Anexa din 14 ianuarie 2021

ANEXA MODIFICĂRI ȘI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

fizi ce

pers oanelo r

După poziția 305 se introduc 13 noi poziții, pozițile 306- 318, cu următorul cuprins: "NR. ANEXĂ COD PROTOCOL TIP DENUMIRE 1. 306 A16AB03 DCI AGALSIDASUM ALFA 2. 307 B01AX07 DCI CAPLACIZUMABUM 3. 308 L01XE50 DCI ABEMACICLIBUM 4. 309 L01XX19 DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) 5. 310 L01XC28 DCI DURVALUMABUM 6. 311 N07XX12 DCI PATISIRANUM 7. 312 L01XC11-17 DCI DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB 8. 313 C10BA05 DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) 9. 314 C10BX13 DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) 10. 315 A04AA55 DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)" 11. 316 J01XB01 DCI COLISTIMETAT DE SODIU 12. 317 D11AH05 DCI DUPILUMABUM 13. 318 A10BD15 DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) info rmarii excl usiv Dest inat În tabel, pozițiile 63, 87, 104, 105, 106, 108, 232 și 263, se modifică și va avea următorul cuprins: "NR. ANEXĂ COD PROTOCOL TIP DENUMIRE 1. 63 H006C DCI TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 2. 87 L014C DCI RITUXIMABUM (original si biosimilar) 3. 104 L039M DCI ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 , ABATACEPTUM** 1 , TOCILIZUMABUM** 1 , GOLIMUMABUM** 1 4. 105 L040M DCI ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENȚI BIOLOGICI ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL SI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1 , IXEKIZUMABUM** 1 5. 106 L041M DCI SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1 6. 108 L043M DCI POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENȚI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1 , RITUXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM** 1 , ABATACEPTUM** 1 ȘI A REMISIVE SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB** 1 , TOFACITINIB** 1 .... 7. 232 L01XE23-25 DCI DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM 8. 263 L04AA26 DCI LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM** fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM Definiția afecțiunii : EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogene fizi ce Stadializarea afecțiunii : EMESIS-UL Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie) pers oanelo r Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) vârsta: peste 18 ani tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogene Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau info rmarii Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei. nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) parametrii clinici: excl usiv răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență) control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară) fără greață (conform Scala Likert) parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG. Dest inat periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite Criterii de excludere din tratament : Reacții adverse severe Comorbidități - nu este cazul Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeza refractară la tratament și necesită medicație de urgență Non-compliant - nu se aplică Reluare tratament (condiții) - NA Prescriptori : Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică" Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA

CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ fizi ce Principalele manifestări din boala Fabry sunt: Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5); Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă; pers oanelo r Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce; ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă; Cutanate: angiokeratoame; info rmarii Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene; Osoase: osteopenie, osteoporoză. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasmă și leucocite. excl usiv subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry. Indicațiile terapiei de substituție enzimatică în boala Fabry (anexa 1): bărbați (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry; Dest inat băieți: în prezența de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 - 13 ani; subiecți de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezența de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ. IIIIIIIIIIIII *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN. Obiectivele terapiei de substituție enzimatică: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2). STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ LA PACIENȚII CU BOALĂ FABRY Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră. Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții. Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. fizi ce Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. pers oanelo r Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ info rmarii (anexa 1, anexa 2) Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică Reacții adverse severe la medicament excl usiv Dest inat EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni*) inițial, actualizat la fiecare 6 luni Renală Creatinină, uree serică Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Monitorizare Holter, coronarografie Aritmii (da/nu) Angor (da/nu) Infarct miocardic (da/nu) Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți < 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*) Suspiciune aritmii, respectiv, angor Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Neurologică Respirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Toleranța la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Fumat (da/nu) Spirometrie Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene Alte teste de laborator Profil lipidic Profil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, anual inițial, dacă este accesibil Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici antiagalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă fizi ce pers oanelo r Notă *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare. info rmarii EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală. excl usiv Dest inat MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ȘI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic Renală Proteinurie Uremie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); Cardiovasculară Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac; Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; ORL Vertij Hipoacuzie Surditate Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear; Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser; Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie. Anexa Nr. 1 REFERAT DE JUSTIFICARE În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry fizi ce - BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidență din ..... Număr dosar/ Pacient pers oanelo r Nume ................................................ Prenume ............................................ Data nașterii ....................................... CNP ............................. Adresa .................................................................... Telefon ....................... Casa de Asigurări de Sănătate ................................................ Medic curant Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP .................................... Parafa și semnătura ................... Specialitatea ............................. info rmarii Unitatea sanitară ....................... Solicitare: Inițială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de agalzidază beta recomandată .......................... Date clinice Talia (cm) Greutatea (Kg) excl usiv Data debutului clinic ................. Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată: determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ............./(valori de referință ale laboratorului ) Se anexează în copie buletinul de analiză) Dest inat Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză) Evaluarea renală

Data .......................

Creatinina serică .......... Uree serică ................

Proteinurie ................

Dializă Transplant renal Da Da Nu Nu 4. Evaluarea cardiovasculară Data ....................... Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu 5. Evaluarea neurologică Data ....................... Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranța la căldură/frig ............. Durere cronică/acută ..................

Creatininurie .............. Clearance creatininic ......

Tensiunea arterială ........

Tratament antialgic ................... Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu 6. Evaluare ORL Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu 7. Evaluare gastroenterologică Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu 8. Evaluare dermatologică Data ....................... Angiokeratoame (prezență, evoluție) 9. Evaluare respiratorie Tuse Da Nu Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu Spirometrie Da Nu 10. Evaluare oftalmologiei Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu 11. Durere/calitatea vieții (chestionare) Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)

Data .......................

fizi ce

pers oanelo r

Data .......................

Data .......................

info rmarii

Data .......................

excl usiv

Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ......................... Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .......................... ...................................................................................................................................................................... Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv ...................................................................................................................................................................... ...................................................................................................................................................................... Dest inat ...................................................................................................................................................................... Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază beta Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg pentru perioada recomandată. Alte observații referitoare la tratament

......................................................................................................................................................................

......................................................................................................................................................................

......................................................................................................................................................................

Semnătura și parafa medicului curant

Anexa Nr. 2

CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul ..................................................................................., CNP ,

domiciliat în , telefon

fizi ce

............................. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de

. , am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și

complicațiile posibile ale bolii.

pers oanelo r

Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.

De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.

Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta și măsurile adjuvante și profilactice.

info rmarii

Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.

Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura,

excl usiv

Dest inat

Data "

"Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART

Definiție fizi ce Insulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidăinsulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3). pers oanelo r Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an si peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată si în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Doze și mod de administrare: info rmarii excl usiv Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 - 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina asparttrebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă. Dest inat Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspartpoate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. fizi ce Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. pers oanelo r Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de 1an. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. info rmarii Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. excl usiv Dest inat Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați."

"Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART

Definiție fizi ce Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat pers oanelo r Criterii de includere Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Doze și mod de administrare: info rmarii Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări. La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată excl usiv 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă. Dest inat Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale. Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar. fizi ce Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii. pers oanelo r Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30. info rmarii Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Reacții adverse excl usiv Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială. Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. Dest inat Întreruperea tratamentului : decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. Prescriptori : medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați."

