarului
Monitorizare “flare”: ALT la 4 saptamani, timp de 2-3 luni
Nu este clarificat inca momentul potrivit pentru intreruperea tratamentului postpartum. Se vor lua in considerare riscul potential pentru “flare” hepatic, gradul de fibroza, efectele secundare potentiale si necesitatea monitorizarii. Daca tratamentul este indicat doar pentru prevenirea infectiei perinatale, se poate opri postnatal sau pana la 12 saptamani postpartum
Tratamentul mamei cu Tenofovir sau Telbivudina de la saptamana 28-30 si administrarea la nn la nastere (ziua 1) de IgHB si prima doza de vaccin anti-HB
AND-VHB > 2x 10 5 UI/ml
Copiii nascuti din mame AgHBs – pozitive vor fi testati pentruAgHBs si Ac anti-HBs la varsta de 9-15 luni. ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECTIEI CU VHB LA GRAVIDE
AND-VHB <
administrarea la nastere (ziua 1) de IgHB si prima doza
Medici prescriptori
Initierea terapiei poate fi facuta doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecțioase, nefrologie (doar pentru pacienții cu afectare renală consecutivă infecției cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică și pediatrie cu supraspecializare/ competență/ atestat în gastroenterologie pediatrică.
În cazul tratamentului cu interferon, prescriptia va fi efectuata doar de catre medicul care a initiat terapia antivirala.
În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici in baza scrisorii medicale emisa de medicul de specialitate, medicul de familie poate continua prescrierea, in dozele si pe durata prevazuta in scrisoarea medicala. Medicul
a re obligativitatea monitorizarii terapiei conform recomandarilor din protocol.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 117 cod (LB02B): DCI HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC se abrogă.
Protocolul
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
227
cod
(L02BB04):
DCI ENZALUTAMIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 227 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM
Indicații
tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
Criterii de includere în tratament
adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:
criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
boală progresivă evidentiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere , cu sau fără crestere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors -RECIST);
deprivareandrogenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (</= 2.0 nmol per litru);
funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate
după chimioterapie (indicația nr.2), atât boala metastatica osoasa cat si boala metastatica viscerala
pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel putin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
la pacienții la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie sa fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr 1 a enzalutamidei).
pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).
Criterii de excludere
afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea „New York Heart Association”) cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).
hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză
valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
pacienții cu simptomatologie moderata sau severa, alta decât cea definita mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minima, nu au indicație de enzalutamida înaintea chimioterapiei
metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă;
tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.
Posologie
Doza recomandată
este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.
Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida
Mod de administrare : enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.
Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.
Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesita atentie si monitorizare cardiologica.
Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
Convulsii
Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesita atenție si monitorizare neurologica.
Modificare doza datorită efectelor secundare
Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
Monitorizarea tratamentului:
Înainte de inițierea tratamentului :
hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
transaminaze serice (GOT, GPT);
alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
PSA;
examen sumar de urină;
evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);
evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă
- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
Periodic :
hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);
PSA;
evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/ RMN/ scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamida
cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică , pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
progresia la nivel
visceral / ganglioni limfatici / alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST;
Progresie clinică
(simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
Progresia valorii PSA
creștere confirmată cu 25% față de ce a mai mica valoarea a pacientului inregistrata in cursul tratamentului actual (fata de nadir)
efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar / definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite,
hipertensiune
arterială,
xerodermie,
prurit,
fracturi,
sindromul
encefalopatiei posterioare reversibile;
decizia medicului;
decizia pacientului;
Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
230
cod
(L01XC17):
DCI NIVOLUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM
Indicație: Melanomul malign
Indicații:
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în doua situații:
Indicația 1 – pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), in monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicata mai ales la pacienții cu expresie redusa a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) –
indicație de tratament cu intenție paleativă
.
Indicația 2 – pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boala, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală –
indicație de tratament cu intenție adjuvantă
.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Criterii de includere
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:
A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
vârsta mai mare de 18 ani
Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
Status de performanta ECOG 0-2*
Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si
stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
Nivolumabum se administrează in monoterapie .
B Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
vârsta mai mare de 18 ani
Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
Status de performanta ECOG 0-1
Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)
la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, in dozele si pe durata
prevăzuta in protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11 .
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvanta:
vârsta mai mare de 18 ani
Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii si/sau leziuni secundare la distanta)
Absenta semnelor de boala (clinic si imagistic), după intervenția chirurgicala, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.
Status de performanta ECOG 0-2
Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicații
Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Pacienta însărcinată sau care alăptează
Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.
Prezenta unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor
nu
reprezintă
contraindicație
pentru
nivolumab
sau
asocierea nivolumab cu ipilimumab*
Boala interstițială pulmonara simptomatica*
Insuficienta hepatica severa*
Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ - determinare viremie)*
Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
* Observație:
Pentru pacienții cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot.
Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicația curenta (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab in monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C sau B in antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
Tratament
Evaluare pre-terapeutică
(valabile pentru ambele indicații) :
Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV
Confirmarea histologica a diagnosticului
Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție paleativa:
Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, in perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează in asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a Nivolumab in monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât in monoterapie cat si in asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități
inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție adjuvanta:
Doza pentru indicația adjuvanta este de 240mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.
În terapia adjuvantă,
durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
Grupe speciale de pacienți:
Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu
- fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.
Copii și adolescenți
- siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare
Pacienți vârstnici
- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipienta. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.
Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.
Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau
intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitica, etc
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Conform
recomandărilor
de
mai
sus,
corticoterapia
sistemică
și
alte
terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente):
fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacții adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta):
infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie
Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidenta ): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală
Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun
Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie
crescută
doză
de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5- 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive
pentru
hepatită,
cum
sunt
creșterea
concentrațiilor
plasmatice
ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s- au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon
În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de
metilprednisolon.
După
ameliorare,
se
poate
relua
administrarea
nivolumab
după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării
mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.
Erupții cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună
(inclusiv
pareza
nervilor
facial
și
abducens),
sindrom
Guillain-Barré, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.
Criterii de întrerupere a tratamentului
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic . Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
Tratamentul cu intenție de adjuvanta
se va opri după 12 luni, in absenta progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
Decizia medicului sau a pacientului
!!
ATENTIE
- S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii,
se recomandă continuarea tratamentului
cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval de 4-8 săptămâni).
Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small
cell lung cancer)
Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Criterii de includere
Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
Diagnostic
de
cancer
bronho-pulmonar,
altul
decât
cel
cu
celule
mici,
local avansat/metastazat, confirmat histologic
Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie
Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta
a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
Boala interstițială pulmonara simptomatica*
Insuficienta hepatica severa*
Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
*
sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot.
La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte
.
Tratament
Evaluare pre-terapeutică
Evaluare clinică și imagistică
pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard.
Se recomanda
ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu
cel mult 6 săptămâni anterior
inițierii imunoterapiei.
Sunt permise excepții justificate .
Confirmarea histologică
a diagnosticului
Evaluare
biologică
.
Analizele
minimale
care
trebuie
efectuate
înaintea
inițierii imunoterapiei
sunt:
hemoleucograma,
glicemia,
VSH,
examen
sumar
de
urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza
si /
sau
lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
Doza recomandată
de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
- siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici
- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
Insuficiență renală
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată
o
agravare
sau
nu
se
observă
nicio
ameliorare
în
pofida
utilizării corticosteroizilor.
Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
Monitorizarea tratamentului
Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc
Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum
sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție
renală
severă.
Pacienții
trebuie
monitorizați
pentru
depistarea
semnelor
și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii
mediate
imun
Au
fost
observate
endocrinopatii
severe:
hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
Criterii de întrerupere a tratamentului
Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Indicație: Carcinomul renal avansat
Indicații
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Criterii de includere
Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta
a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
Boala interstițială pulmonara simptomatica*
Insuficienta hepatica severa*
Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

Nota:
pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si inabsența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
Tratament
Evaluare pre-terapeutică
Evaluare clinică și imagistică
pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard.