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE Definiție fizi ce Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli. Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg). pers oanelo r Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani. Doze și mod de administrare info rmarii Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale. excl usiv Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta. Dest inat Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Contraindicații Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă. Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării. Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme. Reacții adverse Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. fizi ce Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. pers oanelo r Întreruperea tratamentului : decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. info rmarii excl usiv Dest inat Prescriptori : medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT fizi ce Introducere: pers oanelo r Diabetul zaharat (DZ) se defineșteca un grup de tulburari metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreție, insulinorezistență sau ambele și care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. ( după definiția OMS-1999). Diabetul este o condiție definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie și neuropatie). Acesta este asociat cu speranța de viață redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicațiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicații macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral și boli vasculare periferice), și diminuarea calității vieții (după definiția WHO/IDF 2012). info rmarii Screening-ul diabetului și prediabetului la adulții asimptomatici Rudă de gradul I cu diabet Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american) Istoric de boală cardiovasculară Hipertensiune arterială (2:140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune) Nivelul de colesterol HDL <35 mg/dL și/sau un nivel de trigliceride> 250 mg/dL Femeile cu sindrom de ovar polichistic Sedentarismul Alte afecțiuni clinice asociate cu rezistența la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans) Pacienții cu prediabet (A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranței la glucoză) trebuie testați anual. Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestational sau care au născut feți cu greutatea la naștere>4000g. Pentru toți pacienții, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani. Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcție de rezultatele inițiale și de starea riscului. excl usiv Dest inat Testarea trebuie luată în considerare la adulți supraponderali sau obezi (IMC 2:25 kg/m2) care au unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc: fizi ce Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ) pers oanelo r info rmarii Figura 1. excl usiv În absența simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat și modificat dup ă [1],[2]. Dest inat Criterii de diagnostic pentru prediabet Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat și modificat dup ă [1],[2]. Depistarea și diagnosticul diabetului zaharat gestational (DZG) Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO și criterii de diagnosticare pentru populația generală Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieții pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puțin o dată la 3 ani Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populația generală fizi ce Pentru diagnosticul DZG se efectuază TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun și la 1 și 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet TTGO trebuie efectuat dimineața, după un repaus alimentar de cel puțin 8 ore. pers oanelo r Diagnosticul de diabet gestational se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu: Glicemie a jeun: 92 mg/dL Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) info rmarii Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor �, care induce deficit absolut de insulină) Autoimun (90% din cazuri) Idiopatic (10% din cazuri) Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv și rezistență la insulină) Diabet zaharat gestational (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină). Tipuri specifice de diabet - diabet secundar. excl usiv Defecte genetice ale funcției celulelor p (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.) Defecte genetice ale acțiunii insulinei (rezistență la insulină de tip A, etc) Afecțiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.) Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.) Dest inat Indus de medicamente/substanțe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.) Infecții (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.) Forme neobișnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul „Omuli rigid"), etc. Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.) CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ȘI STADIALĂ A DIABETULUI DZ tip 1 este caracterizat prin insuficiență beta-celulară severă, ca urmare a distrucției autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic). DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale. (figura 3) fizi ce pers oanelo r info rmarii Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat și modificat dup ă [1],[2]. excl usiv La nivel mondial, populația se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalența DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%. Dest inat Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul și criteriile de tratament conform ghidurilor internaționale, validate de date clinice recente, precum și de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat și a complicațiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 și pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce privește managementul diabetului zaharat.[2] Protocolul stabilește modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și pe parcursul istoriei naturale a bolii. Țintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] și EASD[3] . Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranța de viață, de comorbidități, de dorința și posibilitățile pacientului de automonitorizare și control și vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic și controlul ponderal. Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate Managementul hiperglicemiei la pacienții cu DZ este evaluat prin: Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienții care au un control glicemic optim și stabil și la interval de 3 luni la pacienții la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienții la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020]. Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicației de către pacienți, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopții. ADA HbA1c: < 7,0%* Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl* Glicemie capilară postprandialăț: < 180 mg/dl * Obiectivele trebuie individualizate. ț Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcuta la 1-2 ore după începutul mesei. fizi ce Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din țesutul interstițial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacității și siguranței (frecvența și severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic. pers oanelo r Obiectivele glicemice individuale. Adaptat și modificat dup ă [2],[3]. info rmarii Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcție de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezența și severitatea complicațiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităților, de speranța de viață și de aderența și complianța pacienților la tratament și automonitorizare glicemică. Tratamentul nefarmacologic Scop: modificarea stilului de viață. excl usiv Se bazează pe educație medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutrițională) și activitatea fizică. Tratamentul nefarmacologic este menținut obligatoriu pe tot parcursul bolii. Dest inat Poate fi încercat, în mod excepțional, ca unică modalitate terapeutică, și doar în condițiile unei monitorizări atente a evoluției bolii, la unii pacienți cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienții la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating țintele terapeutice și acestea sunt ulterior menținute). Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică și insulinoterapia. (figura 4,tabel 1) Terapia non-insulinică (antidiabetice orale și terapii injectabile cu agoniști de receptori de glucagonlike peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 și unele tipuri specifice de diabet În monoterapie În terapie combinată (dublă și triplă), inclusiv cu AR GLP-1 Insulinoterapia: indicație absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ și DZ gestațional Beneficiile și limitările terapiei antidiabetice Clasă Eficacitate terapeutică glicemică Efecte cardiovasculare Risc de Efect pe hipoglicemie greutate Reacții adverse/ Contraindicații Biguanide Metformin Mare Glicemie bazală Potențial Neutru beneficiu în BCV aterosclerotică Neutru/ Ușoară scădere ponderală Efecte Cale de administrare adverse Oral gastrointestinale (greață, diaree) Deficit de Vitamina B12 Acidoză lactică (rară) Contraindicat în insuficiența hepatică Inhbitori de SGLT-2 Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Intermediară Beneficiu insuficiența în Neutru Scădere ponderală Risc de cetoacidoză Oral Glicemie cardiacă și BCV postprandială aterosclerotică Reduce progresia BCR diabetică Infecții genitourinare Risc de hipovolemie Hipotensiune Risc de gangrenă Fournie Risc de fracturi și amputații (canagliflozin) 1'LDL-Colesterol Figura 4. Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat A daptat și modificat dup ă [2],[3]. Agoniști de receptor/ana logi de GLP-1 Exenatid cu eliberare prelungită Dulaglutid Liraglutid Lixisenatid Semaglutid Mare Glicemie postprandială Neutru: Lixisenatid Neutru Scădere ponderală Risc de neoplasm medular tiroidian (liraglutid, dulaglutid, exenatid) fizi ce Efecte adverse gastrointestinale (greață, vărsături, diaree) Posibile reacții la locul de injectare ? Pancreatită acută Injectabil s.c/Oral (Semaglutide ) Inhibitori de DPP-4 Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Vildagliptin Inhibitori de alfa glucozidază Acarboză Miglitol Voglibose Intermediară Glicemie postprandială Intermediară Glicemie postprandială Risc potențial pentru insuficiență cardiacă: Saxagliptin Neutru Neutru Potențial risc de pers oanelo r pancreatită acută Dureri articulare Neutru Neutru Efecte adverse gastrointestinale (flatulență, diaree) Oral Oral Sulfonilureic e Glibenclamid Gliclazid Glimepirid Gliquidona Glipizid Mare Glicemie bazală și postprandială Risc crescut de hipoglicemie Glucagonul este info rmarii excl usiv ineficient în corecția acestor hipoglicemii. Risc 1': glibenclamid, glipizid GITS Risc -J,: Dest inat gliclazid, glimepirid Creștere ponderală -J, Precondiționarea ischemică cardiovasculară (Sulfonilurece din generația I) Contraindicate în insuficiența hepatică Oral Glinide Repaglinide Nateglinide Intermediară Glicemie postprandială Moderat Creștere ponderală Crescut Creștere Contraindicat în insuficiența hepatică Hipoglicemie Oral Injectabil Insulină Mare Glicemie bazală – insulină bazală Glicemie postprandială – insulină prandilă ponderală Lipodistrofia atrofică sau hipertrofică s.c/Inhalator Analogi de Mare Neutru Scădere ponderală Efecte adverse gastrointestinale (greață, Injectabil Amylină Glicemie vărsături) Pramlintide postprandială Tiazolidindio Mare Beneficiu potențial în BCV Neutru Creștere ponderală Edeme Insuficiență cardiacă Oral ne Glicemie aterosclerotică (retenție Fracturi Pioglitazona postprandială de fluide) Cancer vezical fizi ce Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice și insulina*. *Observație: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa și/sau România. pers oanelo r Monoterapia Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin și măsuri extinse de stil de viață (inclusiv gestionarea greutății și exerciții fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2. info rmarii Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viață (reducerea greutății corporale, creșterea activității fizice la 30-45 de minute/zi), și reducerea conținutului caloric al meselor în combinație cu tratamentul cu metformin. Pentru a minimiza riscul reacțiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici și crescute treptat până la doza maximă tolerată. Eficiența tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la-maxim 3 luni de la inițierea tratamentului. excl usiv Dest inat Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opțiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agoniști PPAR-y) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienții cu obezitate și la cei 2:cu risc crescut de hipoglicemie; agoniștii PPAR-y nu trebuie utilizați la pacienții cu insuficiență cardiacă; Decizia privind medicația anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să țină cont de existența recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă. Dacă nu se obțințintele terapeutice, în condițiile unei aderențe și complianțe bune la tratament și regimul alimentar, se trece la terapie combinată. Terapia combinată Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1 Dubla terapie: În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate și anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc și comorbiditățile, în primul rând afecțiunile cardiovasculare și boala renală cronică: La pacienții CU semne sugestive de risc înalt (vârsta �55 ani și hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare>50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular și cu beneficii renale dovedite. Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 și unii agoniști ai receptorilor GLP-1. De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienții cu insuficiență cardiacă. fizi ce pers oanelo r info rmarii La pacienții cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară și/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora, apoi agoniștii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecție la nivel renal.(table 2,3) excl usiv Dest inat Fig. 4a Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sai IC : abordare generală. A daptat și modificat dup ă [2]. Legendă: Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV ț Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranță CV similară cu iDPP- 4 Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă La pacienții FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) , alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate și prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutății corporale și costul sau accesul la medicație și în funcție de care trebuie să se facă alegerea medicației anti-hiperglicemiante asociată la metformin: fizi ce pers oanelo r info rmarii La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie , trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP- 4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-y (Figura 4b). excl usiv Dest inat Fig. 4b Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze incidența hipoglicemiei : abordare generală. A daptat și modificat dup ă [2]. Legendă: Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV ț Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu iDPP-4 Insulina degludec/glargin U300 <glargin U 1 00/detemir< insulină NPH Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă fizi ce pers oanelo r În mod similar, agoniștii receptorilor GLP-1 și inhibitorii SGLT2 sunt de elecție la pacienții cu diabet zaharat și obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c). info rmarii excl usiv Fig. 4c Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze creșterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate : abordare generală. A daptat și modificat dup ă [2]. Dest inat Legendă: Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV ț Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu iDPP-4 Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Utilizarea sulfonilureei ca și etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin, cu singurul argument al unui cost imediat redus , ar trebui riguros reevaluată din perspectiva riscului de hipoglicemie mai ales la vârstnici, al absenței beneficiilor și siguranței cardiovasculare dovedite și al epuizării mai devreme și mai accentuate a rezervei endogene de insulină (Figura 4c) fizi ce pers oanelo r info rmarii Fig. 4d Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care costul este un factor major : abordare generală. A daptat și modificat dup ă [2]. excl usiv Legendă: Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV Dest inat ț Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranță CV similară cu iDPP- 4 Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea Creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Triplă terapie: Este recomandată la pacienții care nu ating țintele glicemice individualizate pri dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepția contraindicațiilor) și alte două medicamente cu mecanisme de acțiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agoniști ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agoniști PPAR-y și sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d). În această etapă, alegerea medicației de asociere trebuie să se bazeze pe aceleași premise ca și în cazul dublei terapii și să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3) De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acțiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-y + agonist GLP-1) în combinațiile permise de protocoalele în vigoare. fizi ce pers oanelo r info rmarii În cazul dublei și triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinații în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creșterea complianței și aderenței pacienților la tratament. Asocieri medicamentoase posibile conform protocoalelor terapeutice in vigoare Monoterapie Dubla terapie Tripla terapie In asociere cu GLP1-AR ca prim injectabil si MET In asociere cu INS Bazala ca prim injectabil In asociere DOAR cu INS Dubla terapie cu MET Dubla terapie cu SU Dubla terapie cu alte ADO (TZD) Dubla terapie cu alte ADO (DPP4i) Dubla terapie cu alte ADO (SGLT2i) MET + SU + Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + TZD + ...) Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + SGLT2i + ...) Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + DPP4i + ...) INS Bazala + MET + INS + (dubla asociere) INN FARA protocol de prescriere Metformin (MET) Sulfoniluree (SU) - gliclazid, glimepirid 1/2 din doza 1/2 din doza CU protocol de prescriere DPP4i Sitagliptin (JANUVIA) Sitagliptin + MET (JANUMET) Saxagliptin (ONGLYZA) vezi protocol saxa + dapa (Qtern) vezi protocol saxa + dapa (Qtern) Saxagliptin + MET (KOMBOGLYZE) vezi protocol saxa + dapa (Qtern) Vildagliptin (DALMEVIN,GALVUS) Vildagliptin + MET (DALTEX, EUCREAS) SGLT2i Dapagliflozin (FORXIGA) vezi protocol met + dapa (Xigduo) vezi protocol met + dapa (Xigduo) vezi protocol met + dapa (Xigduo) vezi protocol met + dapa (Xigduo) cu exenatida (protocol exenatida) Dapagliflozin + MET (XIGDUO) Dapagliflozin + saxagliptin (QTERN) dupa tratament anterior cu dapa sau saxa dupa tratament anterior cu dapa sau saxa dupa tratament anterior cu dapa sau saxa dupa tratament anterior cu dapa sau saxa Empagliflozin (JARDIANCE) GLP1-AR Exenatida (Q[ & BID) (BYDUREON & BYETTA) cu dapagliflozin Dulaglutid (TRULICITY) Liraglutid (VICTOZA) Semaglutidum (OZEMPIC) Sc Tr 1/ScTr2 Sc Tr 1/ScTr2 Lixisenatida (indisponibila) vezi protocol Suli ua vezi protocol Suli ua INS + GLP1 SULIQUA (glargine + lixisenatide) cu Metformin si SGLT2i INS LANTUS (glargin 100) > 2 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie LEVEMIR (detemir) > 1 an; NU sunt date disponibile pentru perioada de lactatie TOUJEO (glargin 300) > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie TRESIBA (degludec) > 1 an; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie Reducere cu 20% a dozei in cazul asocierii cu GLP1 HUMALOG (lispro) > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie APIDRA (glulizin) > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie NOVORAPID (aspart) & FIASP (aspart) > 1 ani; poate fi administrat in perioada de sarcina si lactatie Humalog Mix 25, Mix 50 > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie NOVOMIX 30 > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie HUMALOG NLP > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 1(Sc Tr1) - 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum ulterior Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 2(Sc Tr2) - 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum, timp de 12 saptămâni + 1 mg/zi semaglutidum ulterior - semaglutidum + Met sau semaglutidum + Met + SU excl usiv Dest inat : asocieri permise conform protocolului pentru molecula/produsul respectiv : asociere posibilă dar atenție la reducerea dozei/precauție la modificarea dozei :asocieri posibile dar în baza protocolului de boală și a protocolului unui produs diferit (în majoritatea cazurilor în baza protocolui unui produs care reprezintă o combinație/asociere medicamntoasa în doză fixă) : asociere medicamnentoasa imposibilă și nerecomandată Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate in vigoare. eRFG(ml/min/1,73m 2 ) eRFG >/ = 60 eRFG 59 - 45 eRFG 44 - 30 eRFG 30 - 15 eRFG < 15 Metformin se ajusteaza doza/prudenta Sulfoniluree se prefera Gliquidona deoarece se metabolizeaza hepatic Repaglinina Acarboza Linagliptin Saxagliptin se ajusteaza doza/prudenta Sitagliptin se ajusteaza doza/prudenta Vildagliptin se ajusteaza doza/prudenta Canagliflozin nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2) se ajusteaza doza/prudenta Dapagliflozin nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2) Empagliflozin nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2) Dulaglutid Exenatid Liraglutid Lixisenatid Semaglutid Insulina risc de hipoglicemie indus de reducerea clereance-ului renal al insulinei , fizi ce pers oanelo r info rmarii Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcție de RFGe, adaptat și modificat dup ă [4] =medicație permisă fără restricții =medicație permisă cu ajustarea dozei/precauție, =medicație nerecomandată INSULINOTERAPIA excl usiv La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecții multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei. Dest inat La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie. Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv inițierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulare. Ulterior, funcția beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanți, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari și pe durata lungă de timp. Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 : Diabet nou diagnosticat (cu opțiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină și întreruperea terapiei cu insulină): Glicemie 2:300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezența simptomelor de hiperglicemie; Ineficiența regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depășește valoarea țintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice) Stres metabolic acut: infecții, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină Complicații acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară Pre-, intra-, postoperator Sarcină și lactație. Indicații pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată: Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii și/sau HbA1c repetat peste țintele stabilite individualizat); si fizi ce Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potențiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum: Erori în dietă; Nivel redus de activitate fizică; pers oanelo r Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderență slabă); Infecții; Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1. În general, înainte de inițierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară). Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei : Sarcină; info rmarii Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA); Diabet asociat cu fibroză chistică; Cererea pacientului, din motive rezonabile. La pacienții supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină. excl usiv Indicații pentru terapia temporară cu insulină: Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecții, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.); Proceduri chirurgicale; AVC; Intervenție coronariană percutanată (PCI); Dest inat Sindrom coronarian acut; Altă afecțiune acută care necesită internare în secția de terapie intensivă. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5) Figura 5 : Intensificarea tratametului injectabil. A daptat și modificat dup ă [2]. fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Luați în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcție de: preferința pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutății sau frecvența administrării injecțiilor. Dacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit. Dest inat FDC, combinație în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun ; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun ; PPG, glicemie post-prandială Tratamentul cu insulină bazală Este recomandat ca primă modalitate de inițiere a terapiei cu insulină la pacienții cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea și menținerea țintelor glicemice individualizate. Se recomandă insulină cu durată lungă de acțiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune) administrată injectabil o dată pe zi: hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acțiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă; hiperglicemie bazala și pe timpul zilei - administrare dimineața (luați în considerare injecții multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acțiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). În cazuri selectate, când inițierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienți cu hiperglicemie severă și HbA1c cu mult peste ținta terapeutică, inițierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opțiune terapeutică, mai ales la pacienții relativ tineri cu speranță mare de viață. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorității eficacității și siguranței tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferințele pacientului asupra numărului zilnic de mese. Doza inițială este 0,1-0,2 unități/kg sau 10 unități. La pacienții tratați cu insulină, medicamentele antidiabetice orale și terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicațiilor aprobate si in conformitate cu protocolul fiecarei molecule: Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toți pacienții, dacă este tolerat și nu este contraindicat; fizi ce În cazul pacienților supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin și inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1); În cazul pacienților cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree. pers oanelo r Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creșterea treptată a dozei cu 2-4 unități în funcție de rezultatele obținute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului. info rmarii Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unități/kg, fără obținerea controlului glicemic și al greutății corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acțiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acțiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acțiune/analog de insulină cu acțiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreția de insulină. excl usiv Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unități), indicând rezistența la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenței la insulină și riscul de reacții adverse.Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistență la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. Tratamentul intensiv cu insulină Dest inat Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecții zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină). Principiile terapiei intensive cu insulină: Auto-monitorizare glicemică zilnică; Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcție de valorile glicemiei, necesarul energetic și activitatea fizică; Definirea exactă a valorilor țintă ale glicemiei; Educația terapeutică și nutrițională adecvată și motivarea pacientului; Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice; În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină. Algoritmul tratamentului cu injecții multiple cu insulină : Analogi de insulină cu durată scurtă de acțiune sau cu acțiune rapidă înainte de mese; Și Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare și/sau dimineața. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecțiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acțiune la momentul mesei. ​ Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină : Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experiență în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice). Indicații: Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii); Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie; Lipsa identificării hipoglicemiei; Stil de viață dezordonat și mese neregulate; Hiperglicemie matinală; fizi ce Diabet zaharat pre-gestațional dificil de controlat cu multiple injecții cu insulină; Preferința pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament. Contraindicații: Nivel intelectual/educațional scăzut al pacientului; pers oanelo r Complianță redusă la tratament; Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată Analogii de insulină info rmarii Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puțin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice. excl usiv Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixați (cu acțiune duală). Analogii de insulină cu acțiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană. Dest inat Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă și nocturnă). Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat de acțiune. Variabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2. Analogii premixați de insulină, cu acțiune duală conțin atât analogul rapid (lispro și respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 și respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro și respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi premixați pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație). Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulina Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este recomandat a se realiza în următoarele situații: La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic) și a unei complianțe crescute la tratament. fizi ce In condiții de variabilitate glicemică crescută, documentata, în pofida unui stil de viață adecvat și constant. In caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic). pers oanelo r Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viață activ, neregulat. Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă info rmarii Copii, adolescenți: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 RECOMANDĂRI excl usiv Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani și la persoanele mai tinere cu obezitate și cel puțin un factor suplimentar de risc pentru diabet. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranță orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestational. Dest inat Pacienții cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viață sănătos (reducerea și menținerea greutății corporale, activitate fizică cel puțin 150 de minute pe săptămână) și informații asupra eficacității metodelor de prevenire a diabetului zaharat. La pacienții cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) 2:35 kg/m 2 și cu vârsta <60 de ani și la femeile cu istoric de diabet zaharat gestațional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariției diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viață. La pacienții cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei à jeun sau prin testul de toleranță orală la glucoză (TTGO). La pacienții cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecția cardiorenala si menținerea HbA1c :S7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizata in funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața si existenta sau nu a complicațiilor cronice si a comorbiditatilor. La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și albuminurie crescută și/sau disfuncție renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puțin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul inițial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară sau insuficiență renală cronică și la pacienții cu vârsta >40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puțin 1 factor de risc sau afectare de organ țintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL- C țintă <70 mg/dl (1,8 mmol/l). La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ țintă și fără factori de risc, LDL-C țintă este <100 mg/dl (2,6 mmol/l). fizi ce Tensiunea arterială recomandată ca țintă este <130/80 mm Hg. pers oanelo r Toți pacienții cu diabet zaharat trebuie să primească educație privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriționist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educație în diabet), utilizând metode și tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriție trebuie adaptate la nevoile și posibilitățile fiecărui pacient. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidrați. Instruirea asupra modului în care se poate estima conținutul de carbohidrați al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educația nutrițională la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. info rmarii Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toți pacienții cu diabet zaharat. Proporțiile optime ale macronutrienților trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezența complicațiilor diabetului zaharat și prezența comorbidităților. excl usiv Datorită beneficiilor pleiotrope, exercițiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exercițiile fizice trebuie să se desfășoare periodic, cel puțin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la inițierea tratamentului pentru diabet zaharat și în timpului fiecărei vizite ulterioare. Dest inat Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat și crește semnificativ riscul de apariție a complicațiilor diabetului. Pacienții cu diabet trebuie evaluați pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependență, tulburări de alimentație și disfuncție cognitivă. Aceste afecțiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală. Educația reprezintă un element principal în tratamentul și prevenirea diabetului zaharat. Toții pacienții cu diabet zaharat și familiile/aparținătorii trebuie să participe la orele de educație în diabet pentru a acumula cunoștințe și abilități pentru managementul bolii și ca suport inițierea și menținerea auto-controlului. Principalele obiective ale educației în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătățirea calității vieții și suportul pacienților și familiilor lor. Eficacitatea educației și programele educaționale trebuie monitorizate și evaluate în mod regulat pentru îmbunătățirea metodelor de aplicare. Educația în diabet trebuie să fie centrată pe pacient și pe nevoile sale individuale. Atitudinea unită și organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic și aspectului psihologic al tratamentului. Metformin este prima opțiune terapeutică pentru inițierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protectia cardio-renală si pentru a obține sau menține nivelul țintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni. fizi ce Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicațiile, cumulul de factori de risc, morbiditatile pacientului, reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de hipoglicemie și preferințele pacienților. pers oanelo r La pacienții cu cumul de factori de risc, afecțiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic in antecedente si/sau cu insuficienta cardiaca, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii SGLT-2 si unii agoniști GLP-1. info rmarii La pacienții cu cumul de factori de risc si/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele doua clase terapeutice - iSGLT2 si AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora. Din cauza evoluției progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la majoritatea pacienților, pe parcursul evoluției bolii si pe măsura intensificării terapiei. La fiecare consult, pacienții cu diabet trebuie întrebați despre simptomele și frecvența episoadelor de hipoglicemie. excl usiv Pacienții cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparținătorii și cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor și adolescenților cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului. Dest inat În cazul apariției episoadelor de hipoglicemie severă și hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conștiență păstrată (glicemie :S70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezența hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă. La pacienții tratați cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menținerea unui nivel glicemic ușor mai ridicat timp de cel puțin câteva săptămâni, pentru a crește, măcar parțial, nivelul de conștientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei și a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne și fetale/neonatale. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare și diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanță cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 și 3 de sarcină. La inițierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, țintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcție de starea de sănătate a pacientului, funcția sa cognitivă și statusul socio-economic. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariția hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice și evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie. fizi ce La pacienții cu vârsta peste 65 de ani fără complicații semnificative, țintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulților mai tineri. pers oanelo r Când se intensifică tratamentul, valorile țintă ale glicemiei, tensiunii arteriale și nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața si existenta sau nu a complicațiilor cronice si a comorbiditatilor. Eficienta intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendință de ameliorare a controlului metabolic, se continua educațiași etapa terapeutică. info rmarii Pacienții, inclusiv cei incluși in Programul National de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizați periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular si/sau al instalării si/sau evoluției complicațiilor cronice. Eficienta terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puțin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c si cu ajutorul procedurilor specifice si al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicațiilor cronice ale DZ. excl usiv Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie justificata prin nivel de protectie cardio-renala asigurat si eventual probată prin determinarea cel puțin a glicemiei bazale și postprandială, dar ideal si acolo unde este posibil și a HbA1c. Dest inat Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse si pentru evitarea complicațiilor cronice cardio -renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienta cardiaca, insuficienta renala cronica). La rezultate similare (în termenii protecției cardio-renale, a atingerii țintelor terapeutice și a calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung si cu un raport eficiență-cost cât mai bun. După asigurarea protecției cardio-renale si atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - si in condițiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate in studii clinice randomizate. Bibliografie: 1 International DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes; 2 American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes - 2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1 ; 3 Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5 ). 4 www.gpnotebookeducation.com" Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (H006C): DCI TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ fizi ce Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaște următoarele categorii de TNE: Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF) pers oanelo r Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF) Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF) Neoplasme neuroendocrine slab differentiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF) Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 info rmarii Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401): Grading propus pentru TNE Grad Indexul mitotic (10 HPF*)) Indicele Ki-67 (%) G1 < 2 < 3 G2 2 - 20 3 - 20 G3 > 20 > 20 excl usiv *) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate. Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mm 2 ), cel puțin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și se exprimă pe 10 HPF (2,0 mm 2 ). Dest inat Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia țintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucția prin radiofrecvență, rezecția chirurgicală), precum și terapiile biologice: inhibitorii de mTOR și inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid și în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID și Lanreotid autogel, studiul Clarinet și Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 și G2, de ansă mijlocie, care au progresat, și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt și cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici). Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic. În cazuri selecționate sunt necesare colorații specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. Imagistica fizi ce Metodele imagistice tradiționale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen și pelvis, RMN abdomen și pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu technețiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenția o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. pers oanelo r Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C- 5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice și a extinderii lor. Criterii biochimice umorale În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată. info rmarii Pentru tumorile carcinoide de intestin subțire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei și a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele carcinoide. Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc. Clinica excl usiv Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestari legate de sindromul funcțional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc) Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc) Asimptomatic Dest inat Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilește pe baza următoarelor criterii: Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc și indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE și permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecționate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice și NET G3). Confirmare imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonină și/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificație clinică susțin diagnosticul de TNE funcțională. De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susțin diagnosticul în cazurile respective. Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagoniști de receptori H2; insuficiență renală; HTA; insuficiență cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.). Tumorile neuroendocrine cu secreții hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidențiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice: Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducțională în boala avansată/metastatică; Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablație prin radiofrecvență (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT); fizi ce Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 și G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcționale sau nefuncționale. pers oanelo r TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanț imagistic de urmărire, se constată creșterea tumorii, apariția recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicație de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2 , indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc) Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale; info rmarii Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90- DOTATOC și Lutețiu177-DOTA-Octreotat; Tratament medical imunologic cu Interferon. PROTOCOL DE TRATAMENT Principii excl usiv Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii dacă se poate face. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate, anaplazice, dar și pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. Dest inat Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni și progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 și G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect antitumoral. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice functionale și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator; Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR) Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet). fizi ce Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar). pers oanelo r Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid și confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală info rmarii Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și imunohistochimia specifică) vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstrați în masa tumorală. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice 1+2 sau 1+3 sau 1+6 4 excl usiv 5 Criterii de urmărire terapeutică simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcțional markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific evaluarea răspunsului tumoral (imagistic) Dest inat Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b). Rezultatele evaluării: ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice scăderea concentrațiilor plasmatice ale markerilor hormonali stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menținerea aceleiași doze. În caz contrar se recomandă creșterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. Posologie Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creșterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile). Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcționale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza inițială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile. Lanreotid Autogel 120 mg - soluție injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza inițială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile. Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatină cu acțiune scurtă (Octreotid 100 µg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranță. Doza inițială este de o injecție de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile. fizi ce În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicala, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică și schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile) pers oanelo r Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Monitorizarea tratamentului info rmarii Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății, din momentul în care acesta va deveni funcțional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog: după trei-șase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament excl usiv dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creșterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni. Criterii de întrerupere a terapiei Dest inat progresia bolii, evidențiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absența simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor lipsa de complianță la tratament și monitorizare decesul pacientului PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi și/sau oncologi și/sau gastroenterologi." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ fizi ce pers oanelo r Terapia imunomodulatoare a pacienților cu scleroză multiplă trebuie să se desfășoare - așa cum prevăd și recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secții de neurologie în care medicii specialiști și primari neurologi au competența și experiența necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii și controlul reacțiilor secundare în această patologie, aflate în unități medicale în care există dotările cu aparatura de investigații necesară realizării acestor activități specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secții de neurologie au fost elaborate, și vor fi periodic revizuite și adaptate cerințelor ghidurilor internaționale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătății. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul țării, și să fie într-un număr suficient de mare pentru a-și desfășura activitatea în condiții optime, iar pacienții cu această afecțiune din orice parte a țării să aibă acces cât mai facil la acestea. info rmarii Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicații socio-economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți: Sindromul clinic izolat (CIS); excl usiv Forma cu recurențe și remisiuni; În stadiile inițiale ale formei secundar progresive; Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală; Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional). Dest inat Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidității severe (fizice și mintale) la pacienții cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecțiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât și s.c., pentru glatiramer acetat și pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală. Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018 ), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic); Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament la sfârșitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, la sfârșitul studiului, sau pacienții incluși în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii inițiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. fizi ce Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia: Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; Contraindicații determinate de comorbidități asociate: pers oanelo r tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă( 1 ); afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV. Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; Contraindicații determinate de condiții fiziologice( 2 ): sarcina în evoluție (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 și actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos info rmarii - ref. mai jos); alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8); excl usiv Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situație medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării și stabilizarea efectelor acesteia. Dest inat Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumoftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniția tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alți agenți cu mecanism de acțiune similar. În situații speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menționate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). Acest protocol terapeutic pentru România își însușește în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: Trebuie adus la cunoștința femeilor cu potențial gestațional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepția cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depășește riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS și RCP produs. Pentru femeile care își planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente și în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii și alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuși să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: fizi ce se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuție completă privind potențialele implicații ale acestei decizii; pers oanelo r tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opțiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepției. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator info rmarii Medicul curant poate alege de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de SM și complianța pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alți glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interșanjabile deși au același DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA și FDA pentru definiția genericelor), Teriflunomide, sau în situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate. excl usiv Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) Dest inat evidența anuală a numărului de recăderi clinice examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicația) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. Întreruperea temporară a tratamentului În condițiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există și excepții - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ , cel puțin cu două luni înainte de concepție. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. Eșecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei actuale; Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM; Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic - IRM), sub tratament; Agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; fizi ce Progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la medicația imunomodulatoare; Reacții adverse severe. În caz de eșec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: pers oanelo r Întreruperea tratamentului imunomodulator; Schimbarea medicamentului imunomodulator; Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situații: sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; boala are o progresie continuă sub tratamentul inițial. info rmarii Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiții: Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puțin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. asocierea altor medicamente simptomatice excl usiv asocierea corticoterapiei de scurtă durată administrarea unui medicament imunosupresor Prescriptori: Dest inat Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Clase de medicamente Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare). Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018); Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze și mod de administrare: 8 milioane UI/doză, 1 dată la 2 zile, subcutanat. Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018); Doze și mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular Observație: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianțe datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenție în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienții foarte tineri. fizi ce Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă. pers oanelo r Doze și mod de administrare: 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. La pacienții între 12 și 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână. info rmarii Glatiramer acetat Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat. Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații indiferent de medicamentul utilizat, în funcție de preferință și toleranța pacientului): 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. excl usiv Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observații: Dest inat Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferonbeta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice și medicale. Se poate recomanda acest medicament preferențial pentru pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu același DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA și FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. Peginterferon Beta 1-a Indicații la inițierea terapiei: Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. Doze și mod de administrare Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacțiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. La distanță de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. La distanță de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de inițiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conține 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme și 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme. Contraindicații și precauții fizi ce Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienții asociați. Siguranța și eficiența Peginterferon - beta - 1a la populația cu vârste < 18 ani și > 65 de ani nu este cunoscută. pers oanelo r Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienții cu insuficiență renală. Siguranța administrării acestui medicament la pacienții cu insuficiență hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 și RCP Peginterferon - beta - 1a) info rmarii Cele mai frecvente reacții adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacțiile cutanate la locul injectării și sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii și cefalee ce survin la câteva ore după administrare. Pentru a diminua riscul de apariție a reacțiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: Instruirea atentă a pacienților cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a Încălzirea soluției de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare excl usiv Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariției eritemului la locul de injectare, se recomandă: Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) Aplicarea de creme ce conțin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului și eritemului) Dest inat În cazul apariției eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce privește sindromul pseudo-gripal, se recomandă: Informarea pacienților cu privire la posibilitatea apariției acestor manifestări clinice și la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul și severitatea acestor simptome. Titrarea dozei la inițierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariție a acestor simptome. Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariția sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de inițierea tratamentului Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamație, TSH, test de sarcină (pentru pacienții de sex feminin) Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienților Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la inițierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcție de particularitățile individuale ale pacientului. TSH - periodic Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru managementul pacienților cu scleroză multiplă fizi ce Teriflunomidum Indicații la inițierea terapiei: Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5 și la pacienții cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spațiu și timp evidențiate prin IRM cerebral și spinal; pers oanelo r Doză și mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. Observații: Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; info rmarii Se recomandă precauție atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferențiată a leucocitelor și a numărului de trombocite. excl usiv În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor și simptomelor (ex. de infecții) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerată: Dest inat Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; Se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul unei concepții planificate. Natalizumab Indicații la inițierea terapiei: Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS. Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidențiate la IRM craniană, sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze și mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. Observații: Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la inițierea tratamentului; fizi ce Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de inițierea tratamentului, la 2 ani după inițierea tratamentului, sau ori de câte ori situația clinică și/sau imagistică o impune; la cei cu index inițial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; pers oanelo r Monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: leucoencefalopatie multifocală progresivă; infecții, în special cu germeni condiționat patogeni; insuficiență hepatică; reacții de hipersensibilitate. Alemtuzumabum info rmarii Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicații la inițierea terapiei: Pacienții adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice și/sau imagistice, respectiv: excl usiv Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puțin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puțin un puseu în ultimele 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. Dest inat Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puțin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală și cel puțin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puțin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. Doze și mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament: Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observații Pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicație înaintea administrării și tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) La pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienții aflați anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aștepta până la normalizarea numărului de leucocite. fizi ce pers oanelo r Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). Siguranță: Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului și ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a inițiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI info rmarii Alemtuzumabum în indicația aprobată. În perioada în care se desfășoară această analiză: excl usiv Tratamentul pacienților noi trebuie inițiat numai la adulți cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet și adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluției bolii (DMT) sau la pacienți adulți cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. Pacienții aflați în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizați din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcțiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei și instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul acestuia. În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacții mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. Dest inat Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. Ocrelizumabum Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicații terapeutice la inițierea terapiei Tratamentul pacienților adulți cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienți adulți tratați anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă. Tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce privește durata bolii și nivelul de dizabilitate și cu caracteristici imagistice ale activității inflamatorii. Doza recomandată Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie inițiat și supravegheat de către un medic specialist cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse severe, cum sunt reacțiile legate de administrarea perfuziei (RAP). Premedicația pentru reacțiile asociale perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvența și severitatea RAP: fizi ce metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; pers oanelo r antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Doza inițială Doza inițială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare info rmarii Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la șase luni după prima perfuzie cu doza inițială. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observații Înainte de administrarea perfuziei: excl usiv Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor severe cum sunt reacții asociate perfuziei (RAP) grave, reacții de hipersensibilitate și/sau reacții anafilactice. Dest inat Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluși în studii pacienți cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă (clasele III și IV New York Heart Association). Premedicație: pacienților trebuie să li se administreze premedicație pentru a reduce frecvența și severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienții care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronșic, trebuie luate următoarele măsuri: întreruperea imediată și permanentă a perfuziei administrarea de tratament simptomatic monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea inițială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferențiat de o RAP în ceea ce privește simptomele. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și permanent. După administrarea perfuziei: Pacienții tratați cu Ocrelizumab trebuie supravegheați pentru orice simptom de RAP timp de cel puțin o oră după terminarea perfuziei. Medicii trebuie să avertizeze pacienții cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. Fingolimodum Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicație terapeutică DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la pacienți adulți: cu activitate intensă a bolii în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puțin un tratament de modificare a bolii. fizi ce Doza recomandată Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. Cerințe privind monitorizarea pacienților la inițierea tratamentului: pers oanelo r Înaintea administrării primei doze efectuarea unui EKG inițial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod efectuarea unor analize de laborator a funcției hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; info rmarii efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienții cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne și simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului și tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; efectuarea unui EKG la sfârșitul perioadei de monitorizare de 6 ore. excl usiv 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze dacă, după intervalul de 6 ore, frecvența cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim 2 ore și până când frecvența cardiacă crește din nou. Dest inat Recomandare pentru reinițierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeași urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; peste 7 zile în săptămânile 3 și 4 de tratament; peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reinițierii tratamentului): Prelungirea monitorizării frecvenței cardiace cel puțin peste noapte într-o unitate medicală și până la rezolvarea simptomelor la pacienții care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reinițierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetați urmărirea ca după administrarea primei doze; Prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală și până la soluționarea problemelor la pacienții: cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; când, după intervalul de 6 ore, au loc: frecvența cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și sub 12 ani; nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; interval QTc > 500 msec. Monitorizarea funcției hepatice și criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: Monitorizarea hepatica : Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului și în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul administrării terapiei și, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: fizi ce mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creșterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie și fosfatază alcalină. pers oanelo r de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. În prezența simptomelor clinice care sugerează o disfuncție hepatică: Valorile enzimelor hepatice și ale bilirubinei trebuie verificate prompt și administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Contraindicații info rmarii Sindrom cunoscut de imunodeficiență. Pacienți cu risc crescut de apariție a infecțiilor oportuniste, inclusiv pacienți imunocompromiși (inclusiv pacienți care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromiși de terapii anterioare). Infecții active severe, infecții cronice active (hepatită, tuberculoză). Neoplazii active cunoscute. Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). excl usiv În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. Dest inat Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienții nu au stimulator cardiac. Pacienți cu interval inițial QTc > 500 msec. Femei gravide și femei cu potențial fertil care nu utilizează contracepție eficace; Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Dimethyl Fumarate Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicație terapeutică Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. Doza recomandată Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. fizi ce Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienți care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea. Grupe speciale de pacienți pers oanelo r Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri. Având în vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. info rmarii Insuficiență renală și hepatică Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă. excl usiv Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului. La pacienții tratați cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei ușoare (număr de limfocite 2: 0,8 x 109 Dest inat /l și sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariția LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienții cu LMP suspectată sau confirmată. Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l). În situația în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de inițierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunțită a cauzelor posibile. Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni. În situația în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. Anexa Nr. 1 fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Alemtuzumab - criterii de selecție, pregătire, administrare și monitorizare a tratamentului Înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab Calendar Inițial Cu 6 săptămâni înainte Cu 2 săptămâni înainte Teste de screening recomandate: înainte de tratament, cât și anual după încheierea tratamentului. X Hemoleucograma completă cu formula leucocitară X Valorile creatininei serice X Teste ale funcției tiroidiene, precum concentrația hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) X Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar X Vaccinări: inițierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumab X Regimul alimentar: Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte X Pacienții trebuie evaluați atât pentru infecția tuberculoasă activă, cât și pentru infecția inactivă (latentă), conform ghidurilor locale. Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienții cu risc ridicat de infecție cu virusul hepatitei B (VHB) și/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauție în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienți identificați ca fiind purtători de VHB și/sau VHC. Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât Se recomandă ca pacienții să fi încheiat imunizarea conform cerințelor locale. Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian a pacienților cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab Calendar Ziua 1 tratament Ziua 2 tratament Ziua 3 tratament La 30 zile post tratament La 120 zile post tratament Tratamentul prealabil pentru reacții asociate cu administrarea perfuziei Cu puțin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent). X X X De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau antipiretice . X X X Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi , începând din prima zi de tratament și X X X X ulterior, timp de cel puțin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab. Sarcină și contracepție Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepție în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab și ulterior, timp de până la 4 luni după încheierea ciclului de tratament. X Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. X Regimul alimentar Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului și timp de cel puțin o lună după încheierea tratamentului. X Activități de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare și post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab Lunar Trimestrial Hemoleucograma completă cu formula leucocitară și creatinina serică: x Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar: x Teste ale funcției tiroidiene: x fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat " Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar) Indicatii: Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+ fizi ce Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV Leucemia limfatica cronica CD20+ pers oanelo r Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.] - Criterii de includere: Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ netratat anterior, in asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. tratament de linia a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN info rmarii Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: netratat anterior, in asociere cu chimioterapie chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie care a recidivat 2: 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie Leucemia limfatica cronica CD20+ excl usiv netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc) tratament de linia 1, a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN Dest inat Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie Criterii de excludere: Infectii severe, active Hepatita cronica VHB+ active Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului. Pacienti sever imunocompromisi. - Metode de diagnostic : hemoleucograma+formula leucocitara examen medular imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionara urmata de examenul histopatologic și imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii. * De retinut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii. probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). fizi ce Testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. pers oanelo r Testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa primeasca acordul specialistului hepatolog. - - III. Tratament: LMNH/LH: asociat cu chimioterapie: info rmarii 375 mg/m 2 - administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau 375 mg/m 2 - administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu - total 8 cicluri LMNH: monoterapie - 375 mg/m 2 /saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani excl usiv LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m 2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/m 2 administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri) Dest inat sau asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m 2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa 1600 mg in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri) in asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnica recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m 2 administrare intravenoasa in ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmata in ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doza de 500 mg/m 2 administrare intravenoasa rituximabul se opreste dupa ciclul 6. Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni incepand din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile. Tratament de mentinere: 375 mg/m 2 administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii) 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii) Monitorizarea tratamentului : Monitorizare hematologica Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor. fizi ce Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica Monitorizare hepatica - risc de reactivare a hepatitei VHB+ - pers oanelo r IV. Intreruperea tratamentului: progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinic toxicitate inacceptabila reactivare hepatita B aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive infectii severe, active. info rmarii excl usiv Dest inat V. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM Cancer colorectal fizi ce Indicații cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament pers oanelo r în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan Criterii de includere cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) info rmarii în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan vârsta > 18 ani excl usiv funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR ECOG PS 0-2 Criterii de excludere hipersensibilitate cunoscută la substanța activă Dest inat radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară sarcină/alăptare mutații RAS prezente Posologie doză de încărcare: 400 mg/m 2 , ulterior 250 mg/m 2 săptămânal Alternativ: 500 mg/m 2 la 2 săptămâni, fără doză de încărcare Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină. Monitorizare monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. Criterii de întrerupere definitivă sarcina/alăptarea reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific decesul pacientului fizi ce temporară în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) pers oanelo r Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului Indicații Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia info rmarii Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) Criterii de includere Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia excl usiv Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) Vârstă > 18 ani Funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR ECOG PS 0-2 Dest inat Criterii de excludere: Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară Sarcină/alăptare Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/m 2 , ulterior 250 mg/m 2 săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500mg/m 2 la 2 saptamani in mentenanta. Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin și Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mententanță la 2 săptămâni Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate). fizi ce Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii. pers oanelo r Monitorizare Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3 - 6 luni Criterii de întrerupere info rmarii definitivă progresia bolii sarcina/alăptarea reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific decesul pacientului terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) excl usiv temporară în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) Dest inat Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: fizi ce "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 , ABATACEPTUM** 1 , TOCILIZUMABUM** 1 pers oanelo r Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin durere, tumefiere și limitarea mobilității articulațiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creșterii, deformări articulare, complicații oculare și dizabilitate permanentă. O proporție însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalența AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamației, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcțional și ameliorarea calității vieții. info rmarii Criterii de includere a pacienților cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanți de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5): Vârsta și greutate : pacienți cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat; pacienți cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab și tocilizumab intravenos; excl usiv pacienți cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; pacienți cu greutate de cel puțin 40 kg pentru golimumab. Prezența uneia dintre formele active de boală Se definește ca artrită activă: Dest inat - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mișcării însoțită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) și/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: AIJ cu cel puțin 3 articulații cu mobilitate diminuată și durere la mișcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulații, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenționale. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează in evolutie 5 sau mai multe articulații. Artrita asociată cu entezita : prezența artritei și a entezitei respectiv artrita sau entezita însoțite de cel puțin două dintre următoarele: artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; sensibilitate a articulațiilor sacroiliace și/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator și imagistică sugestivă (IRM) antigenul HLA-B27 prezent uveita anterioară acută antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienții din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. Artrita psoriazică : artrită și psoriazis, sau artrita și cel puțin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înțepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulații însoțită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni și însoțită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: erupție eritematoasă fugace; adenomegalii multiple; hepatomegalie și/sau splenomegalie; serozită (pericardită, pleurită și/sau peritonită). fizi ce În categoria 2.5. se vor include și cazurile cu febră și cel puțin 2 manifestări sistemice persistente și care (deși au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. pers oanelo r Pacientul se află într-una dintre următoarele situații : Persistența manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mp/săptămână fără a depăși doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau info rmarii Indiferent de forma de incadrare initiala o artrita activa (articulație tumefiată și/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mișcare și presiune) restanta în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină și a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o luna de la ultima administrare). 3.3. Pacientul a prezentat reacții adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacții adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). excl usiv Pentru formele sistemice și poliarticulare, reactanți de fază acută : VSH > 20 mm/h sau PCR 2: 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) Absența contraindicațiilor recunoscute ale terapiilor biologice : infecții active concomitente (inclusiv infecția TB și cu virusurile hepatitice B și C);; malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepția cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; Dest inat primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicație temporară); Confirmarea absenței infecției TB și cu virusurile hepatitice B și C. Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice cuprinde: Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. fizi ce Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. pers oanelo r Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Schema terapeutică cu agenți biologici info rmarii De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situații speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ținând seama de formă de boală, particularitățile pacientului și criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs în parte. Tratamentul cu adalimumab (biosimilar și original) în asociere cu metotrexat este indicat: excl usiv în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară , la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: pentru pacienții cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. Dest inat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicație majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: pentru pacienții cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. În formele de artrită asociată entezitei și cu prezența sacroiliitei active evidențiată IRM, la pacienții nonresponderi la DMARD convențional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. Tratamentul cu etanercept (biosimilar și original) în asociere cu metotrexat se administrează la: pacienții diagnosticați cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ și oligoartrite extinse la copii și adolescenți cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic timp de minim 3 luni; tratamentul artritei psoriazice la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic timp de minim 3 luni tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic timp de minim 3 luni. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecție subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezența sacroiliitei evidențiată IRM. fizi ce pers oanelo r Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienții cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puțin un blocant TNF . Doza, la pacienții cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutății corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii și adolescenții cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulți, fără a se depăși o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea inițială, abatacept trebuie administrat la 2 și la 4 săptămâni după prima perfuzie și la interval de 4 săptămâni după aceea. Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat: info rmarii în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienții care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS și corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienților cu vârstă mai mare de 1 an și greutate de cel puțin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienții cu vârste mai mari de 2 ani. în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) și forma oligo-articulară extinsă , la pacienți cu vârste mai mari de 2 ani și care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Doze și mod de administrare: excl usiv Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică Intravenos : pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. Dest inat pacienți cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. Subcutanat pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. pacienții cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară Intravenos : pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. pacienți cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. Subcutanat pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni. pacienții cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani și pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an și/sau greutatea mai mică de 10 kg. fizi ce Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienții cu formă poliarticulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecție subcutanată o dată pe lună, la aceeași dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg. pers oanelo r Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenți biologici Pe baza evoluției scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulații afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH și CRP cantitativ. Definirea ameliorării: > 30% reducere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual); > 30% creștere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. info rmarii Definirea agravării (puseului): > 30% creștere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual); > 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau cel puțin 2 articulații rămase active. excl usiv La pacienții nonresponderi la unul dintre agenții biologici sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Dest inat Ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinții sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal și semnarea unui consimțământ informat. Criterii de excludere din tratamentul cu agenți biologici a pacienților: Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea: Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant; tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; antecedente de hipersensibilitate la substanțele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pacienți cu stări de imunodeficiență severă; administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; pierderea calității de asigurat; fizi ce în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. Criterii particulare: pentru agenții anti-TNFa: pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); pers oanelo r pentru agenții anti-TNFa: pacienți cu lupus sau sindroame lupus - like. Precauții Vaccinări. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. info rmarii Înaintea inițierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinați în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naționale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A și anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior inițierii terapiei biologice. excl usiv Înaintea inițierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum și dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul antihepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior inițierii acestei terapii. Pentru varicelă și hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). În concordanță cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare și cortizonice: Dest inat pulse-terapie cu metil-prednisolon; corticoterapia în doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile; MTX > 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt); sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi; azatioprina > 1 - 3 mg/kg/zi; ciclofosfamida > 0,5 - 2 mg/kg/zi; În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienții se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) și/sau doze mari de glucocorticoizi și nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă și/sau varicelă, medicul curant are la dispoziție varianta scăderii timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menționate anterior și efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. În situația în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă și/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A, medicul curant are obligația de a aduce la cunoștința părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal își va asuma în scris aceste riscuri. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. Medici curanți și medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, republicată, cu modificările și completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conține date despre: diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; fizi ce istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluție sub tratament, data inițierii și data opririi tratamentului); starea clinică (număr de articulații dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcționale); pers oanelo r scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient sau aparținător, care este completată direct pe fișă, aceasta fiind semnată și datată de către părinte sau tutorele legal; nivelul reactanților de fază acută a inflamației (VSH, CRP cantitativ); rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA 2: interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); rezultatele markerilor serologici pentru infecțiile cu virusuri hepatitice B și C; info rmarii recomandarea tratamentului cu agenți biologici (justificare pentru inițiere, continuare sau switch); avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; avizul medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puțin un marker al infecției cu virusuri hepatitice. excl usiv Medicul curant are obligația să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmește dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Dest inat Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată. Pentru inițierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii și a necesității instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (București, Oradea, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Național pentru Sănătatea Mamei și Copilului "Alessandrescu-Rusescu" București; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" Iași; Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu Mureș; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu" Timișoara. Prescripția poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, republicată, cu modificările și completările ulterioare." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1), TANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: fizi ce pers oanelo r "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 105 cod (L040M): DCI ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENȚI BIOLOGICI ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1 , IXEKIZUMABUM** 1 Definiția afecțiunii/Factori de prognostic nefavorabil info rmarii Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalența cuprinsă între 0,1 și 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectați de psoriazis, având o distribuție egală între sexe. AP este recunoscută a avea potențial eroziv și distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienți, cu o evoluție progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcțional și un exces de mortalitate, cu costuri medicale și sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulații, coloană vertebrală sau enteze) și cel puțin 3 puncte din următoarele 5 categorii: psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); dactilită; excl usiv reacții osoase juxta-articulare - periostită (evidențiate radiografic la nivelul mâinilor și picioarelor); absența factorului reumatoid; distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: Dest inat oligo-artrita asimetrică; poliartrita simetrică; artrita IFD; artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: sacroiliita; spondilita; entezita ahiliană. În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt evaluați următorii factori de prognostic nefavorabil: numărul mare de articulații activ afectate (tumefiate; > 5 articulații tumefiate); valori mari ale reactanților de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); modificări distructive/erozive osteo-articulare evidențiate radiologic; prezența manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenționale (csDMARDs) și remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea: remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului); fizi ce activității joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: pers oanelo r antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii și a simptomelor, și/sau glucocorticoizii în administrare locală; info rmarii metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepția cazurilor când exista contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creșterea toleranței asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă și antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată și în afectarea cutanată. leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte csDMARD, în doza de întreținere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcție de toleranță); excl usiv ciclosporina: 3 - 5 mg/kgc/zi oral; În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Dest inat Evaluarea activității bolii Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: numărul articulațiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulații; numărul articulațiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulații; evaluarea globală a activității bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificației DAPSA se ține cont de următoarele definiții: remisiune: DAPSA :S 4; activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA :S 14; activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA :S 28; activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. fizi ce pers oanelo r Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. info rmarii Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienții cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicația medicului reumatolog, care va ține cont de particularitățile cazului și de caracteristicile fiecărui preparat biologic, așa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) și a protocoalelor de prescriere aprobate. excl usiv Complexitatea și riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea inițierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații dureroase; numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații tumefiate; Dest inat evaluarea globală a activității bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicație informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienților cu AP în tratamentul biologic cu blocanți de TNFa (adalimumabum original și biosimilar, certolizumab, etanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; pacienți cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienții trebuie să prezinte cel puțin: 5 articulații dureroase și tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulații dureroase și 66 articulații tumefiate; prezența dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulație); PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. Eșecul la terapia convențională: pacienți cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală); fizi ce pacienți cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puțin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală); pers oanelo r pacienți cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puțin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială; pacienți cu AP cu entezită și/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare și/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu și-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice. info rmarii În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menționat, iar prezența unor eventuale contraindicații sau reacții adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual și tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepție făcând pacienții cu AP predominant axială și pacienții cu AP cu entezită și/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială și în AP cu entezită și/sau dactilită. excl usiv Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru excluderea contraindicațiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice Dest inat Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. fizi ce Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. pers oanelo r Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluție terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFa (listați în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau blocanți de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) fără a se acorda preferință sau prioritate unui produs în funcție de particularitățile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; info rmarii certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obținut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menținere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeași dată a fiecărei luni. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se crește doza la 100 mg o dată pe lună în aceeași dată a lunii. excl usiv infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună). Doza Dest inat de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienții cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFa utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecții subcutanate de 150 mg. La pacienții care au început tratament cu secukinumabum 150 mg și nu au atins ținta terapeutică (conform definiției de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate crește doza de secukinumabum la 300 mg/lună. ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecții de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecție) la intervale de 4 săptămâni. Conform noilor recomandări și evidențe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convențional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariției de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator: numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații; numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații; scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient; scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea durerii de către pacient; PCR (cantitativ) în mg/dL; indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii. fizi ce Continuarea tratamentului pers oanelo r În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA :S 4) sau cel puțin a activității scăzute a bolii (4 < DAPSA :S 14). Până la obținerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea tratamentului biologic). info rmarii Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienți care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament biologic) menținându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA :S 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezența unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. excl usiv Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice Dest inat La pacienții non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFa (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listați în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar) sau un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) în dozele adecvate, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la inițierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Același protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (definită prin DAPSA :S 4 sau absența activității bolii la nivel articular periferic și axial, cutanat, unghial, absența entezitei și a dactilitei, prezența valorilor normale a VSH și PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creșterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvența inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor și riscurilor spațierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. fizi ce certolizumab: se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se crește intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. pers oanelo r etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări; info rmarii secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea excl usiv pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant Dest inat tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; pacienți cu stări de imunodeficiență severă; administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; pierderea calității de asigurat; în cazul non-aderenței la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; insuficiența cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. Prescriptori fizi ce Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice. pers oanelo r Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament: informații demografice și generale despre pacient; diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau nonarticulare; info rmarii antecedente semnificative și comorbidități; starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcționale); nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ); rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; alte teste de laborator relevante; excl usiv evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; Dest inat nivelul indicilor compoziți: DAPSA și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal. Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 106 cod (L041M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1O), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL

ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

fizi ce

pers oanelo r

"Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 106 cod (L041M): DCI SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1

Definiția afecțiunii info rmarii Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afecteaza scheletul axial (articulațiile sacro-iliace si coloana vertebrala), uneori si articulațiile periferice (oligoartrita asimetrica interesand predominant articulațiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestari extraarticulare (uveita acuta anterioara, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum si un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27. Clasificarea actuală a SpA in forma axiala (SpA ax) si forma periferica (SpA p) se bazeaza pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice excl usiv SpA ax este o boala inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulații sacro-iliace si coloană), avand 2 subtipuri principale: spondiloartrita axiala nonradiografica (SpA ax nr), fără sacroiliită radiografica, si spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidentiata radiologic. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA si SpA ax nr) Dest inat Tratamentul trebuie ghidat în funcție de: manifestări clinice actuale ale bolii simptomatologia pacientului și factori de prognostic: activitatea bolii/inflamație; durere; nivel de funcționalitate/dizabilitate; afectarea articulațiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. factori individuali (sex, vârstă, comorbidități, medicație concomitentă, particularitațile individuale ale pacientului). Cele mai utilizate terapii sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele și pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacității AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu conditia unei tolerante satisfacatoare. sulfasalazina - este indicata doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind inițiat cu 500 mg/zi și crescut progresiv până la doza eficientă, cu conditia unei tolerante bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativa după 4 luni de tratament. terapia biologică a modificat prognosticul pacienților cu SpA ax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activității bolii, ci și oprirea evoluției bolii, permițând reintegrarea socială a pacienților tineri condamnați la invaliditate, cu scăderea costurilor totale și în special a celor indirecte datorate handicapului fizic și echilibrarea balanței cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienților cu SpA ax (SA, SpA ax nr) în tratamentul biologic cu blocanți de TNFa (adalimumabum original și biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17 (secukinumab): fizi ce Diagnosticul cert de SpA ax se stabileste de către medicul reumatolog, si se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistica (IRM: cu semne de inflamatie activa sau radiografie) la care se asociaza, conform criteriilor de clasificare ale SpA ax, cel putin unul dintre elementele caracteristice ale SpA ax: artrita entesita (calcâi) uveita pers oanelo r dactilita psoriasis boala Crohn/colita ulcerativă răspuns bun la AINS antecedente de SpA ax HLA-B27 nivele crescute de proteina C reactiva (PCR) info rmarii In cazul in care pacientul prezinta pe radiografie modificari de sacroiliita, care sa indeplineasca criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se incadreaza ca SA, conform celor de mai jos: durere lombară joasă si redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare și nu dispare în repaus; limitarea mișcării coloanei lombare în plan sagital și frontal; limitarea expansiunii cutiei toracice; excl usiv criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic. Diagnosticul cert de SA presupune prezența criteriului imagistic asociat cel puțin unui criteriu clinic. Dest inat Boala activă și severă: BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puțin 4 săptămâni și ASDAS 2: 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) VSH > 28 mm/h și/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacția articulațiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absența durerii, oboselii și 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 și 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile și tumefacțiile articulare resimțite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcție de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: ASDAS 2: 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); ASDAS 2: 2,1 și < 3,5 (boală cu activitate înaltă); ASDAS > 1,3 și < 2,1 (boală cu activitate medie); ASDAS :S 1,3 (boală inactivă). Eșecul terapiilor tradiționale cel puțin 2 AINS administrate continuu, cel puțin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienții cu SpA ax si SA numai cu afectare axiala, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; fizi ce sulfasalazina în formele periferice, cel puțin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 - 3 g/zi); pers oanelo r răspuns ineficient la cel puțin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice și/sau entesitele active, dacă este indicată. Prezența afectărilor articulațiilor coxofemurale și a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiționali ce permit administrarea terapiei anti-TNFa la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 și 2,5. Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice info rmarii Tuberculoza excl usiv Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpA ax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Dest inat Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpA ax poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice La pacienții la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). fizi ce Blocanții TNFa utilizați în SpA ax: adalimumabum original și biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr). pers oanelo r certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr). etanerceptum (original și biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr) info rmarii golimumab: 50 mg lunar în aceeași dată a lunii subcutanat. La pacienții cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeași dată a lunii; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr). infliximabum (original și biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA. excl usiv Blocanți de IL17 utilizați în SpA axiala (SpA ax) - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2 și 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienții care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg si au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiției de mai jos la capitolul „Continuarea tratamentului"), se poate crește doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecții subcutanate de 150 mg; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr). Dest inat Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ținând cont de următoarele elemente: Dinamica ASDAS definită ca diferență între ASDAS-ul anterior și cel actual (delta ASDAS): delta ASDAS 2: 1,1- ameliorare clinică importantă, delta ASDAS 2: 2 - ameliorare clinică majoră; delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă Dinamica BASDAI care se definește ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, față de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; se înregistrează o scădere a valorilor VSH și/sau CRP cu peste 50%; delta ASDAS 2: 1,1. Acest profil se raportează față de inițiere și/sau față de evaluarea anterioară. În caz de discordanțe între valorile ASDAS și delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS și delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, țintă fiind ASDAS :S 1,3 (boală inactivă). Situații speciale la pacienții responderi: pacienții cu boală veche (cel puțin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 și 2,1. fizi ce pacienții care sub tratament înregistrează o creștere a activității bolii, cu depășirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară și reîncadrare în responder sau nonresponder. pers oanelo r Pacientul nonresponder se definește ca: ASDAS 2: 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) și/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH și/sau CRP > 50% față de momentul inițierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariția unei reacții adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. info rmarii Lipsa de ameliorare a criteriilor enunțate după schimbări succesive ale agenților biologici duce la oprirea tratamentului biologic. excl usiv Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând ASDAS și BASDAI ca indicatori de evoluție a afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) Dest inat În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS :S 1,3 și valori normale VSH și PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: adalimumabum original și biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic; certolizumab pegol: se crește intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se crește intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic; golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic; infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant; fizi ce tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; pers oanelo r antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original și biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; info rmarii pacienți cu stări de imunodeficiență severă; administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; afecțiuni maligne prezente sau afecțiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice; lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; pierderea calității de asigurat; excl usiv în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; Dest inat pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. Prescriptori

Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.

Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:

informații demografice și generale despre pacient; diagnosticul cert de SA; istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare; antecedente semnificative și comorbidități; starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcționale); BASDAI, ASDAS; nivelul reactanților de fază acută (VSH, PCR cantitativ); rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; alte teste de laborator relevante; evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); fizi ce justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; pers oanelo r apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.

Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.

info rmarii

Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.

Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.

excl usiv

Dest inat

Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat."