Se recomanda
ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu
cel mult 6 săptămâni anterior
inițierii imunoterapiei.
Sunt permise excepții justificate .
Confirmarea histologică
a diagnosticului
Evaluare
biologică
.
Analizele
minimale
care
trebuie
efectuate
înaintea
inițierii imunoterapiei
sunt:
hemoleucograma,
glicemia,
VSH,
examen
sumar
de
urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza
și /
sau
lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
Doza recomandată
de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
- siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici
- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
Insuficiență renală
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată
o
agravare
sau
nu
se
observă
nicio
ameliorare
în
pofida
utilizării corticosteroizilor.
Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
Monitorizarea tratamentului
Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc
Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor
și
simptomelor
sugestive
pentru
hepatită,
cum
sunt
creșterea
concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun
Au
fost
observate
endocrinopatii
severe:
hipotiroidism,
hipertiroidism,
insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie
oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
Criterii de întrerupere a tratamentului
Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog
Indicație: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de
celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin – în monoterapie
INDICAȚII
Nivolumab este indicat în monoterapie îpentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin .
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin
CRITERII DE EXCLUDERE:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
TRATAMENT:
Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată:
240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
Ajustări ale dozei:
NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală – recomandari:
Reacția adversă mediată imun
Severitate
Ajustarea tratamentului
Pneumonită mediată imun
Pneumonită de grad 2
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei
Pneumonită de grad 3 sau 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Colită mediată imun
Diaree sau colită de grad 2 si 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Diaree sau colită de grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hepatită mediată imun
Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale
Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale
Se întrerupe permanent tratamentul.
Nefrită și disfuncție renală mediată imun
Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei
Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei
Creștere de grad 4 a creatininei
Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii mediate imun
hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea
insuficiență suprarenaliană grad 2
simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor
Diabet zaharat grad 3
Hipotiroidism grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hipertiroidism grad 4
Hipofizită grad 4
insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4
Diabet zaharat grad 4
Erupții cutanate mediate imun
Rash cutanat grad 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei
Rash cutanat grad 4
Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN)
Se întrerupe permanent tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun
Grad 3 (prima apariție)
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor
Miocardita grad 3
Se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 sau grad 3 recurent;
persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi.
Se întrerupe permanent tratamentul
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).
În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.
La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste.
Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Mod de administrare:
Nivolumab se administrează numai intravenos sub forma de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.
NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
Manipularea
medicamentului
înainte
de
administrare
se
va
face
conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului:
Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
Examen clinic
Hemoleucograma
Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
Examene imagistice
În timpul și după terminarea tratamentului:
Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei
doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.
Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
REACȚII ADVERSE:
Reacții adverse mediate imun:
În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
Pneumonită mediată imun.
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun.
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetica.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond.
Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
Erupții cutanate mediate imun.
Trebuie manifestata precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
Alte
reacții
adverse
mediate
imun:
pancreatită,
uveită,
demielinizare,
neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic,
encefalita,
gastrita,
duodenita,
miotoxicitate
(miozita,
miocardita
si rabdomioliza).
Reacții legate de administrarea perfuziei.
În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:
S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.
Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie facută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant.
Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește
riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
La femeile care alaptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu
Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul
inițial,
înaintea
inițierii
tratamentului
cu
nivolumab,
din
cauza
posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.
PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
Indicație: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate
Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.
Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucala, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Criterii de includere
Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap si gat), recurent/metastazat, confirmat histologic
Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie pe baza de săruri de platina
Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta
a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
Boala interstițială pulmonara simptomatica*
Insuficienta hepatica severa*
Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
*
La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte .
Tratament
Evaluare pre-terapeutică
Evaluare clinică și imagistică
pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica (+/- consult specialitate ORL / chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in timpul sau in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina.
Se recomanda
ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu
cel mult 6 săptămâni anterior
inițierii imunoterapiei.
Sunt permise excepții justificate .
Confirmarea histologică
a diagnosticului
Evaluare
biologică
.
Analizele
minimale
care
trebuie
efectuate
înaintea
inițierii
imunoterapiei
sunt:
hemoleucograma,
glicemia,
VSH,
examen
sumar
de
urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza
si /
sau
lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
Doza recomandată
de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
!!
ATENTIE
- S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii,
se recomandă continuarea tratamentului
cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval de 4-8 săptămâni).
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
- siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici
- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
Insuficiență renală
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată
o
agravare
sau
nu
se
observă
nicio
ameliorare
în
pofida
utilizării corticosteroizilor.
Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
Monitorizarea tratamentului
Evaluarea evoluției bolii – examenul CT / RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc
Consultul de specialitate ORL / chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistica, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare,
se
poate
relua
administrarea
nivolumab
după
întreruperea
treptată
a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
Criterii de întrerupere a tratamentului
Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.”
Protocolul
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
248
cod
(L01XC18):
DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
”Protocol
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
248
cod
(L01XC18):
DCI PEMBROLIZUMABUM
Cancerul pulmonar
Indicații
în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non-small cell lung carcinoma ), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu
carcinom epidermoid , cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de saruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non-small cell lung carcinoma ), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
Aceaste indicațiii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
Criterii de includere:
in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non-small cell lung carcinoma ), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată
In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non- small cell lung carcinoma ), non epidermoid metastatic, in absenta mutatiilor EGFR sau ALK si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1 .
Cu toate acestea, pacientii aflati in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decat cel cu celule mici, (NSCLC,
non-small cell lung carcinoma ) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50% , sunt eligibili in egala masura la Pembrolizumab in monoterapie sau la
Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia, tinand cont de absenta datelor de comparatie directa intre cele doua strategii, si de rezultatul unei comparatii indirecte pe baza datelor individuale care nu a aratat diferenta semnificativa intre cele doua strategii in termeni ai eficacitatii.
Alegerea tratamentului pentru acesti pacienti trebuie sa fie ghidata de profilul de tolerabilitate mai favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea Pembrolizumab cu chimioterapia
Vârsta peste 18 ani
Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
Criterii de excludere
Insuficiență hepatică moderată sau severă
Insuficiență renală severă
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
sarcina si alăptare
mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu
carcinom epidermoid , cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active*.
*După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale
Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV
Confirmarea histologica a diagnosticului
Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Doza:
200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie
evitată
utilizarea
de
corticoizi
sistemici
sau
imunosupresoare
înaintea
inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între
pacienții
cu
insuficiență
hepatică
ușoară
și
cei
cu
cu
funcție
hepatică
normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
sau severă. Nu se
recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Monitorizarea tratamentului
Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul
≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv
hipofizită,
diabet
zaharat
tip
1
inclusiv
cetoacidoză
diabetică,
hipotiroidism
și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze.
Pentru
tratamentul
insuficienței
corticosuprarenaliene
secundare
trebuie
administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul
este
controlat
cu
tratament
de
substituție
hormonală.
Dacă
este
necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic .
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și
fărăutilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie :
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
Alte reacții adverse mediate imun :
În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai
daca
exista
o
noua
creștere
obiectiva
a
volumul
tumoral
sau
deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului
Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
Melanom malign
Indicație
Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti.
Această
indicație
se
codifică
la
prescriere
prin
codul
117
(conform
clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).
Criterii de includere:
Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala
Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament
Criterii de excludere
Insuficiență hepatică moderată sau severă
Insuficiență renală severă
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
Sarcina si alaptare
Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc).
Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni.
*
(*vezi observația de mai jos)
Observatie :
după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co- morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant.
Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala
Confirmarea histologica a diagnosticului
Evaluare biologica - in funcție de decizia medicului curant
Doza:
Pembrolizumab in monoterapie - doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie
evitată
utilizarea
de
corticoizi
sistemici
sau
imunosupresoare
înaintea
inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renala severă Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între
pacienții
cu
insuficiență
hepatică
ușoară
și
cei
cu
cu
funcție
hepatică
normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Monitorizarea tratamentului
Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru
tratamentul
insuficienței
corticosuprarenaliene
secundare
trebuie
administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar
în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic .
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie:
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
Alte reacții adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală .”
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
“Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM
DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
CRITERII DE INCLUDERE:
Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])
CONTRAINDICATII:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se dipista apariția toxicităților legate de midostaurin
Sarcina și alăptarea
TRATAMENT
(doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Doze
Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de
Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM
Fază
Criterii
Administrarea dozelor de Midostaurin
Inducție, consolidare și întreținere
Infiltrate pulmonare de grad 3/4
Se întrerupe administrarea
pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1.
Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4
Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea.
Interval QTc >470 msec și
≤500 msec
Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la
≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
Interval QTc >500 msec
Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la
≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
Numai întreținere
Neutropenie de grad 4 (NAN
<0,5 x 10 9 /l)
Se întrerupe administrarea până când NAN are valori
≥1,0 x 10 9 /l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi.
Dacă
neutropenia
(NAN
<1,0 x 10 9 /l)
persistă
>2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia.
Toxicitate persistentă de grad 1/2
Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.
NAN: Număr absolut de neutrofile
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:
Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele
și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.
În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepție de tip barieră.
Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
Precautii si monitorizare atenta la pacienții cu insuficiență hepatică severă , insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.
PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.”
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
“Protocol
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
275
cod
(L01XE28):
DCI CERITINIBUM
Cancerul pulmonar
Indicații
Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib.
Criterii de includere:
Vârsta peste 18 ani
Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
Diagnostic histologic de carcinom fără celula mica al plămânului, aflat in stadiu evolutiv metastatic.
Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență
Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatica
Este permisa utilizarea anterioara a chimioterapie antineoplazice (dar nu obligatorie!)
Criterii de excludere
Insuficiență hepatică moderată sau severă
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Absenta rearanjamentelor genei ALK.
Tratament
Tratamentul cu ceritinib trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.
Testarea ALK
Este necesară o testare ALK precisă și validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată.
Doze
Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, impreuna cu alimente în același moment al zilei . Doza maximă recomandată, administrata cu alimente, este de 450 mg administrata oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.
Mod de administrare
Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în același moment al zilei. Este important ca Ceritinib sa fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvata. Alimentele pot consta intr-o masa usoara pana la completa. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu apa, si nu trebuie mestecate sau sfaramate. Daca apar varsaturi pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie sa administreze o doza suplimentara, ci trebuie sa continue cu doza urmatoare programata.
Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, impreuna cu alimente.
Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere.
Reducerea dozelor
se va face conform indicațiilor si recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib
Monitorizarea tratamentului
Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3-6 luni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
In cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Situații speciale – populații speciale de pacienți
Insuficiență renală
Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație
Insuficiență hepatică
Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat , in principal, pe cale hepatica. Trebuie procedat cu precautie deosebita la tratarea pacientilor cu insuficienta hepatica severa si doza trebuie scazuta cu aproximativ o treime, rotunjita la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata.
Vârstnici (≥65 ani)
Datele limitate privind siguranța și eficacitatea ceritinib la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârste de peste 85 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea ceritinib la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepție extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib și timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă ceritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie
Criterii de întrerupere a tratamentului:
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, in opinia medicului curant, încă prezinta beneficiu clinic.
Toxicitate intolerabilă (la doza zilnica minima de 150 mg)
Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori
Medici in specialitatea oncologie medicală
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
“Protocol
terapeutic
corespunzător
poziției
nr.
276
cod
(A16AX14):
DCI MIGALASTATUM
Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile.
Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.
Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.
Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat
In boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol.
Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
Renale:
proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);
Cardiace:
cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;
Neurologice:
acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
Gastrointestinale:
crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;
ORL:
hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
Pulmonare:
tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;
Cutanate:
angiokeratoame;
Oculare:
opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene;
Osoase:
osteopenie, osteoporoză.
Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN,
permite identificarea mutatiilor. O mentiune speciala se impune referitor la femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului; la acestea este necesara analiza ADN pentru identificarea mutatiilor in vederea precizarii starii de purtator.
subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.
subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și / sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”).
Indicațiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1):
Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile.
Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.
Migalastat
este
indicat
pentru
tratamentul
de
lungă
durată
al
adulților
și adolescenților în vârstă de cel puțin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă (’’amenable mutation”).
Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa
www.migalastatamenabilitytable.com
.
Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament:
Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată;
Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibila.
Obiectivele terapiei terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
ameliorarea simptomatologiei și
prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
Rezulatele terapiei cu migalastat privind functia renala:
În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă:
Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat.
Rezulatele privind functia cardiaca Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):
După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu
Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.
Rezulatele privind
reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE si in studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct
de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL- 3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile.
Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale:
podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.
Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.
Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial.
Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile
vitalității
și
sănătății
generale
ale
chestionarului
Health
Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.
Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienții cu boală fabry
Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.
Doză omisă de migalastat nu trebuie luata în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.
Mod de administrare migalastat : expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente
cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea
migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.
Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2)
Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuți la acest tratament.
În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat.
Migalastat este contraindicat la pacienții cu mutații non-sensibile.
Reacții adverse severe la medicament
D. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA
FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării,
Recomandări
Generală
Date demografice Activitatea enzimatică Genotip
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic
inițial inițial inițial
inițial, la fiecare 6 luni*
inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*
Proteinurie /24 ore sau proteinurie/creatininurie din probă random
raport
Inițial, la fiecare 6 luni*
Rata filtrarii glomerulare (cl.creatininic)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Cardiovasculară
Tensiunea arterială ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 6 luni*
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți> 35 ani*
Monotorizare Holter, coronarografie
Suspiciune aritmii,
respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Angor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Infarct miocardic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Investigații / intervenții cardiace semnificative (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Neurologică
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)
Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/ frig
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Inițial, la fiecare 24-36 luni*
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)
Audiograma
Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 24-36 luni*
Gastroenterologică
Dureri abdominale, diaree (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie
Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie
inițial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie,
ex. biomicroscopic
inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste laborator
de
Profil lipidic
inițial, anual
Profil trombofilie antitrombina III, etc.)
(proteina
C,
proteina
S,
inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate
GL-3 plasmatică, agalsidasum beta
anticorpi
IgG
serici
anti-
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la
6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții
Chestionar „Inventar sumar al durerii”
Chestionar de sănătate mos-36 ( SF-36) Chestionar PedsQL (copii)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni*
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratment adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie Uremie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptoprilor de angiotensină;
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială Hiperlipidemie
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
Statine;
Cardiostimulare permanentă;
PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic
tranzitor.
Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL
Vertij Hipoacuzie
Surditate
Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă;
Implant cohlear;
Dermatologică
Angiokeratoame
Terapie cu laser;
Respiratorie
Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală
Stază gastrică
Mese mici, fracționate; metoclopramid
Prescriptori
Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie și pediatrie.
ANEXA 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
- BOALA FABRY -
FO nr. Aflat în evidență din ..... Număr dosar
/
Pacient
Nume .......................... Prenume ......................
Data nașterii ................. CNP .................... Adresa ........................
Telefon .......................
Casa de Asigurări de Sănătate ..........................
Medic curant
Nume ................ Prenume ................... CNP..............
Parafa și semnătura ...................
Specialitatea .........................
Unitatea sanitară .....................
1. Solicitare:
Inițială:
Da
Nu
În continuare:
Da
Doza de Migalastatul recomandată ..........................
Nu
2. Date clinice
Talia
(cm)
Greutatea
(Kg)
Data debutului clinic ................. Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată:
determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare- valori ............./(valori de referință ale laboratorului
)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data .......................
Creatinina serică .......... Uree serică ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic
Dializă
Transplant renal
......
Da Da
Nu Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică
Da
Nu
Aritmii
Da
Nu
Angor
Da
Nu
Infarct
miocardic
Da
Nu
Insuficiență cardiacă congestivă
Da
Nu
Electrocardiogramă
Da
Nu
Ecocardiografie
Da
Nu
Investigații/intervenții cardiace semnificative
Da
Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranța la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ...................
Depresie
Da
Nu
Accident vascular cerebral
Da
Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor
Da
Nu
Examinare imagistică cerebrală
Da
Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate
Da
Nu
Acufene
Da
Nu
Vertij
Da
Nu
Audiograma
Da
Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale
Da
Nu
Diaree
Da
Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse
Da
Nu
Sindrom de obstrucție bronșică
Da
Nu
Spirometrie
Da
Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală
Da
Nu
Oftalmoscopie
Da
Nu
Ex. biomicroscopic
Da
Nu
11. Durere/calitatea vieții (chestionare)
Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)
Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) .........................
Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry)
..........................
....................................................................
Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv
....................................................................
....................................................................
....................................................................
....................................................................
Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Migalastatul
Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat odata la 2 zile, la aceeasi ora, conform Indicațiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) si anexa 1.
Perioada de tratament recomandată: in functie de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toata viata.
Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a
123 mg 7 pentru perioada recomandată.
Alte observații referitoare la tratament
....................................................................
....................................................................
....................................................................
Semnătura și parafa medicului curant
ANEXA 2
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul
..............................,
CNP
..............., domiciliat în ...................., telefon
................. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ............., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul odată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările
medicale
periodice
necesare
pe
tot
parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume pacient, Semnătura,
Nume prenume medic curant, Semnătura,
Data
”
După protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 277, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM cu următorul cuprins:
“Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM
Indicații
Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
Criterii de includere în tratamentul specific:
Terapie dublă asociată : la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Terapie triplă asociată
la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Doze și mod de administrare
Doze
Inițierea.
Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.
Asocierea.
Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
La Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (> 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.
Pacienți cu insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau medie (clearance al creatininei 60-90 ml/min și respectiv 30-59 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min). Liraglutid nu este recomandat, pe baza datelor curente, la pacienții cu insuficiență renală severă, incluzând pacienții cu boală renală în stadiu terminal.
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Liraglutid la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană.Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse).
La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calitații vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Liraglutid nu este un substitut pentru insulină.
Liraglutidum se utilizează cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa I-II New York Heart Association (NYHA) și nu este recomandat la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa III-IV NYHA.
Liraglutid nu este recomandată la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică deoarece este asociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diaree.
Pancreatita acută: Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 a fost asociată cu risc de
dezvoltare
de
pancreatită
acută.
Dacă
se
suspectează
pancreatita, administrarea
Liraglutid
trebuie
întreruptă;
dacă
pancreatita
acută
este confirmată,
administrarea
Liraglutid
nu
trebuie
reluată.
La
pacienții
cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.
Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, incluzând creșterea calcitoninemiei, gușă sau neoplasm tiroidian, au fost raportate în studiile clinice în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente și, de aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precauție.
Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.
Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.
Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici.
Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.
Alăptarea
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.
Fertilitatea
Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Liraglutid nu are nici o influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
Reacții adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid.
Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid
Aparate sisteme
și organe
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Foarte rare
Infecții și infestări
Rinofaringită
Bronșită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții anafilactice
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie Anorexie
Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Amețeli
Tulburări cardiace
Creșterea frecvenței cardiace
Tulburări gastrointestinale
Greață Diaree
Vărsături Dispepsie
Durere în abdomenul superior Constipație
Gastrită Flatulență
Distensie abdominală
Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal
Dureri dentare
Obstrucție intestinală
Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă)
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată tranzitorie
Urticarie
Prurit
Tulburări renale și ale căilor urinare
Afectarea funcției renale
Insuficiență renală acută
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Oboseală
Reacții la locul de injectare
Febră
Investigații diagnostice
Valori crescute ale lipazemiei*
Valori crescute ale amilazemiei*
* din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate.
Hipoglicemia
Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.
Reacții adverse gastro-intestinale
Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață si cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.
Pacienții cu vârsta >70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60-90 ml/min și respectiv 30-59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Reacții adverse la nivelul locului de injectare
Prurit, edem usor, eruptie la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare.
Pancreatită.
Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatita .
Reacții alergice : reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit; rare cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul.
Supradozaj
La doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu si hipoglicemie severă.
În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului.
Întreruperea tratamentului : decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Prescriptori : medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.“
Dupa protocolul terapeutic corespunzator pozitiei cu nr. 278 se introduce protocolul therapeutic corespunzator pozitiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC cu următorul cuprins:
“Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC
Indicații
Tratamentul diabetului zaharat la adulți
Criterii de includere în tratamentul specific:
Pacienți adulți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină
Doze și mod de administrare
Doze : Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.
Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate.
Flexibilitatea
în alegerea momentului de administrare a dozei.
Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice.
Inițierea tratamentului.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentul administrării insulinelor cu
acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.
Pacienți cu diabet zaharat de tip 2 . Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
Pacienți cu diabet zaharat de tip 1 . Pentru cei mai mulți dintre pacienții cu diabet de tip 1, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei. Pentru pacienții cu diabet de tip 1, la care se schimbă o insulină bazală administrată de două ori pe zi sau la care valoarea HbA1c este ≤ 8,0% la momentul substituției, doza de Degludec trebuie determinată individual. Trebuie luată în considerare scăderea dozei urmată de ajustarea individuală a acesteia, pe baza răspunsului glicemic.
Combina ț ii terapeutice
Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.
În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.
Grupuri speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
(cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.
Mod de administrare
Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate.
Degludec
nu trebuie administrat intravenos
, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. Degludec
nu trebuie administrat intramuscular
, deoarece se poate modifica absorbția. Degludec
nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei
.
Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calitații vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).
Precauții, atenționări
Precauții speciale pentru utilizare.
Hipoglicemie.
Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară.
Creșterea/Scăderea necesarului de insulină .
Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.
Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
Hiperglicemie.
În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor
medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.
Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină.
Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.
Tulburări oculare . Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Evitarea erorilor de medicație . Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
Anticorpi anti-insulină
.Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune .
Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:
Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
Hiperglicemie.
În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor
medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.
Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină.
Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.
Tulburări oculare . Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Evitarea erorilor de medicație . Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
Anticorpi anti-insulină
.Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
3.2 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune .
Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină :
Medicamente
antidiabetice
orale,
agoniștii
de
receptor
GLP-1,
inhibitori
de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide.
Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină :
Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol.
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.
3.3 Fertilitatea, sarcina și alăptarea .
Sarcina.
Nu există experiență clinică adecvată în ceea ce privește utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în al doilea și al treilea trimestru. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.
Alăptarea . Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se
anticipează
apariția
de
efecte
metabolice
ale
insulinei
degludec
asupra
nou- născuților/sugarilor alăptați.
Fertilitatea . Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje .
Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.
Reacții adverse
Hipoglicemia
este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații.
Tabel 1 Reactii adverse la utilizarea insulinei Degludec
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe
Tip
Frecvență
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate,Urticarie
Rare
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie
Foarte frecvente-
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Lipodistrofie
Mai puțin frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Reacții la nivelul locului de administrare
Edem periferic
Frecvente
Mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar . La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie.
Lipodistrofie . Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții.
Reacții la nivelul locului de administrare . La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară:
Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză.
Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați.
Întreruperea tratamentului : decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Prescriptori : medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.