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM Indicații: Carcinomul renal avansat și/sau metastatic fizi ce Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranței Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferentiate, nerezecabile sau metastatice, la adulti care au prezentat progresia bolii pers oanelo r Criterii de includere pentru indicația - carcinom renal : diagnostic histopatologic de carcinom renal pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică): care nu au primit tratament sistemic anterior după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2) vârstă > 18 ani Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 info rmarii probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță Criterii de includere pentru indicația - GIST: Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) excl usiv Pacienți tratați cu imatinib în prima linie și care au progresat sau nu au tolerat acest tratament vârstă > 18 ani Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță Criterii de includerepentruindicația-tumori neuroendocrine pancreatice : Dest inat diagnostic histopatologic de tumoraneuroendocrinapancreatica pacienți cu stadiuavansat (boalarecidivată/metastatică), in evolutie vârstă> 18 ani Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 probe biologice care să permita administrarea medicamentului în condiții de siguranță Tratament Doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament pentru indicatiile carcinoma renal si GIST Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1) Doza maximă = 75 mg (cu excepția cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) Doza minimă = 25 mg Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcție de siguranța și toleranța individuală Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) Doza se crește la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienți cu insuficiență hepatică (Clasa Child-Pugh A și B) Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în cazul administrării de sunitinib la pacienții cu disfuncție renală (ușoară până la severă) sau cu afecțiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă fizi ce Pentru indicatia tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă. pers oanelo r Durata tratamentului : Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului Criterii de excludere din tratament: Co-morbidități: Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă) bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice info rmarii insuficiență cardiacă congestivă simptomatică accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor embolism pulmonar Disfuncție hepatică severă Clasa Child-Pugh C Metastaze cerebrale necontrolate Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni excl usiv Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intraabdominal, în urmă cu o lună Diateze hemoragice, coagulopatii Plăgi dehiscente Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate Dest inat Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Sarcină/alăptare Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienții cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obține un control adecvat al hipertensiunii. Manifestări clinice de ICC Microangiopatietrombotică Pancreatita Insuficiență hepatică Sindrom nefrotic Formarea unor fistule Intervenții chirurgicale majore Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauție la pacienții care vor fi supuși unor intervenții chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operație. Convulsii și semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenției, deteriorarea funcției cognitive și tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant Fasceită necrozantă Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) fizi ce La inițierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă și biochimie completă, funcția tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și examinări imagistice pentru stadializarea bolii Hemoleucograma, biochimia și TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar pers oanelo r Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs) Funcția tiroidiană trebuie evaluată periodic Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ info rmarii Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituției Prescriptori excl usiv Dest inat - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1, TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ȘI A REMISIVELOR SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB**1 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: fizi ce pers oanelo r "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 108 cod (L043M): DCI POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENȚI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1 , RITUXIMABUM** 1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM** 1 , ABATACEPTUM** 1 ȘI A REMISIVE SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB** 1 , TOFACITINIB** 1 Definiția afecțiunii/Diagnostic/Factori prognostici info rmarii excl usiv Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populația generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluție severă și progresiv agravantă, generând durere și inflamație articulară, distrucții osteocartilaginoase definitive și handicap funcțional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potențială și riscul de complicații, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce și în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Dest inat Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme față de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populația-țintă de pacienți la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienți cu cel puțin o articulație tumefiată și la care prezența sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt considerați factori de prognostic nefavorabil următorii: vârsta sub 45 ani la debut; un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); valori mari ale reactanților de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; numărul mare de articulații tumefiate (> 5 articulații tumefiate); eroziuni evidențiate imagistic; status funcțional alterat (HAQ peste 1,5); prezența manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere și excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică și cu remisive sintetice țintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenționale (csDMARDs) și sintetice țintite (tsDMARDs); remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenționale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). fizi ce pers oanelo r info rmarii Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010 A. Afectarea articulară 1 ) Puncte 1 articulație mare 2 ) 0 2 - 10 articulații mari 1 1 - 3 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari) 3 ) 2 4 - 10 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari) 3 > 10 articulații (cu cel puțin o articulație mică) 4 ) 5 B. Serologie (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) 5 ) FR și anticorpi anti-CCP negativi 0 FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2 FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3 C. Reactanți de fază acută (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) 6 ) PCR și VSH normale 0 PCR sau VSH crescute 1 D. Durata simptomelor 7 ) < 6 săptămâni 0 > 6 săptămâni 1 Note: 1 ) afectarea articulară se referă la orice articulație dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidențierea imagistică a sinovitei. Primele articulații carpo-metacarpiene, primele articulații metatarsofalangiene și articulațiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2 ) articulații mari sunt: umerii, coatele, șoldurile, genunchii, articulațiile tibio-tarsiene. 3 ) articulații mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4 ) se referă la orice combinație de articulații mari cu cel puțin o articulație mică, inclusiv articulații nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). 5 ) valori negative se referă la valori în unități internaționale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. 6 ) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. 7 ) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacție, sensibilitate) la articulațiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament. Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor. excl usiv Dest inat Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea: remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului); activității joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenționale sunt reprezentate de: metotrexat - conform EULAR reprezintă medicația remisivă sintetică convențională de primă alegere, cu excepția cazurilor când există contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcție de toleranță), de regulă oral. Pentru creșterea toleranței, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă și antiemetice: ondansetron sau granisetron); leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice, doza de întreținere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcție de toleranță); fizi ce pers oanelo r hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenționale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacității relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opțiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicația de terapie biologică și sintetică țintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; următoarele 2 preparate remisive sintetice convenționale au în prezent, conform EULAR, indicație foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situații excepționale: ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. info rmarii În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (:S 7,5 mg/zi) trebuie avuți în vedere ca parte a strategiei terapeutice inițiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenționale), însă tratamentul trebuie redus și oprit cât mai rapid posibil. excl usiv Evaluarea activității bolii Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activității bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: NAD: numărul articulațiilor dureroase; Dest inat NAT: numărul articulațiilor tumefiate; VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient; VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificației DAS28 se ține cont de următoarele definiții: DAS28 :S 2,6 = remisiune: DAS28 > 2,6 și :S 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); DAS28 > 3,2 și < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); DAS28 2: 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28 scăderea DAS28 nivel DAS atins > 1,2 0,6 - 1,2 < 0,6 DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns moderat fără răspuns 3,2 :S DAS28 :S 5,1 răspuns moderat răspuns moderat fără răspuns DAS28 > 5,1 răspuns moderat fără răspuns fără răspuns Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. fizi ce Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la tratamentul remisiv sintetic convențional, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs). pers oanelo r Pacienții cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convențional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs). În vederea inițierii unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: numărul de articulații dureroase (NAD); info rmarii numărul de articulații tumefiate (NAT); redoarea matinală (în minute); scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient; VSH (la 1 oră); proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. excl usiv Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicația informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Dest inat Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenții biologici infliximabum (original și biosimilar), etanerceptum (original și biosimilar), adalimumabum (original și biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original și biosimilar), tocilizumabum, abataceptum și cu remisive sintetice țintite (baricitinib, tofacitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); a) Pacienți cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; b) Pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) și 2.b), pacienții trebuie să prezinte cel puțin: 5 sau mai multe articulații cu sinovită activă (articulații dureroase și tumefiate); și 2 din următoarele 3 criterii: redoare matinală peste 60 de minute; VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicației on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanți de fază acută, va ține însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze același parametru care a fost folosit la prima evaluare. fizi ce Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convențională, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). pers oanelo r Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la terapia remisivă sintetică convențională se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv convențional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru excluderea contraindicațiilor de terapie biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regulă 4 săptămâni). info rmarii Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) Tuberculoza excl usiv Dest inat Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. fizi ce Scheme terapeutice în tratamentul cu agenții biologici și terapii sintetice țintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluție terapeutică biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferință sau prioritate unei clase): inhibitori TNF (listați în ordine alfabetică: adalimumab original și biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); abatacept; pers oanelo r tocilizumab; în anumite circumstanțe (detaliate ulterior), rituximab (original și biosimilar); sau un preparat sintetic țintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib) Tratamentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. info rmarii excl usiv De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) și sintetică țintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului sau remisivului sintetic țintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, se recomandă utilizarea preferențială de tocilizumab sau de sintetic țintit (tsDMARDs). De menționat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situații speciale ce trebuie documentate: adalimumab original și biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib). Dest inat Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator: numărul de articulații dureroase (NAD); numărul de articulații tumefiate (NAT); scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient; VSH (la 1 oră); proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS și nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienților în curs de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și respectiv 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă. fizi ce Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs): la pacienții având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opțiuni (alegerea făcându-se în funcție de particularitățile cazului, de evoluția și de severitatea bolii): pers oanelo r un alt inhibitor TNFa biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFa după eșecul primului; în cazul eșecului celui de-al doilea blocant TNFa din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acțiune; abatacept; rituximab (original și biosimilar); tocilizumab; info rmarii terapie sintetică țintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. excl usiv Același protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creștere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii întrun grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenței de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). Dest inat Clasa blocanților de TNFa: adalimumab (original și biosimilar), certolizumab, etanercept (original și biosimilar), golimumab, infliximab (original și biosimilar) Adalimumab (original și biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obținut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menținere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. Etanercept (original și biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. fizi ce Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeași dată a lunii. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeași dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. pers oanelo r Infliximab (original și biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. info rmarii Clasa blocanților co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecție subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. excl usiv Blocanți ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăși doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situațiile de reacții adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluție perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât și cele de 80 mg/flacon. În funcție de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: Dest inat 50 kg - 1 flacon de 400 mg 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conținutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienții care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-și administreze subcutanat prima doză care înlocuiește următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la remisivele sintetice convenționale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original și biosimilar) Tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezența cumulativă a două criterii: pacienți cu PR activă (DAS28 > 3,2) și având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți biologici (incluzând cel puțin un blocant de TNFa), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. fizi ce În situații particulare menționate mai jos, rituximab (original și biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eșecul terapiilor remisive sintetice convenționale (situație în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluție terapeutică biologică): istoric de limfom; tuberculoză latentă, cu contraindicație specifică pentru chimioprofilaxie; antecedente recente de neoplazie; pers oanelo r istoric de afecțiuni demielinizante. Rituximab (original și biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original și biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. info rmarii O serie de tratament cu rituximab (original și biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original și biosimilar) este obligatorie. excl usiv Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original și biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obținerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și, respectiv, 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă. Dest inat Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, și numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiții de activitate a bolii: există o boală activă reziduală (DAS 28 2: 3,2); sau se produce o reactivare a bolii cu creșterea DAS 28 cu 2: 1,2, cu condiția trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). Terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARDs): baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienții cu vârste de 2: 75 ani și poate fi adecvată și pentru pacienții cu un istoric de infecții cronice sau recurente, la pacienții cu clearence al creatininei între 30 și 60 ml/min și la pacienții care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul. tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienții trebuie monitorizați pe parcursul tratamentului pentru semne și simptome de embolism pulmonar. Atitudinea la pacienții cu poliartrită reumatoidă aflați în remisiune persistentă Ținta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilității de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiție a remisiunii stringente care a fost validată de ACR și EULAR, care poate fi aplicată în două variante: Definiția bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condițiile de mai jos: numărul articulațiilor dureroase :S 1; numărul articulațiilor tumefiate :S 1; proteina C reactivă :S 1 mg/dl; fizi ce aprecierea globală de către pacient :S 1 (pe o scală de la 0 la 10). pers oanelo r Definiția bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) :S 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL). info rmarii În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic și sintetic țintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs), în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) cu pacientul și semnarea unui consimțământ informat. excl usiv O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: abatacept: 125 mg - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. adalimumab (original și biosimilar): 40 mg - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Dest inat certolizumab: se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se crește intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. etanercept (original și biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. golimumab: 50 mg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăși 16 săptămâni între administrări. rituximab (original și biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activității bolii (creșterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existența unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). tocilizumab: 8 mg/kg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sau contraindicații pentru acestea: criterii valabile pentru toate medicamentele biologice și sintetice țintite (tsDMARDs): pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant; fizi ce tratamentul biologic și sintetic țintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; pers oanelo r antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original și biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original și biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; sarcina/alăptarea: la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; info rmarii pacienți cu stări de imunodeficiență severă; administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice și sintetice țintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; pierderea calității de asigurat; excl usiv în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. criterii particulare: Dest inat pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; pentru agenții anti-TNFa (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) și rituximab (original și biosimilar): pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); pentru agenții anti-TNFa (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like; pentru baricitinib: pacienți cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10 9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10 9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienți cu clearance al creatininei < 30 ml/minut și pacienții cu insuficiență hepatică severă. pentru tofacitinib: pacienți cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mm 3 , număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mm 3 , scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C). Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament: informații demografice și generale despre pacient; diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau nonarticulare; antecedente semnificative și comorbidități; starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcționale) fizi ce nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ), rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; pers oanelo r rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; alte teste de laborator relevante, evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opțional, acolo unde este aplicabil; justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici sau sintetici țintiți (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); info rmarii preparatul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; nivelul indicilor compoziți: DAS28 și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal. excl usiv Pentru inițierea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs). Dest inat Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: fizi ce "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI Psoriazis vulgar - generalități pers oanelo r Psoriazisul vulgar este o afecțiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvență în populația generală este de 0,91 - 8,5%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severității psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafața tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată și caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeței tegumentare afectate se consideră că suprafața unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafața sa corporală (S corp). info rmarii Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. PSO cu afectare ușoară: afectare sub 2% din S corp; PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; excl usiv PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obținute Dest inat Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI. cap trunchi m. superioare m. inferioare Eritem Indurație Descuamare subtotal parțial factorul A factor corecție 0,1 x 0,3 x 0,2 x 0,4 x Subtotal PASI E eritem 0 1 2 3 4 I indurație 0 1 2 3 4 D descuamare 0 1 2 3 4 leziuni fără marcate factorul A corespunzător ariei afectate pentru 10% pentru 10 - 30% pentru 30 - 50% pentru 50 - 70% pentru 70 - 90% pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienților cu psoriazis vulgar diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI , NAPSI, PSSI, ESIF etc.(alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); calitatea vieții pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; fizi ce pers oanelo r pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliți (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toți pacienții cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare. info rmarii Tratamentul pacienților cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecțiune cu evoluție cronică, odată declanșată afecțiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viața. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor evolutive nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. excl usiv Dest inat Medicația utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă și sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaționale (de exemplu terapia cu calcipotriol și betametazonă, acid salicilic și mometazonă, acid salicilic și betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraților potrivit legislației în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinații calcipotriol și dermatocorticoid) sau loțiuni/soluții (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienților la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicației (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei inițiate Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcție de particularitățile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua și tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenți biologici (atât molecule originale cât și biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienților cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu agenți biologici la pacienții suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci și placarde - populație țintă Pacienți cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România Adalimumab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulți Adalimumab - original și biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. fizi ce Doza de Adalimumab - original și biosimilar recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. pers oanelo r După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creștere a frecvenței dozei la 40 mg săptămânal ( nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată ). Dacă se obține ținta terapeutică la doza cu o frecvență crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obține ținta terapeutică la doza cu frecvență crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. info rmarii În cazul pierderii eficacității terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienții care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvență crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeași atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii și adolescenți Adalimumab - original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii. excl usiv Doza de adalimumab - original și biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecție subcutanată săptămânal, pentru primele două doze și ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecției este ales în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 1). Dest inat Tabelul 1: Doza de adalimumab - original și biosimilar în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescenți cu psoriazis vulgar Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg Doza de inducție de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială > 30 kg Doza de inducție de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat,recombinat,impotriva factorului de necroza tumorala alfa,produs in E.coli,care a fost pegilat (atasat unei substante chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat in tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapia biologica. Tratamentul se initiaza cu o doza de incarcare de 400 mg (administrat subcutanat) in saptamanile 0,2 si 4, dupa care se continua terapia cu o doza de 200 mg la fiecare doua saptamani. Poate fi luata in considerare o doza de 400 mg la fiecare doua saptamani pentru pacientii care nu raspund corespunzator ,pentru un interval de maxim 13 saptamani. Daca se obtine tinta terapeutica la doza crescuta dupa cele maxim 13 saptamani de administrare se revine la doza uzuala(de intretinere). Daca nu se obtine aceasta tinta terapeutica,se ia in considerare schimbarea agentului biologic . Continuarea terapiei trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in primele 16 saptamani de tratament. Unii pacienti cu raspuns slab initial pot inregistra ulterior imbunatatiri prin continuarea tratamentului dupa 16 saptamani. Etanercept - original și biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obținută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulți fizi ce Tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul și radiațiile ultraviolete A (PUVA). pers oanelo r info rmarii Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienți adulți. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului și necesitățile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleași îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii și adolescenți Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente. excl usiv Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienților care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original și biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. Dest inat Infliximab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab - original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original și biosimilar. Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obținut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreținere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1K uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obținut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului. fizi ce Adulti pers oanelo r Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen și ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienți cu greutate > 100 kg info rmarii Pentru pacienții cu greutatea > 100 kg doza inițială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la acești pacienți, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Copii și adolescenți excl usiv Tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control adecvat sau prezintă intoleranță la alte terapii sistemice sau fototerapii Doza recomandată de ustekinumab se administreaza în funcție de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 și 4 și ulterior o dată la 12 săptămâni. Dest inat Doza de ustekinumab în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescenți: Greutatea corporală în momentul administrării dozei Doza recomandată < 60 kg 0,75 mg/kg 2: 60 - :S 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg Pentru a calcula volumul injecției (ml) la pacienții < 60 kg, utilizați formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml și trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienții copii și adolescenți care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutica recomandata este de 100 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Se poate lua in considerare oprirea tratamentului pentru pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 16 saptamani de tratament. Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1,care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19), produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Risankizumab este indicat in tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică. fizi ce Doza terapeutica recomandata este de 150 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4 si apoi la intervale de 12 saptamani. pers oanelo r Pentru pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 16 saptamani trebuie luata in considerare oprirea tratamentului.La unii pacienti cu raspuns slab,raspunsul se poate imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani. Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți ( peste 18 ani ) Criterii de eligibilitate ale pacienților adulți pentru tratamentul cu agenți biologici: info rmarii pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI 2:10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever și DLQI 2: 10 și pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică excl usiv și eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii: Dest inat a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățire a scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la inițierea tratamentului și îmbunătățire a scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte față de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice și cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână acitretin 25 - 50 mg zilnic ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 sedinte/saptamana) sau a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții copii ( cu vârstă între 4 și 18 ani ) Criterii de eligibilitate ale pacienților copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenți biologici: fizi ce pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni . Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever. și pers oanelo r pacientul are vârstă între 4 - 18 ani și scor cDLQI 2: 10 și pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică și info rmarii eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii): a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățire a scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la inițierea tratamentului și îmbunătățire a scorului cDLQI cu mai puțin de 5 puncte față de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice și cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): excl usiv metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau Dest inat a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice Alegerea agentului biologic se va face în funcție de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbiditățile pre-existente, de experiența medicului curant și de facilitățile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect). Consimțământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei biologice. Informații scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici Toți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute înainte de inițierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicații absolute): pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste; fizi ce pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția acelor terapii pentru care aceasta contraindicatie nu se regaseste in rezumatul caracteristicilor produsului); antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab,certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; pers oanelo r administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situatii de urgenta unde se solicita avizul explicit al medicului infectionist) hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog); orice contraindicații absolute recunoscute agenților biologici. Contraindicații relative: info rmarii PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina infecție HIV sau SIDA sarcina și alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauții conform rezumatului caracteristicilor produsului; afecțiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); excl usiv se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de specialitate gastroenterologie și/sau de boli infecțioase la pacienții care asociază afecțiuni hepato-biliare (inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). orice contraindicații relative recunoscute agenților biologici. Dest inat EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului. Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice. Ținta terapeutică se definește prin: scăderea cu 50% a scorului PASI față de momentul inițial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF). Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever. și scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițial. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deși pacientul se încadra în ținta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicala etc), tratamentul poate fi reluat cu același medicament (cu excepția Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei conventionala sistemica si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate initia o terapie biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de durata mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus,se poate continua terapia biologica. Calendarul evaluărilor: fizi ce evaluare pre-tratament evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice pers oanelo r prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice. monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (vezi 3.). Evaluarea pre-tratament info rmarii Pacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigații: Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF) și DLQI Stare generală (simptomatologie și examen clinic) Infecție TBC Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree, electroliți (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT - hepatita B (AgHBs) - hepatita C (Ac anti HVC) Urina analiza urinii Radiologie Radiografie cardio-pulmonară Alte date de laborator semnificative - după caz testul cutanat tuberculinic sau IGRA excl usiv Dest inat ​Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații: Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă) și DLQI Stare generală (simptomatologie și examen clinic) Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree, electroliți (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT Urina analiza urinii Alte date de laborator semnificative - după caz Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice Severitatea bolii PASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate(NAPSI,PSSI,ESIF) și DLQI (scăderea scorului cu 5 puncte) Teste serologice HLG, VSH creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT Urina Analiza urinii Alte date de laborator semnificative după caz fizi ce pers oanelo r Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice Monitorizare Severitatea bolii la fiecare 6 luni Stare generală (simptomatologie și examen clinic) Manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, boli cu demielinizare, insuficiență cardiacă, malignități etc. la fiecare 6 luni Infecție TBC Dupa primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si pentru acestia se solicita doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog Daca se considera necesar de catre medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectueaza din nou analizele (test cutanat sau IGRA). Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni creatinina, uree, electroliți (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT la fiecare 6 luni hepatita B (AgHBs) anual hepatita C (Ac anti HVC) anual Urina analiza urinii la fiecare 6 luni Radiologie radiografie cardio-pulmonară anual Alte date de laborator semnificative după caz după caz PASI (menținerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate, față de valoarea inițială (NAPSI, PSSI, ESIF) DLQI (menținerea reducerii scorului cu 5 puncte față de valoarea inițială). testul cutanat tuberculinic sau IGRA info rmarii excl usiv Recomandări privind evaluarea infecției TBC Dest inat Tuberculoza este o complicație potențial fatală a tratamentului cu agenți biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toți pacienții înainte de a se iniția tratamentul cu agenți biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară posteroanterioară și un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferongamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcție de localizare. Sunt considerați cu risc crescut de tuberculoză pacienții care prezintă cel puțin una din următoarele caracteristici: test imunodiagnostic pozitiv: TCT > 5 mm (diametru transversal al indurației) sau QFTG > 0,35 UI/mL (în condițiile unui test valid); leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat > 1 cm 3 , fără istoric de tratament de tuberculoză; contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenți biologici se recomandă a fi inițiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecția tuberculoasă latentă); în situații speciale (urgență) el poate fi început și mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienților sub tratament cu agenți biologici pe toată durata lui prin: monitorizarea clinică și educația pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. repetarea testului imunodiagnostic (de preferință același cu cel inițial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ și pacientul nu a avut altă indicație de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. fizi ce Pacientul care a urmat un tratament complet și corect a unei ITBL după evaluarea inițială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absența persistenței ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic pers oanelo r În cazul pacienților care nu ating sau nu mențin ținta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeași clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. info rmarii În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs excl usiv Dest inat PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie și se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Anexa Nr. 1 SCORUL DLQI pentru adulți și SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecțiune cutanată. fizi ce Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulți Unitatea sanitară: Data: Nume pacient: Semnatura pacient: Diagnostic: pers oanelo r Nume si parafa medic: Adresa: Scor: Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană info rmarii la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii ? excl usiv Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care vați îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant Dest inat În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu ? Da/Nu Nerelevant Dacă " nu " în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs. , de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc. ©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului 1 pentru "puțin" 2 pentru "mult" fizi ce 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală. pers oanelo r Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului info rmarii excl usiv Dest inat 21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului. Scorul DLQI pentru copii ( cDLQI ) Unitatea sanitară: Data: Scor: Nume: Nume parinti: Vârsta: Nume si parafa medic Adresa: Diagnostic: fizi ce Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de mâncărime, rană, durere sau ai simțit nevoia de a te scărpina ? pers oanelo r Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conștient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc info rmarii În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat pielea relațiile cu prietenii ? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălțăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult a influențat pielea ta ieșitul afară, jocurile sau activitățile preferate ? excl usiv Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc Dest inat Ultima săptămână a fost de școală ? Dacă da: Cât de mult ți-a influențat pielea lucrul la școală ? Oprirea școlii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanță ? Dacă da: Cât de mult a influențat problema ta de piele plăcerea vacanței ? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alții din cauza pielii tale pentru că ți-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ți-au pus întrebări sau te-au evitat ? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat problema ta de piele somnul ? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc. ©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului 1 pentru "puțin" 2 pentru "mult" 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală. fizi ce Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului pers oanelo r 6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului info rmarii excl usiv Dest inat 21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului. Anexa Nr. 2 Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume ..................................................................... Prenume ................................................................. fizi ce Data nașterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: LLLLLLLLLLLLL Adresă corespondență/telefon: ............................................................................... .............................................................................................................................. pers oanelo r Pacientul a semnat declarația de consimțământ DA 1 - 1 NU 1 - 1 Anexați un exemplar DA 1 - 1 NU 1 - 1 Nume medic de familie + adresă corespondență: .................................................... .............................................................................................................................. Medic curant dermatolog: Nume ............................................................ Prenume ........................................ Unitatea sanitară .................................................................................................... info rmarii Adresa de corespondență ...................................................................................... Telefon: ...................................... Fax .................................... E-mail .................... Parafa: Semnătura: CO-MORBIDITĂȚI: excl usiv Dest inat Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică , iar dacă răspunsul este DA , furnizați detalii). DA/NU Data diagnostic ( lună/an ) Tratament actual Infecții acute Infecții recidivante/persistente TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice HTA Boala ischemică coronariană/IM ICC Tromboflebită profundă AVC Epilepsie Boli demielinizante Astm bronșic BPOC Ulcer gastro-duodenal Boli hepatice Boli renale Diabet zaharat - tratament cu: dietă 1-1 oral 1-1 insulină 1-1 Ulcere trofice Afecțiuni sanguine - descrieți Reacții (boli) alergice locale 1-1 - generale 1-1 Reacții postperfuzionale Afecțiuni cutanate Neoplasme - descrieți localizarea Spitalizări Intervenții chirurgicale Alte boli semnificative DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PSORIAZIS ( se va completa doar la vizita de evaluare pretratament ) Diagnostic cert de psoriazis: anul luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ fizi ce La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic , în original sau copie, cu parafa si semnatura medicului anatomopatolog si autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei pers oanelo r (în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză) Medicament Doză Data începerii Data opririi Observații ( motivul întreruperii, reacții adverse* ) , ineficiență etc. ) info rmarii *) termenul de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore , de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie și nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la altă terapie actuală. excl usiv TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE: Medicament Doza actuală Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU 1. 2. Dest inat ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS: Medicament Doză Data începerii Observații ( motivul introducerii ) EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _ La inițierea terapiei Precedent Actual Scor PASI Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient SI SEMNATE SI PARAFATE DE MADICUL DERMATOLOG CURANT ) Regiuni topografice speciale afectate ( DA/NU )NAPSI PSSI ESIF EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. Analiza Data Rezultat Valori normale VSH (la o oră) Hemogramă: Hb Hematocrit Număr hematii Număr leucocite Număr neutrofile Număr bazofile Număr eozinofile Număr monocite Număr limfocite Număr trombocite Altele modificate Creatinină Uree TGO (ASAT) TGP (ALAT) GGT Sodiu Potasiu AgHBs Ac anti HVC Sumar de urină Radiografie pulmonară Testul cutanat tuberculinic sau IGRA Alte date de laborator semnificative fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIȚIERE 1 - 1 Dest inat Agent biologic ( denumire comercială ) .............................. ( DCI ) ......................... interval data administrării doza mod administrare 1 Vizită inițială 0 2 Vizita de evaluare a eficacității clinice la 3 luni CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC ( CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂȚII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic ( denumire comercială ) .............................. ( DCI ) ......................... DOZĂ de continuare .............................. Interval de administrare ........................... Mod de administrare ............................... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC 1 - 1 Agent biologic ineficient/care a produs o reacție adversă ( denumire comercială ) .................. ( DCI ) ......................... Agent biologic nou introdus ( denumire comercială ) .................. ( DCI ) ......................... interval data administrării doza mod administrare 1 Vizită inițială 0 2 Vizita de evaluare a eficacității clinice la 3 luni În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse): ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... REACȚII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieți toate RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat): fizi ce ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... COMPLIANȚA LA TRATAMENT: pers oanelo r Bună 1 - 1 Necorespunzătoare 1 - 1 CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... NOTĂ: info rmarii Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de Psoriazis. Este obligatorie introducerea in Registrul National de Psoriazis si a pacientilor care au terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de inregistrare consulatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia. Completarea fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii țintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). excl usiv Dest inat După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toți pacienții care au fost supuși tratamentului cu agenți biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declarație de consimțământ pacient adult DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT fizi ce Subsemnatul/Subsemnata ................................................................. menționez că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina și îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date . pers oanelo r Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților. 1 - 1 (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog. info rmarii Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .................................................................................... Pacient: (completați cu MAJUSCULE) Medic: (completati cu majuscule) NUME ................................... NUME................................... excl usiv PRENUME ............................ PRENUME............................. Dest inat Semnătura pacient: Semnătura și parafa medic: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Anexa Nr. 3 Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului pediatric ( 4 - 18 ani ) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ................................... Prenume ....................................... fizi ce Data nașterii: 1 --1--1--1--1--1--1--1-- 1 CNP: 1 --1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1-- 1 Adresa ................................................................................................................. ............................................................................................................................. pers oanelo r ............................................................................................................................ Telefon ........................... Medic curant dermatolog: Nume ................................................................... Prenume ........................................... Unitatea sanitară ............................................................................................................. Adresa de corespondență ............................................................................................... Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail ............................. info rmarii Parafa: Semnătura: CO-MORBIDITĂȚI: excl usiv Dest inat Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică , iar dacă răspunsul este DA , furnizați detalii) DA/NU Data diagnostic ( lună/an ) Tratament actual Infecții acute Infecții recidivante/persistente TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice HTA Boala ischemică coronariană/IM ICC Tromboflebită profundă AVC Epilepsie Boli demielinizante Astm bronșic BPOC Ulcer gastro-duodenal Boli hepatice Boli renale Diabet zaharat - tratament cu: dietă 1-1 oral 1-1 insulină 1-1 Ulcere trofice Afecțiuni sanguine - descrieți Reacții (boli) alergice locale 1-1 - generale 1-1 Reacții postperfuzionale Afecțiuni cutanate Neoplasme - descrieți localizarea Spitalizări Intervenții chirurgicale Alte boli semnificative DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PSORIAZIS ( se va completa doar la vizita de evaluare pretratament ) Diagnostic cert de psoriazis: anul luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic , în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog. fizi ce TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei pers oanelo r (în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză) Medicament Doza Data începerii Data întreruperii Observații ( motivul întreruperii, reacții adverse, ineficiență sau a fost bine tolerat ) info rmarii În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la MTX, furnizați detalii privitor la altă terapie de fond actuală. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE Doza actuală Din data de Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză? DA/NU 1. 2. excl usiv ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS Medicament Doza Data începerii Observații ( motivul introducerii ) Dest inat EVALUARE CLINICĂ Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _ La inițierea terapiei Precedent Actual Scor PASI Scor cDLQI (se vor anexa formularele semnate de părinți sau aparținătorilor legali) Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU) NAPSI PSSI ESIF EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. Analiza Data Rezultat Valori normale VSH (la o oră) Hemograma: Hb Hematocrit Număr hematii Număr leucocite Număr neutrofile Număr bazofile Număr eozinofile Număr monocite Număr limfocite Număr trombocite Altele modificate Creatinină Uree TGO (ASAT) TGP (ALAT) GGT Sodiu Potasiu AgHBs Ac anti HVC Sumar de urină Radiografie pulmonară Testul cutanat tuberculinic sau IGRA Alte date de laborator semnificative fizi ce pers oanelo r info rmarii TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: excl usiv INIȚIERE 1 - 1 Agent biologic ( denumire comercială ) .............................. ( DCI ) ......................... interval data administrării doza mod administrare 1 Vizită inițială 0 2 Vizita de evaluare a eficacității clinice la 3 luni Dest inat CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC ( CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂȚII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INITIERE SI APOI DIN 6 IN 6 LUNI) Agent biologic ( denumire comercială ) .............................. ( DCI ) ......................... DOZĂ de continuare ................................. Interval de administrare .............................. Mod de administrare .................................. SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC 1 - 1 Agent biologic ineficient/care a produs o reacție adversă ( denumire comercială ) .................. ( DCI ) ............... Agent biologic nou introdus ( denumire comercială ) .................. ( DCI ) ......................... interval data administrării doza mod administrare 1 Vizită inițială 0 2 Vizita de evaluare a eficacității clinice la 3 luni În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse): ................................................................................................................................................................ ............. ................................................................................................................................................................ ............. fizi ce REACȚII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieți toate RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat): pers oanelo r ................................................................................................................................................................ ............. ................................................................................................................................................................ ............. Complianța la tratament: info rmarii Bună 1 - 1 Necorespunzătoare 1 - 1 CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI: ................................................................................................................................................................ .......... ................................................................................................................................................................ excl usiv .......... NOTĂ: Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Național de psoriazis. Dest inat Completarea fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice, apoi la 6 luni de la initiere și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toți pacienții care au fost supuși tratamentului cu agenți biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric CONSIMȚĂMÂNT PACIENT Copilul , CNP copil: 1 -11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11- 1 Subsemnații , fizi ce CNP: 1 -11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11- 1 CNP: 1 -11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11- 1 (se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor) pers oanelo r Domiciliați în str. ..........................................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector , localitatea ....................., județul .........................., telefon ..................., în calitate de reprezentant legal al copilului ............................................., diagnosticat cu ......................................... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ...................................................... Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice. info rmarii Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. 1 - 1 (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei pacienta nu este însărcinată și nu alăptează și ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunțat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ........................................................................................................................ excl usiv Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ........................................................................................................................ Data Semnătura părinților sau aparținătorilor legali ............................................................................ Dest inat ............................................................................ Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) ............................................................................ Semnătura și parafa medicului Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM DEFINIȚIA AFECȚIUNII fizi ce Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: beta-talasemia majoră și intermedia sindroame mielodisplazice pers oanelo r aplazie medulară alte anemii boli hemato-oncologice politransfuzate transplant medular Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier. info rmarii CRITERII DE INCLUDERE: tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (  7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult excl usiv atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți: la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (2:7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, Dest inat la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hematooncologice politransfuzate, transplant medlar) tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstă TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate Doze: după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină >1000 µg/l doza inițială de 14 mg/Kgc/zi; poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult) la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi; fizi ce tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului. Ajustarea dozei la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei pers oanelo r ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier) la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 µg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg info rmarii la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l și indică o tendință de scădere în timp) la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 µg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă. excl usiv Forma farmaceutică. Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg și 500 mg Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg Dest inat Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Transfuzii Feritină plasmatică Doza inițială 14 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME sau >1000 µg/l Doze inițiale alternative 21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi >14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult) 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi <7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult) Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină O treime din doza de deferoxamină Jumătate din doza de deferoxamină Monitorizare Lunar Interval-țintă 500-1000 µg/l Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere 3,5 - 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi >2500 µg/l Scădere 3,5-7 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >21 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >30 mg/kg/zi <2500 µg/l Când se atinge valoarea-țintă 500-1000 µg/l Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi Se va avea în vedere întreruperea tratamentului <500 µg/l fizi ce pers oanelo r info rmarii Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] 2: 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l Doza inițială excl usiv Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp Ajustarea dozei Dest inat la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este 2: 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. daca feritina plasmatică este :S 2000 µg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg la pacienții la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este :S 2000 µg/l daca feritină plasmatică < 300 µg/l, tratamentul trebuie oprit. În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg. Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Concentrație hepatică de fer (CHF)* Feritină plasmatică Doza inițială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi �5 mg Fe/g ms sau >800 µg/l Monitorizare Lunar Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere 3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi �7 mg Fe/g ms >2000 µg/l Scădere 3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi <7 mg Fe/g ms :S2000 µg/l Doza maximă 14 mg/kg/zi 7 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi La adulți neevaluat si :S2000 µg/l La copii și adolescenți Întreruperea tratamentului <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l Readministrarea tratamentului Nerecomandata fizi ce pers oanelo r *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. info rmarii MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Test Frecvență Feritinemie lunar Creatinemie Clearence al creatininei Concentrații plasmatice ale transaminazelor lunar Proteinurie la 3 luni Indicatori ai funcției tubulare după cum este necesar Testare auditivă și oftalmologică înainte de începerea tratamentului și apoi anual de două ori înainte de începerea tratamentului săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea înainte de începerea tratamentului; săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea excl usiv Dest inat CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Reacții adverse: creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice; reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul). Co-morbidități : insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative; insuficiență hepatică severă; hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți; sarcina. PRESCRIPTORI: medicul hematolog; in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog medicul pediatru" Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM Indicație: fizi ce Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ). pers oanelo r Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ). Policitemia vera (PV) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere: info rmarii Mielofibroza tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu: mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială. Policitemia Vera excl usiv tratamentul pacienților adulți cu policitemia vera care prezintă rezistență sau intoleranță la hidroxiuree Rezistenta la hidroxiuree : Tromboze sau hemoragii sau Simptome persistente legate de boala sau Dest inat Dupa 3 luni de tratament cu HU la o doza 2:2 g/zi: Necesar de flebotomii pentru a mentine nivelul hematocrit <45% sau Numarul de leucocite >10 x 10 9 /l si numarul de trombocite >400 x 10 9 /l sau Reducerea splenomegaliei :S50% sau esec in obtinerea disparitiei simptomatologiei determinate de splenomegalie Intoleranta la hidroxiuree Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial: Numar absolut de neutrofile <1,0 x 10 9 /l sau Număr de trombocite <100 x 10 9 /l sau Hemoglobină <10 g / dl sau Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU: Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau Manifestări mucocutanate sau Simptome gastro-intestinale sau Pneumonită sau Febră Criterii de excludere de la tratament: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Sarcina Alăptare Criterii de diagnostic: Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): fizi ce Criterii majore (obligatorii): Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide pers oanelo r Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): Leucoeritroblastoza Creșterea nivelului seric al LDH Anemie Splenomegalie palpabilă info rmarii Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE) (Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) Post PV: Criterii necesare (obligatorii): Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - excl usiv 4) Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductive Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic Splenomegalie evolutivă Dest inat Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută Post TE: Criterii necesare (obligatorii): Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazal Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic Splenomegalie evolutivă Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscută Valori crescute ale LDH Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) Criterii majore Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore si criteriul minor) Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. Tratament: fizi ce Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: pers oanelo r Mielofibroza primara / secundara : Doza inițială recomandată de Ruxolitinib este: 15 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc, și 20 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. info rmarii există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc și < 100000/mmc. Doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei la acești pacienți. doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Ajustările dozei : Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate. excl usiv Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. Dest inat Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Insuficienta renala: La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi. Doza inițială la pacienții cu MF și boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă și numai în ziua efectuării acesteia. doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu MF și număr de trombocite între 100000/mm3 și 200000/mm3 . doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienții cu MF și număr de trombocite >200000/mm3 . dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare ședință de dializă. Insuficienta hepatica : La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității. Policitemia vera (PV) Doza inițială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. fizi ce Ajustările dozei : scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl și este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. pers oanelo r tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi info rmarii Insuficienta renala : Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze Insuficienta hepatica: excl usiv La pacienții cu orice insuficiență hepatică, doza inițială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității medicamentului Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Mod de administrare . Dest inat Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-și administreze doza următoare așa cum este prescrisă. Monitorizarea tratamentului : înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice. monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride). examinarea cutanată periodică la pacienții care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienții tratați cu ruxolitinib; celor mai mulți dintre acești pacienți li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree și au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fara a putea fi stabilită o relație cauzală cu administrarea ruxolitinib. monitorizare neuro-psihiatrica (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) Criterii de întrerupere a tratamentului : tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului. tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. intoleranța la tratament fizi ce Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM Indicatii: fizi ce Dapagliflozina este indicată la pacienții adulți pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta și programul de exerciții fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. pers oanelo r Criterii de includere în tratamentul specific: Dublă terapie: Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Tripla terapie: info rmarii Dapagliflozinum cu Metformin și sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Dapagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Doze și mod de administrare. excl usiv Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. Monitorizarea tratamentului: de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. Dest inat clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. Contraindicații. Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Insuficiența renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă. Se recomandă monitorizarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu molecula de dapagliflozin și apoi cel puțin o dată pe an înainte de inițierea tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată și la pacienții cu insuficiență renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min și 60 ml/min. Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență cardiacă, Dapagliflozinum poate fi utilizat în cazul în care există insuficiență renală, până la o o rată de filtrare glomerulară (RFG) de 30 ml/min și se recomandă în acest sens monitorizarea de 2 - 4 ori/an a funcției renale. Experiența cu dapagliflozinum în tratamentul insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut) este limitată. Insuficiența hepatică: Experiența obținută din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată. Se recomandă și evaluarea precum și examenul amănunțit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier. fizi ce Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM Indicații: fizi ce Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600. Criterii de includere pers oanelo r Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența) Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală Funcție hepatică adecvată Criterii de excludere Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic) Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia info rmarii Sindrom de alungire a intervalului QT Interval QT mai mare de 480 msec (ECG) Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenib Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului excl usiv Pacienta însărcinată sau care alăptează Alergie la excipienții Dabrafenib Insuficiență renală Tratament Dest inat Evaluare pre-terapeutică: hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc) evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C și IV (CT de regiune toracică nativ+substanță de contrast și CT abdomen nativ+substanță de contrast) Doze Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod: Prima reducere 100 mg de două ori pe zi A doua reducere 75 mg de două ori pe zi A treia reducere 50 mg de două ori pe zi Modificarea dozei în în funcție de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA) Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. Grad 4 Opriți permanent tratamentul sau întrerupeți-l până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. Notă *) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0 Monitorizarea tratamentului: fizi ce hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni) pers oanelo r examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și/sau non-cutanate evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate. info rmarii consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică) monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu dabrafenib și warfarină monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib. excl usiv Criterii de întrerupere a tratamentului Decesul pacientului Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant) Dest inat Temperatura este 2: 38,5° C (la latitudinea medicului curant) Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) fizi ce CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE Indicații - Carcinom renal Criterii de includere pers oanelo r Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEV Criterii de excludere: info rmarii Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi, Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului. excl usiv Histologie de sarcom renal Posologie Doza recomandată și mod de administrare: Dest inat Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenționări: Au fost raportate: pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal, infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale, reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală, cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienții vârstnici ( > 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică: ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. Monitorizare fizi ce imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, pers oanelo r periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant): info rmarii pneumonită neinfecțioasă grad 2,3; stomatită grad 2,3; alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3, evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, excl usiv trombocitopenie - grad 2 (< 75, > 50 x 10 9 /I), până la revenirea la grad < 1 ( > 75 x 10 9 /I), grad 3 și 4 (< 50 x 10 9 /I), până la revenirea la grad < 1 ( > 75 x 10 9 /I), neutropenie - grad 3 (> 1, > 0,5 x 10 9 /l), până la revenirea la grad < 2 ( > 1 x 10 9 /I), grad 4 (< 0,5 x 10 9 /I), până la revenirea la grad < 2, neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad < 2 ( > 1,25 x 10 9 /I) și dispariția febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: Dest inat pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, stomatită - grad 4, alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4, evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, neutropenie febrilă - grad 4. decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. TUMORI NEURO-ENDOCRINE Indicație - Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă. Criterii de includere Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic) Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) Origine pulmonară sau gastrointestinală (localizarea tumorii primare) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani Criterii de excludere: fizi ce Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic pers oanelo r Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. Posologie Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. info rmarii Atenționări: Au fost raportate: pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal) infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale) excl usiv reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dest inat Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienții vârstnici ( > 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică: ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. Monitorizare imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN; înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă periodic - depistarea simptomelor care pot indica: boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4). Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, fizi ce stomatită - grad 4, alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4, evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, pers oanelo r neutropenie febrilă - grad 4. decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Prescriptori info rmarii excl usiv Dest inat Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM DEFINIȚIA AFECȚIUNII: fizi ce Leucemie limfatică cronică (LLC) Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar. Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) pers oanelo r CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie în asociere cu bendamustina și rituximab (BR) la pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară. boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit info rmarii pacienții adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie. cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - în monoterapie În asociere cu Rituximab excl usiv diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări) CRITERII DE EXCLUDERE hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Dest inat sarcină insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C TRATAMENT: comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg capsule, concentrație 140 mg Doze Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi , administrate oral Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi , administrate oral Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi , administrate oral Medicamente asociate Pentru tratamentul asociat cu BR: Doza de bendamustină este de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri. Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, și la o doză de 500 mg/m2 în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua . Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg) În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași zi Mod de administrare fizi ce Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Contraindicații hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Sarcină pers oanelo r la pacienții tratați cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare Ajustarea dozelor tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecție sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4 . după rezolvarea completă sau reducerea toxicității la grd 1, tratamentul se reia cu aceeași doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi; info rmarii dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunță la tratamentul cu ibrutinib. Apariția toxicității Modificarea dozei după recuperare LCM LLC/SLL/MW Prima se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic A doua se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic A treia se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic A patra se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB excl usiv pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. Dest inat insuficiența renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiența renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate. insuficiența hepatică - la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child- Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienții cu disfuncție hepatică severă. Interacțiuni medicamentoase Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea ibrutinib și trebuiesc evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă: În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate. În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate. Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității. Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu ibrutinibul cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE) Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra și infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica. fizi ce Se recomanda monitorizarea hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor, EKG; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz. pers oanelo r La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si EKG. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT info rmarii Eficiența tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin"s lymphoma): criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale. excl usiv Eficiența tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic; când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; Dest inat când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; sarcină. PARTICULARITĂȚI: Limfocitoza ca efect farmacodinamic după inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC / SLL tratați cu ibrutinib, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de 2: 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice. apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) și de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienții cu LLC. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE: ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla . Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - NU trebuie administrați concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E . Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile preși post-operator în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul de sângerare. În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib. În prezența semnelor de boală pulmonară interstițială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib și se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu ibrutinib și în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. La pacienții cu fibrilație atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. fizi ce La pacienții cu fibrilație atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib. La pacienții cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauție și monitorizare atentă. pers oanelo r În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție. alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib risc de reactivare a hepatitei VHB+ ; se recomandă: - testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; - la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice info rmarii - monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. PRESCRIPTORI Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală). excl usiv Dest inat Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM Indicații: fizi ce în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutație BRCA (germinală și/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină. pers oanelo r tratament de întreținere(monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. Criterii de includere: Vârstă peste 18 ani; ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul. info rmarii diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt/grad inalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină - criteria RECIST sau GCIG (CA125)-pentru ambele indicatii excl usiv Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță Criterii de excludere/întrerupere: Persistența toxicităților de grad 2: 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepția alopeciei) sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută Dest inat tratament anterior cu inhibitori PARP efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice) intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți sarcină sau alăptare Durata tratamentului: Pentru indicatia 1- până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani. Pentru indicatia 2- până la progresie în absența beneficiului clinic sau apariția de toxicități inacceptabile; Forma de administrare: capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi comprimate fimate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de douăoripezi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doaza se scadela 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg și 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferențelor referitoare la doze și biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică. Monitorizare: fizi ce Imagistic prin examen CT/RMN hemoleucograma - lunar pers oanelo r Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul: utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min) status de performanță ECOG 2-4 persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) info rmarii excl usiv Dest inat Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAȚII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM fizi ce Indicație: Melanomul malign Indicații: Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă. pers oanelo r Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă. Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani A. Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau info rmarii Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecția completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală) Prezenta mutației BRAF V600 (pentru ambele indicații) Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib și trametinib) - criteriu valabil doar pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală. excl usiv Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Alăptarea Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant) Dest inat FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant) Posologie Doza recomandată de dabrafenib , administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de trametinib , administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală. Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile. Doze omise În cazul omiterii unei doze de dabrafenib , aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de trametinib , când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib. Grupe speciale de pacienți: fizi ce Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale dabrafenib care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare. pers oanelo r Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (2: 65 de ani). Insuficiență renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. info rmarii Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. excl usiv Dest inat Pacienți cu metastaze cerebrale - condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib și trametinib la acești pacienți este ca aceștia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni. Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente: Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului. Modificarea dozei: Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia. Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib: Doza inițială - 2 mg o dată pe zi Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi fizi ce A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică: pers oanelo r Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală) Confirmarea histologică a diagnosticului Statusul mutant al BRAF V600 Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar) Examen ginecologic și urologic (dacă medicul curant consideră necesar) info rmarii Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar) Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică: excl usiv Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei. Dest inat CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib. fizi ce Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită. pers oanelo r Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib. info rmarii Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. excl usiv Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză. Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib. Dest inat Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului Decesul pacientului Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib. Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN INDICAȚII TERAPEUTICE fizi ce Ataluren este indicat în tratamentul pacienților ambulatorii cu vârsta de 2 ani și peste (2: 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutație de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. Pacienții cu DMD, fără mutație nonsens, NU trebuie să primească ataluren. pers oanelo r Pacienților, părinților sau tutorilor legali (în funcție de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului CRITERII DE INCLUDERE*) VÂRSTA: pacienți cu vârsta 2: 2 ani; info rmarii DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezența unei mutații nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică); ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 pași fără sprijin); excl usiv CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienții /părinții sau tutorii au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienții peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos). CRITERII DE EXCLUDERE VÂRSTA: sub 2 ani; Dest inat GREUTATEA: sub 12 kg; DIAGNOSTIC: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutație nonsens (aceștia nu trebuie să primească ataluren); Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care și-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pași fără sprijin); CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienți/părinți, tutori a consimțământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puțin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni); Capacitate vitală forțată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienților se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienții trebuie să vină în continuare la cel puțin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni; Renunțare a pacientului; Întrerupere din cauza reacțiilor adverse. Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. Prima doză trebuie luată dimineața, a doua la prânz și a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineață și cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz și cea de seară și de 12 ore între doza de seară și prima doză din ziua următoare. fizi ce Pacienții pediatrici cu greutatea corporală 2: 12 kg sunt tratați conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală. pers oanelo r Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineața, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz și de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obținerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală ). Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. info rmarii excl usiv În tabelul de mai jos sunt informațiile privind concentrația (concentrațiile) de substanță din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obținerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală. Interval de greutate corporală (kg) Număr de plicuri Dimineața Prânz Seara Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg 12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 0 15 16 1 0 0 1 0 0 1 1 0 17 20 0 1 0 0 1 0 0 1 0 21 23 0 1 0 0 1 0 1 1 0 24 26 0 1 0 0 1 0 0 2 0 27 31 0 1 0 0 1 0 1 2 0 32 35 1 1 0 1 1 0 1 2 0 36 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0 40 44 1 1 0 1 1 0 1 3 0 45 46 0 2 0 0 2 0 1 3 0 47 55 0 2 0 0 2 0 0 0 1 56 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1 63 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1 70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1 79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1 87 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1 94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2 106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2 112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2 119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2 Dest inat Mod de administrare: Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obține o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conținut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puțin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferința pacientului. Pacienții trebuie să ia doza în întregime. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: Rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei; Creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C; Colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele; Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: Luna a 3-a și a 9-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate; Luna a 6-a și a 12-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie. fizi ce Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde: Evaluare clinică conform fișei clinice de monitorizare (Fișa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire; la interval de 6 luni: pers oanelo r creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C; tensiunea arterială sistolică și distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare): cu determinarea capacității vitale forțate (FVC) la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride. info rmarii PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie, cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii și adulți. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fișa clinică inițială (anexa 1) . excl usiv Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării). Dest inat Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani). O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. MENȚIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul și va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulației timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacție alergică la medicație - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicației - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză și va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunța imediat Centrul de Expertiză. Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică; Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică; Spitalul Universitar de Urgență București - Clinica Neurologie (pentru pacienții ajunși la vârsta adultă). Dosarul de inițiere a tratamentului va conține următoarele documente: datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate); referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toți bolnavii să fie luați în evidență la nivelul CJAS; Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren; Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol); fizi ce bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutație nonsens; buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutație genetică nonsens, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician; pers oanelo r evaluarea capacității de deplasare a pacientului (conform fișei de evaluare inițială din Programul Național DMD - anexa 1 a prezentului protocol); greutatea pacientului; colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride; creatinina serică, uree serică și cistatina C; tensiunea arterială sistolică și diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. info rmarii Anexa Nr. 1 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie .......................................................................... excl usiv Dest inat Fișa clinică de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker Nume Prenume Data nașterii (ZZ/LL/AAAA) Data evaluării (ZZ/LL/AAAA) Diagnostic 1- 1 Distrofie musculară Duchenne (DMD) 1- 1 Distrofie musculară Becker (DMB) 1- 1 Distrofie musculară formă intermediară (DMI) 1-1 Necunoscut/altele (detaliere)*) Adresa Telefon, e-mail Nume, prenume mama Nume, prenume tata Frați (nume, prenume, vârstă) Surori (nume, prenume, vârstă) Arbore genealogic Antecedente heredocolaterale de boală musculară 1- 1 Pozitive (detaliere) 1-1 Negative Antecedente personale fiziologice DPM (mers independent, dezvoltare cognitivă, limbaj, comportament) 1- 1 Mers independent achiziționat la vârsta de (luni): ....... 1- 1 Dezvoltare cognitivă în prezent: 1- 1 N; 1- 1 Anormală 1- 1 Limbaj receptiv în prezent: 1- 1 N; 1- 1 Anormal 1- 1 Limbaj expresiv în prezent: 1- 1 N; 1- 1 Anormal 1- 1 Comportament în prezent: 1- 1 N; 1- 1 Anormal Vârsta la diagnostic Instituția unde a fost diagnosticat *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment ISTORIC ȘI INFORMAȚII CLINICE NECESARE motivul prezentării la medic: elementele de debut pot fi: Caracteristici clinice DA NU Deficit muscular Hipertrofie musculară Mers pe vârfuri Mialgii/crampe Mioglobinurie Disfuncții cognitive Întârziere în DPM CK crescute, asimptomatic Complicații la anestezie Diagnostic prenatal fizi ce pers oanelo r status-ul tratamentului cortizonic: 1-1 da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului) 1-1 nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut 1-1 niciodată 1-1 necunoscut afectare cardiacă 1-1 da, fără alte detalii (de la vârsta de ) info rmarii 1-1 aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ) 1-1 cardiomiopatie (de la vârsta de ) 1-1 nu 1-1 necunoscut ventilație non-invazivă 1-1 da, tot timpul excl usiv 1-1 da, parte din timp 1-1 nu ventilație invazivă 1-1 da, tot timpul 1-1 da, parte din timp 1-1 nu primește medicație cardiacă Dest inat 1-1 da (detaliere la sfârșitul documentului) 1-1 nu 1-1 necunoscut chirurgia scoliozei 1-1 da (la vârsta de ) 1-1 nu 1-1 necunoscut alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.) 1-1 da (detaliere) 1-1 nu 1-1 necunoscut funcția motorie cea mai bună în prezent 1-1 poate merge independent în prezent 1-1 nu poate merge fără suport/ajutor folosește fotoliu rulant în prezent 1-1 nu 1-1 o parte din timp (de la vârsta de ) 1-1 tot timpul (de la vârsta de ) este inclus în prezent într-un studiu clinic 1-1 da, în prezent (numele medicamentului ) 1-1 nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului ) niciodată necunoscut DATE CLINICE ȘI EXAMEN CLINIC GENERAL Caracteristici clinice Valoare Greutate (kg) Înălțime (cm) Perimetru cranian (cm) TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc corticoterapie fizi ce pers oanelo r info rmarii EVALUARE FUNCȚIONALĂ Umeri și membre superioare (Scala Brooke) DA NU 1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului 2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori 3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar) 4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml 5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă 6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale Șolduri și membre inferioare (Scala Vignos) 1. Merge și urcă scările fără ajutor 2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor 3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde 4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările 5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările 6. Merge doar cu ajutor 7. Este imobilizat în scaunul cu rotile 8. Este imobilizat la pat excl usiv Dest inat EVALUARE FUNCȚIONALĂ Manevră (unitate de măsură) Rezultat Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde) Aleargă 10 metri (secunde) Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde) Testul de mers timp de 6 minute (metri) Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor.... /. ) (Anexa 3) Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL *** ) (Anexa 3) **) această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului ***) se va efectua numai la pacienții nonambulatori EXAMEN PSIHOLOGIC QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învățare Tulburări de comportament (DA/NU) Tulburare din spectrul autist (DA/NU) Tulburare depresivă (DA/NU) ***) se va menționa tipul testului efectuat; TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) ANALIZE UZUALE Analiza Valoare Analiza Valoare CK Cistatina C GOT Colesterol total GPT LDL colesterol Uree serică HDL colesterol Creatinină serică Trigliceride fizi ce TESTE GENETICE pers oanelo r ca prim test diagnostic: 1 - 1 DA; 1 - 1 NU ca al doilea test diagnostic: 1 - 1 DA; 1 - 1 NU ce metodă s-a folosit: rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei: BIOPSIE MUSCULARĂ ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): 1 - 1 DA; 1 - 1 NU ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): 1 - 1 DA; 1 - 1 NU info rmarii mușchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt mușchi) data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat nu s-a efectuat REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat) imunohistochimie testare prin metoda Imunnoblot (western blot) excl usiv cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină: utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ EVALUARE CARDIACĂ EKG: Dest inat 1-1 normal 1-1 anormal (detaliere):................ 1-1 Data efectuării: ecografie cardiacă: 1-1 normală 1-1 anormală 1-1 fracția de ejecție a VS (valoare): 1-1 Data efectuării: EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare): 1-1 capacitate vitală 1-1 volum expirator forțat: % 1-1 Data efectuării: EVALUARE RUDE FRATE/FRAȚI (dacă este cazul): 1-1 Clinică 1-1 CK 1-1 Genetică SORĂ/SURORI (dacă este cazul) 1 - 1 Clinică 1 - 1 CK 1 - 1 Genetică MAMA 1 - 1 Clinică CK fizi ce Genetică TRATAMENT CORTICOTERAPIC Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament: ............... pers oanelo r Reacții adverse: ...................... ALTE TRATAMENTE Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primește tratament: ....................................................... 1 - 1 ...................................................... info rmarii A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Național: 1 - 1 DA 1 - 1 NU A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren: 1 - 1 DA 1 - 1 NU SE RECOMANDĂ: excl usiv ATALUREN - doza: Medic centru de expertiză: Semnătură, parafă: Data completării Fișei de inițiere: Dest inat Anexa Nr. 2 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie .................................................................................. Departamentul/Secția/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie ...................................................................................................... Fișa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren Tip evaluare Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ....) .... Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ]12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ... Nume Prenume Data nașterii (ZZ/LL/AAAA) Data evaluării (ZZ/LL/AAAA) Diagnostic clinic 1- 1 Distrofie musculară Duchenne (DMD) 1- 1 Distrofie musculară Becker (DMB) 1- 1 Distrofie musculară formă intermediară (DMI) 1-1 Necunoscut/altele (detaliere)*) Adresa Telefon, email Nume, prenume mama Nume, prenume tata Vârsta la diagnostic Data inițierii tratamentului cu Ataluren fizi ce pers oanelo r *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment info rmarii EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Caracteristici clinice Valoare Greutate (kg) Înălțime (cm) Perimetru cranian (cm) TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie excl usiv INFORMAȚII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) status-ul tratamentului cortizonic: Dest inat 1-1 da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului) 1-1 nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut 1-1 niciodată 1-1 necunoscut afectare cardiacă 1-1 da, fără alte detalii (de la vârsta de ) 1-1 aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ) 1-1 cardiomiopatie (de la vârsta de ) 1-1 nu 1-1 necunoscut ventilație non-invazivă 1-1 da, tot timpul 1-1 da, parte din timp 1-1 nu ventilație invazivă 1-1 da, tot timpul 1-1 da, parte din timp 1-1 nu primește medicație cardiacă 1-1 da (detaliere la sfârșitul documentului) 1-1 nu 1-1 necunoscut chirurgia scoliozei 1-1 da (la vârsta de ) 1-1 nu 1-1 necunoscut alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.) 1-1 da (detaliere) 1-1 nu 1-1 necunoscut funcția motorie cea mai bună în prezent 1-1 poate merge independent în prezent fizi ce 1-1 nu poate merge fără suport/ajutor folosește fotoliu rulant în prezent 1-1 nu 1-1 o parte din timp (de la vârsta de ) pers oanelo r 1-1 tot timpul (de la vârsta de ) este inclus în prezent într-un studiu clinic 1-1 da, în prezent (numele medicamentului ) 1-1 nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului ) 1-1 niciodată 1-1 necunoscut info rmarii excl usiv EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Umeri și membre superioare DA NU 1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului 2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori 3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar) 4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml 5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă 6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale Șolduri și membre inferioare 1. Merge și urcă scările fără ajutor 2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor 3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde 4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările 5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările 6. Merge doar cu ajutor 7. Este imobilizat în scaunul cu rotile 8. Este imobilizat la pat Dest inat EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Manevră (unitate de măsură) Rezultat Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde) Aleargă 10 metri (secunde) Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde) Testul de mers timp de 6 minute (metri) Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor ... /. ) **) această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului EXAMEN PSIHOLOGIC QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învățare Tulburări de comportament (DA/NU) Tulburare din spectrul autist (DA/NU) Tulburare depresivă (DA/NU) fizi ce ***) se va menționa tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) pers oanelo r ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Analiza Valoare Analiza Valoare CK Cistatina C GOT Colesterol total****) GPT LDL cholesterol****) Uree serică HDL cholesterol****) Creatinină serică Trigliceride****) info rmarii ****) se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu ataluren EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren) EKG: 1-1 normal excl usiv 1-1 anormal (detaliere): ............................ 1-1 Data efectuării: ecografie cardiacă: 1-1 normală 1-1 anormală fracția de ejecție a VS (valoare): Data efectuării: Dest inat Notă: evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an evaluare cardiacă la apariția semnelor cardiace (acestea pot fi discrete și nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate pacienții care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creșterii în greutate și al riscului de HTA evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenție chirurgicală majoră și intraoperator (EKG) EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren) Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcție de intelect și cooperare): 1-1 capacitate vitală volum expirator forțat: % Data efectuării: TRATAMENT CORTICOTERAPIC Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament: ............................. Reacții adverse: ...................... Evaluarea Ambulatorie North Star Nume: Data nasterii: Data: Examinator: ALTE TRATAMENTE fizi ce medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primește tratament: ........................................................... 1 - 1 ............................................................................ pers oanelo r SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza: [ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN Medic centru de expertiză/secție/ambulatoriul de specialitate: Semnătură, parafă: info rmarii excl usiv Dest inat Activitate 2 1 0 Scor 1. Sta Sta vertical, linistit si simetric, fara compensare (cu calcaiele plate si picioarele in pozitie neutra ) pentru minim 3 secunde Stand linistit, dar cu un anumit grad de compensare (.pe varfuri sau cu picioarele abduse sau cu fundul blocat in afara/soldul flectat, etc) pentru minim 3 secunde Nu poate sta linistit sau independent, are nevoia de support (chiar minim) 2. Merge Merge cu rulaj plantar sau cu picior plat Mers persistent sau obisnuit pe varfuri, incapabil sa ruleze consistent Pierderea mersului independent - poate folosi orteze de genunchiglezna-picior sau merge pe distante scurte cu asistenta 3. Se ridica de pe scaun Capabil sa se ridice in picioare, pastrand bratele pliate. Pozitia de plecare este cu soldul si genunchii la 90°, picioarele pe podea/ sprijinite pe o cutie step Cu ajutor din partea coapselor/ impins in scaun/ intoarcere pe burta sau pozitii de start modificate prin largirea bazei Incapabil 4. Sta pe un picior - drept Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc Incapabil 5. Sta pe un picior - stang Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc Incapabil 6. Urca pe cutia step - cu dreptul Pas in fata - nu are nevoie de suport Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere Incapabil 7. Coboara de pe cutia step - cu dreptul Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere Incapabil Data completării Fișei de monitorizare: Anexa 3 8. Urca pe cutia step - cu stangul Pas in fata - nu are nevoie de suport Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere Incapabil 9. Coboara de pe cutia step - cu stangul Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere Incapabil 10. Ridica capul In decubit dorsal, capul trebuie sa fie ridicat pe linie mediana. Barbia se misca catre piept Capul este ridicat, dar prin flexie laterala sau fara flexia gatului (protractie) Incapabil 11. Se ridica in sezand Incepe in decubit dorsal - poate folosi o mana/ brat pentru a se impinge Folosrste doua brate/ se trage de picioare sau se intoarce catre podea Incapabil 12. Se ridica de pe podea Nu se evidentiaza manevra Gower Manifesta cel putin una din componentele manevrei Gower descries - in special se intoarce catre podea si/sau foloseste mana (mainile) pe picioare a) ARE NEVOIE de ajutorul extern al obiectelot, de exp. scaun, perete SAU b) Incapabil Activitate 2 1 0 Scor 13. Sta pe calcaie Sta clar doar pe calcaie cu ambele picioare in acelasi timp (se accepta sa se miste cativa pasi pentru pastrarea echilibrului) Flecteaza soldul si ridica doar antepiciorul Incapabil 14. Sare Cu ambele picioare in acelasi timp, paraseste solul simultan Picioarele unul dupa altul (evita) sau nu realizeaza complet desprinderea cu ambele picioare in acelesi timp Incapabil 15. Sare pe piciorul derpt Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea Incapabil 16. Sare pe piciorul stang Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea Incapabil 17.Alearga (10 m) Ambele picioare parasesc solul (fara faza se dublu sprijin in timpul alergarii) ,,Alergare Duchenne" / mers rapid Merge TOTAL = / 34 fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Timpul RFF (de ridicare de la podea): , Timpul de alergare/ mers pe 10m: , Note: fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL) Nume: Data testarii: _ _ / _ _ / _ _ _ _ Performanta Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fisa de lucru Bratul preferat (folosit la toate testarile): □ Drept □ Stang Extensia cotului ROM: Drept: Stang: exp.: complet = 0° contractura 10° = -10° Supinatie ROM: Drept: o Complet o ¾ o ½ o ¼ Stang: o Complet o ¾ o ½ o ¼ Itemul de intrare A - incepeti cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare. Incercuiti scorul pentru fiecare item. NU INCLUDETI IN SCORUL TOTAL Item Descriere 0 1 2 3 4 5 6 A Item de intrare Nicio functie utila a mainii Poate folosi mana pentru a tine pixul sau pentru a ridica o moneda sau pentru a conduce un scaun rulant electric. Poate ridica 1 sau 2 maini la gura dar nu poate ridica un pahar ce contine o greutate de 200g la gura. Poate ridica paharul de plastic ce contine o greutate de 200g la gura folosind 1 sau 2 maini. Poate ridica simultan ambele brate (la inaltimea umarului cu sau fara compensare) adica cotul indoit sau in extensie. Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin indoirea coatelor (scurtand circumferinta miscarii/ folosind muschii accesori) Poate abduce simultan ambele brate, intrun cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului. Pentru itemul A: Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, incepeti cu itemul 1- pe aceasta pagina Un scor de 1, 2, incepeti cu itemul 7 de pe pagina 2 Nivel inalt: regiunea umarului Item Descriere 0 1 2 Scor 1 Scorul de la Itemul de intrare de mai sus Abductia umerilor, ambele brate deasupra capului ,,Ridica-ti bratele prin lateral deasupra capului - incearca sa mentii coatele intinse" Incapabil Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin flexia coatelor ( cu compensare) Poate abduce simultan ambele brate, intr-un cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului. 2 Ridica ambele brate la inaltimea umarului (coatele la inaltimea umarului) ,,Ridica-ti bratele la nivelul umerilor" Incapabil Poate ridica ambele brate la inaltimea umarului, fie una cate una, fie cu coatele indoite ( cu compensare ) Ppoate ridica ambele coate la inaltimea umarului fara compensare 3 Flexia umarului la inaltimea umarului (fara greutati) ,,Intinde mana si atinge mana mea" Incapabil Capabil, cu compensare Capabil, fara compensare 4 Flexia umarului la inaltimea umarului cu o greutate de 500g ,,Intinde-ti mana si atinge mana mea" Incapabil Capabil sa ridice greutatea de 500g cu compensare Capabil sa ridice greutatea de 500g fara compensare Anexa 4 FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAȚIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD) privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) fizi ce Subsemnatul(a) ..........................., cu CI/BI ................................ pacient /părinte/tutore legal al pers oanelo r copilului .............................. cu CNP .................................diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ................................. privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA). Translarna este un medicament care conține substanța activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentrații, fiecare conținând 125 mg, 250 mg și 1000 mg de substanță activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale și propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. info rmarii Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcția musculară normală. Translarna se utilizează pentru tratarea pacienților cu vârste de 2 ani și peste, care au capacitatea de a se deplasa. excl usiv Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariția unei anomalii a unei proteine din mușchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcționarea adecvată a mușchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcționale și ajută la funcționarea corespunzătoare a mușchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei. Dest inat Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacții adverse după ce ia Translarna: Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greață, vărsături. Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, amețeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipație, diaree, flatulență, regurgitație, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupții cutanate, dureri de brațe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvență anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): creșteri ale concentrațiilor de lipide din sânge, creșteri ale rezultatelor testelor funcției renale. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienți. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecție intravenoasă. Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acțiune al altor medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecție. Acestea pot afecta funcția renală a copilului. Spuneți medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteți în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă], fizi ce adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice și/sau al infecției cu HIV, atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, benzilpenicilină prescris pentru infecții severe, bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive, pers oanelo r captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive, ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ, famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului info rmarii olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esențială la adulți oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2 excl usiv telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna și medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. Dest inat Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale. Medicul va analiza concentrațiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul și trigliceridele) și funcția renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Translarna, am obligația de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni și apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză. În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutație non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - așa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și în REGULAMENTUL de organizare și funcționare a Comisiei de Experți a Casei Naționale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului național de boli rare. În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacității de deplasare - menținută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren. fizi ce Sunt de acord să respect condițiile de includere în Sub-Programul Național de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea inițierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA). pers oanelo r Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și asistenta medicală privind modul de administrare. Data: Pacient Semnătura: Părinte/Tutore legal: info rmarii Semnătura: Medic curant: Medic coordonator Centru de Expertiză: excl usiv Dest inat Semnătura: Semnătura Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM fizi ce Indicații: Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv: pers oanelo r metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*), separat sau în asociere. Pacienții trebuie: să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant. info rmarii incipient - in cazul tratamentului adjuvant al pacientilor adulti care prezinta boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2. *) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România. Criterii de includere: vârstă peste 18 ani; ECOG 0-2; excl usiv FEVS 2: 50%. pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții: stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab. Dest inat stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare. neoplasm mamar local avansat inoperabil. boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab. boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) sarcină/alăptare; Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1 Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri in total, cu exceptia cazurilor de recurenta a bolii sau toxicitati inacceptabile pentru stadiul incipient Schema terapeutică: Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului. fizi ce Modificarea dozei Tratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului. pers oanelo r După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine. Scheme de reducere a dozei Schema de reducere a dozei (Doza inițială este de 3.6 mg/kg) Doza care va trebui administrată Prima reducere a dozei 3 mg/kg A doua reducere a dozei 2.4 mg/kg Necesitatea reducerii în continuare a dozei Întreruperea tratamentului info rmarii Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT) Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la :: 5 x LSN Gradul 3 (mai mare ca 5 până la :: 20 x LSN) Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN) Nu este necesară modificarea dozei Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad :S 2 (> 2,5 până la < 5 x LSN; apoi se va reduce doza) Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine excl usiv Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei: Gradul 2 (< > 1,5 până la :: 3 X LSN) Gradul 3 (< > 3 până la :: 10 X LSN) Gradul 4 (< 10 X LSN) Nu se va administra trastuzumab emtasine Nu se va administra trastuzumab emtasine Se va întrerupe administrarea până când valoarea bilirubinei totale revine la grad f 1 (> LSN până la 1,5 x până când valoarea bilirubinei totale revine la grad :S 1 (> LSN până la 1,5 x trastuzumab emtasine LSN). Nu este necesară modificarea dozei. LSN); apoi se va reduce doza Dest inat Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei: Gradul 3 (Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mm3) Gradul 4 (Numărul trombocitelor: < 25.000/mm3) Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad :S 1 (de exemplu numărul trombocitelor 2: 75000/mm3). Nu este necesară modificarea dozei. Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de exemplu numărul trombocitelor 2: 75.000/mm3); și apoi se va reduce doza. Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi FEVS < 40% FEVS > 45% FEVS 40% până la :: 45% și scăderea este < 10% puncte sub valoarea inițială FEVS 40% până la :: 45% și scăderea este � 10% puncte sub valoarea inițială ICC simptoma tică Nu se va administra Se va continua Se va continua Nu se va administra Se va trastuzumab emtasine. Se va tratamentul cu tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va întrerupe repeta evaluarea FEVS întrtrastuzumab trastuzumab emtasine. repeta evaluarea FEVS într-un administra un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu rea trastuzuma FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab 3 săptămâni. 10% puncte din valoarea inițială, se va întrerupe b emtasine. emtasine. administrarea trastuzumab emtasine. Neuropatie periferică Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la :S gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei. Pacienți vârstnici fizi ce Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta 2: 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta 2: 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine. Pacienții cu insuficiență renală pers oanelo r Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție. Pacienții cu insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. info rmarii IV. Întreruperea tratamentului În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum și în următoarele situații: sarcina/alăptare; decizia medicului oncolog curant excl usiv decesul pacientului VII. Monitorizare: Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. Evaluare imagistică periodică Dest inat VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR Indicații fizi ce DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu: sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau pers oanelo r istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brili ue 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Criterii de includere Vârstă peste 18 ani; info rmarii Pacienți cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian); Pacienți cu istoric de IM, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului. excl usiv Contraindicații și precauții de administrare Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; Sângerare patologică activă; Antecedente de hemoragii intracraniene; Insuficiență hepatică severă; Dest inat Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor. Durata tratamentului Tratamentul inițiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic. Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienții cu istoric de IM și proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienții cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandata a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani. Tratament După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienții cu istoric de IM peste 12 luni, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului inițial de un an cu Brili ue 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienții cu istoric de IM, cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi inițiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS. Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile). Monitorizare fizi ce Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator. pers oanelo r În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Prescriptori info rmarii excl usiv Dest inat Inițierea tratamentului se face de către medicii in specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitatile mai sus mentionate." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM - DEFINIȚIA AFECȚIUNII: fizi ce Mielomul multiplu (MM) - CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC pers oanelo r În combinație cu lenalidomidă și dexametazonă , și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică. Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate CRITERII DE EXCLUDERE hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți info rmarii sarcină și alaptarea DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE: DOZA DE ADMINISTRAT se calculează pe suprafața corporeală până la maxim 2,2 m 2 ; excl usiv pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 m 2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m 2 ; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă si cu dexametazonă Dest inat Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . Se începe cu o doză de 20 mg/m 2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m 2 (maxim = 60 mg) În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/m 2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administrează Lenalidomida: se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului Dexametazona: 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib fizi ce Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă pers oanelo r Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . Se începe cu o doza de 20 mg/m 2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m 2 (maxim = 123 mg) info rmarii Dexametazona : 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. Tratament complementar : excl usiv Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică Dest inat Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1) Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orala și/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente. Toti pacienții se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiace Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcție de: datele clinice nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului terapia concomitentă utilizată comorbidități MODIFICĂRI DE DOZĂ. fizi ce pers oanelo r info rmarii Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Toxicitate hematologică Măsură recomandată anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomib a consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore reinițierea tratamentului cu carfilzomib Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată pct. 4.4) după efectuarea dializei Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată următoarea doză mai mică a Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10 9 /l (vezi pct. 4.4) Se întrerupe administrarea Dacă nivelul revine la 2: 0,5 x 10 9 /l, se continuă cu aceeași doză Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 10 9 /l, se respectă recomandările Neutropenie febrilă Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10 9 /l și temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători Se întrerupe administrarea Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul inițial și dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeași doză Număr de trombocite < 10 x 10 9 /l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Se întrerupe administrarea Dacă nivelul revine 2: 10 x 10 9 /l și/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeași doză Pentru scăderi ulterioare < 10 x 10 9 /l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru Nivel al creatininei serice 2: 2 x nivelul inițial sau Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade :S 50% față de nivelul inițial) sau necesitatea inițierii dializei (vezi Se întrerupe administrarea și se continuă monitorizarea funcției renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătățirea funcției renale atinge un nivel în limita a 25% față de inițial; se reinițiază tratamentul cu următoarea doză mai mică a La pacienții dializați tratați cu Kyprolis, doza trebuie administrată Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) Se oprește tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul inițial Se are în vedere reinițierea următorului tratament planificat cu excl usiv Dest inat Treptele de reducere a Carfilzomibum: Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de doză A doua reducere de doză A treia reducere de doză Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona 27mg/m 2 20mg/m 2 15mg/m 2 - Carfilzomibum + dexametazona 56mg/m 2 45mg/m 2 36mg/m 2 27mg/m 2 a Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbata pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe. - MONITORIZARE: la inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): criteriile IMWG de evaluare a bolii examen clinic electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) hemoleucograma completă coagulogramă probe hepatice (transaminaze, bilirubina) fizi ce probe renale electroliti pers oanelo r PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: afecțiuni cardiace pacienții cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arteriala și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânănd sub strictă observație . info rmarii riscul de insuficiență cardiaca este mai mare la pacienții peste 75 ani se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusa în funcție de evaluarea risc/beneficiu nu se poate exclude prelungirea intervalului QT tromboembolismul venos - pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie excl usiv toxicitate hepatica și renala - evaluare inițiala și monitorizare ulterioara a probelor hepatice și renală metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă Dest inat REACTII ADVERSE : toxicitate cardiacă: insuficiență cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arteriala toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara;infecții toxicitatea renala: insuficiență renală acută toxicitate hepatica toxicitate hematologica: trombocitopenie și hemoragii evenimente tromboembolice venoase sindrom de liză tumorală reacții alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1 Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10 -5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și :: 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere > a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. fizi ce pers oanelo r PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. info rmarii PRESCRIPTORI Medici specialisti hematologi excl usiv Dest inat Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM) fizi ce Criterii de includere în tratamentul specific Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2: pers oanelo r pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei, atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin. Doze și mod de administrare info rmarii Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; excl usiv prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Contraindicații Dest inat Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiuglucoză (SGLT2) Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită acută : Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; Monitorizarea funcției renale Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează: Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic. În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație - saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut. Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice fizi ce Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația - saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree). Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică pers oanelo r Combinația - saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă Cetoacidoza diabetică info rmarii Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. excl usiv Dest inat Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM fizi ce INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL) CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: pers oanelo r Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă , refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% CONTRAINDICAȚII: info rmarii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului) TRATAMENT Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice excl usiv La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare Dest inat La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizare Doze și mod de administrare: LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare RC (remisiune completă): :S 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc) RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): :S 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc) Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului: Greutate corporală pacient Ciclul 1 Ciclurile ulterioare Zilele 1 - 7 Zilele 8 - 28 Zilele 29 - 42 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) 9 mcg/zi în perfuzie continuă 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC) 5 mcg/m 2 /zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi) 15 mcg/m 2 /zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) 15 mcg/m 2 /zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) fizi ce LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă pers oanelo r MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10 -4 . Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) info rmarii Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate. Doza recomandată (la pacientii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului: Ciclul(ri) de tratament Inducție Ciclul 1 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament Consolidare ciclurile 2 - 4 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament excl usiv Premedicație și medicație adjuvantă: Dest inat La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ : 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic La copii și adolescenți: 10 mg/m 2 dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/m 2 dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici 2: 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic): Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi) Ajustarea dozelor Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic. Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou fizi ce pers oanelo r info rmarii Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel) Toxicitate Grad*) Recomandare pentru pacienți cu greutatea 2: 45 kg Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45 kg Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală Grad 3 Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladează la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul Toxicitate neurologică Convulsii Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. Grad 3 Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladează la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/m 2 /zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul Creșterea valorilor enzimelor hepatice Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/m 2 /zi. Se escaladează la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul. Se întrerupe permanent tratamentul. Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant) Grad 3 Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladează la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul excl usiv Dest inat *) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului. Mod de administrare: Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/m 2 /zi sau 15 mcg/m 2 /zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: 10 ml/oră pentru durata de 24 ore 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII Siguranța și eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. Evenimente neurologice fizi ce au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc. timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului rata mai mare de apariție la vârstnici pers oanelo r se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice Infecții. La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG 2: 2. info rmarii Monitorizarea atentă și tratament prompt Sindromul de eliberare de citokine Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață Timpul mediu de debut a fost de 2 zile Monitorizare atentă Reacțiile de perfuzie În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei excl usiv Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament Sindromul de liză tumorală Poate fi amenințător de viață Dest inat Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie Imunizări Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale PRESCRIPTORI: Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog. Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică , medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică , medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM fizi ce Indicații: În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină. pers oanelo r Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvat info rmarii In monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom hepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) 2: 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib. Aceasta indicatie se codifica la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil Criterii de includere: excl usiv Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină Pacienti cu carcinomhepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) 2: 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib vârsta > 18 ani Dest inat Tratament și mod de administrare Tratament de linia a II-a în combinație cu paclitaxel Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m 2 administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice. Tratament de linia a II-a în monoterapie Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă. Tratament pentru Carcinomul hepatocelular : Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică 2: 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului: fizi ce pers oanelo r Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel Criterii Neutrofile Ziua 1: > 1,5 x 10 9 /L Zilele 8 și 15: > 1,0 x 10 9 /L Trombocite Ziua 1: > 100 x 10 9 /L Zilele 8 și 15: > 75 x 10 9 /L Bilirubină < 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) Aspartataminotransferaza (AST)/Alaninaminotransferaza (ALT) Fără metastaze hepatice: ALT/AST < 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST < 5 x LSVN În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie. info rmarii Modificarea dozelor: Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50% Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA excl usiv Dest inat Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este > 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este > 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria > 2 g/24 de ore (vezi tabelul) Doza inițială de RAMUCIRUMAB Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei 8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații: proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic în cazul în care nu se poate obține controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv la pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever la pacienții la care survin perforații gastro-intestinale în cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4 dacă apar fistule spontane dacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4 progresia bolii Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM fizi ce DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Mielomul Multiplu (MM) CRITERII DE INCLUDERE pers oanelo r În monoterapie , pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă , pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior. info rmarii În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou dignosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. excl usiv În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. CRITERII DE EXCLUDERE hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți sarcina și alăptarea. Dest inat infecția activă VHB necontrolată adecvat TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă , trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției. Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB. La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecției cu VHB. fizi ce Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist. Doza recomandată este de: 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilă pers oanelo r 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată Schema de administrare: Mielom multiplu recent diagnosticat info rmarii Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem: Săptămâni Schemă Săptămânile 1 - 6 săptămânal (6 doze în total) Săptămânile 7 - 54 a ) la interval de trei săptămâni (16 doze în total) Din săptămâna 55 până la progresia bolii b ) la interval de patru săptămâni a ) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. b ) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55. excl usiv Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/m2 și prednison 60 mg/m2 se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). Dest inat Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) Etapa de tratament Săptămâni Schemă Inducție Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-16 a săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (4 doze în total) Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS Consolidare Săptămânile 1-8 b la interval de două săptămâni a Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 b Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6 Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem Săptămâni Schemă Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-24 a săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (8 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii b la interval de patru săptămâni fizi ce a Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 pers oanelo r b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) info rmarii Mielom multiplu recidivant/refractor Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni): Săptămâni Schemă Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total) Săptămânile 9 - 24 a ) la interval de două săptămâni (8 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii b ) la interval de patru săptămâni excl usiv a ) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. b ) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25. Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dest inat Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni): Săptămâni Schemă Săptămânile 1 - 9 săptămânal (9 doze în total) Săptămânile 10 - 24 a ) la interval de trei săptămâni (5 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii b ) la interval de patru săptămâni a ) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10. b ) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25. Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă fizi ce pers oanelo r După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie. Volum după diluare Rata de perfuzare inițială (prima oră) Creșteri ratei perfuzare a ) ale de Rata maximă de perfuzare PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 Opțiunea 1 (perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1 1.000 ml 50 ml/oră 50 ml/oră fiecare oră la 200 ml/oră Opțiunea 2 (perfuzie în doză divizată) Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră fiecare oră la 200 ml/oră Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră fiecare oră la 200 ml/oră PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg) b ) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră fiecare oră la 200 ml/oră PERFUZII ULTERIOARE (începând cu săptămâna 3 - 16 mg/kg) c ) 500 ml 100 ml/oră 50 ml/oră fiecare oră la 200 ml/oră info rmarii a ) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP). b ) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP 2: Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie. excl usiv c ) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP 2: Grad 1 la o rată de perfuzare finală 2: 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie. Administrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată Dest inat Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat DARZALEX. Premedicație și medicație adjuvantă: Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate. Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab: Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară) Monoterapie : Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. Tratament asociat : Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau i njecție cu daratumumab. Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab fizi ce În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg). pers oanelo r Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată. Medicația administrată după perfuzie s a u i nje c ț i e are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel: Monoterapie : info rmarii În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). Tratament asociat : Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (:S 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab excl usiv Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate , administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă Dest inat la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică , trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. Modificarea dozelor. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. Omiterea unei (unor) doze. Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII. Reacțiile legate de perfuzie (RLP) concentrat pentru soluție perfuzabilă raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar. pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie. abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie: înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP. fizi ce în cazul apariției RLP de orice grad , p erfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele . managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: pers oanelo r Grad 1-2 (ușoare până la moderate ): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. info rmarii Gradul 3 (severe) : După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. Gradul 4 (cu potențial letal) : Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. soluție injectabilă subcutanată excl usiv Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore). Dest inat Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitiv Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab Neutropenia/Trombocitopenia: Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect): Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului. Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate. Interferența cu determinarea Răspunsului Complet: fizi ce pers oanelo r Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1Kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa. Femeile cu potențial fertil/Contracepția Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. Sarcina. info rmarii Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt. Alăptarea. excl usiv Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă. REACȚII ADVERSE Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee Dest inat Tulburări cardiace: fibrilație atrială Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic Reacții legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10 -5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și :S 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere 2: a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu 2: 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere 2: 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere 2: 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost 2: 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere 2: 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. fizi ce PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. pers oanelo r PRESCRIPTORI: info rmarii excl usiv Dest inat Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM DEFINIȚIA AFECȚIUNII fizi ce pers oanelo r Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5 . O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. INDICAȚII TERAPEUTICE Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5 . CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC info rmarii Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în tratarea pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii Pacienți cu AMS Tip I Obiectivele tratamentului excl usiv Îmbunătățirea funcției motorii și/sau menținerea funcției motorii precum și ameliorarea funcției respiratorii care implică o îmbunătățire funcțională relevantă (evitarea necesității ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și calității vieții copilului. Criterii de inițiere a tratamentului Dest inat Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1; existența a cel puțin 2 copii ale genei SMN2; pacienți cu AMS tip Ib sau Ic. SAU: - în situația în care pacientul a avut tratament cu nusinersen și acesta a fost întrerupt iar, dupa 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutățire semnificativă a funcției motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus. Pacienți cu AMS Tip II și Tip III Obiectivele tratamentului Ameliorarea relevantă a funcției motorii și respiratorii care implică îmbunătățirea calității vieții pacienților. Criterii de inițiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: testarea genetică a demonstrat o deleție homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1 existența a cel puțin 2 copii a genei SMN2; pacienți simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III; fizi ce Scor < 54 puncte la măsurarea funcției motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) SAU: pers oanelo r la pacienți care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus. info rmarii Notă: Se consideră că pacienții cu un scor HFMSE al funcției motorii peste 54 puncte nu necesită tratament și vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situația în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE. Pacienți cu AMS presimptomatici: Obiectivele tratamentului excl usiv Realizarea achizițiilor motorii (susținerea capului, achiziția poziției șezânde fără sprijin și a mersului independent), evitarea necesității suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului. Criterii de inițiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: Dest inat testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1, fără simptome clinice, existența a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2, Notă: pacienții cu 4 copii SMN2 vor fi evaluați la fiecare 3-6 luni și tratați la apariția prinelor semnne clinice CRITERII DE EXCLUDERE Pacienți cu AMS Tip I Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situații: pacienți fără confirmare genetică a bolii AMS, pacienți cu mai puțin de 2 copii SMN2, pacienți cu AMS tip 0, pacienți care necesită ventilație asistată invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante, istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situații: pacienți care necesită ventilație asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), fizi ce situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante, pers oanelo r istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. boala în stadii foarte avansate cu scor > 47 pe scala funcțională Egen care nu au beneficiu clinic și nu ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului (pacienți cu activitate funcțională minimă care necesită asistență pentru toate activitățile vieții cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obținerii unui beneficiu clinic relevant și nu se consideră că ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului. info rmarii TRATAMENT Doze și algoritm de administrare Tratamentul cu nusinersen trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluție injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 și 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreținere la fiecare 120 de zile. În situațiile de forță majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situații excepționale, ținând cont de bunele practici medicale și siguranța pacientului administrarea tratamentului: excl usiv se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări și 14 zile (până la maxim 30 de zile) dupa a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM), Dest inat administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de inițiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele 3 si 4) și maximum 30 de zile (perioadă între adminstrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare, în situațiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, daca a venit cu o intarziere de 30 zile urmatoarea injectare se va face dupa 3 luni. Mod de administrare Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncție lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare. Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecție intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecția nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecție sau inflamație. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluție injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare. Măsuri speciale: poate fi necesară sedarea, în funcție de starea clinică a pacientului; ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienții cu vârsta mai mică și la pacienții cu scolioză; analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi. trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea și administrarea nusinersen conform instrucțiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Notă: Pacienții tratați cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declarației de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie). fizi ce CRITERII DE EVALUARE ȘI MONITORIZARE Pacienți cu AMS Tip I pers oanelo r Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1). Date generale: data apariției simptomelor, data diagnosticului, status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), info rmarii respirație paradoxală DA/NU, scolioză: DA/NU, retracții musculare: DA (și localizare) /NU Date despre îngrijirile de suport: modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie kinetoterapie: DA/NU fizioterapie respiratorie: DA/NU excl usiv utilizare cough-assist: DA/NU ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă Teste de laborator: Dest inat Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: hemoleucogramă complete, teste de coagulare: INR, TTPa, teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina, teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria, ASTRUP, VSH, proteina C reactivă. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului Evaluarea funcției musculare: criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2) numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2) numărul de puncte - Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) Evaluarea funcției respiratorii numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator Alte criterii: numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă, necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori), necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori). Pacienți cu AMS tip II sau III Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienții vor fi monitorizați pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1). Date generale: data apariției simptomelor, data diagnosticului, status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății fizi ce date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), scolioză: DA/NU, retracții musculare: DA (și localizare) /NU pers oanelo r Date despre îngrijirile de suport: modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie kinetoterapie: DA/NU fizioterapie respiratorie: DA/NU utilizare cough-assist: DA/NU ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă info rmarii Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului: hemoleucogramă completă teste de coagulare: INR, TTPa teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie excl usiv ASTRUP, proteina C reactivă Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului Evaluarea funcției musculare: mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice numărul de ore petrecute în scaunul rulant Dest inat numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 (Anexa 2) numărul de puncte aferente scalei Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) distanta exprimata in metri obținuta la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2) numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2) numărul de puncte aferente Scalei Funcționale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2) Evaluarea funcției respiratorii numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; spirometria (> 4 ani): FVC și FEV1 Alte criterii: numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă; necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori) necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori) Pacienți cu AMS presimptomatici Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1) Date generale: status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății, date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), examen clinic general și neurologic Date despre îngrijirile de suport: modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie fizioterapie respiratorie: da/nu ventilație asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv fizi ce ventilație mecanică: Da/Nu Notă: date important de menționat în evoluția pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic. Teste de laborator: pers oanelo r Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: hemoleucogramă completă teste de coagulare: INR, TTPa teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie. ASTRUP, VSH, proteina C reactivă info rmarii Criterii de evaluare a eficacității tratamentului Evaluarea funcției musculare: criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2); numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2) excl usiv numărul de puncte - Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) Evaluarea funcției respiratorii suport ventilator: da/nu numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; Alte criterii: Dest inat numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă; necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori) necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori) CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI. Pacienți cu AMS Tip I Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului. Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la inițierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situațiile următoare: apare o scădere a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continua sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil). fizi ce Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către profesioniști în sănătate cu experiență în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuți). pers oanelo r nu s-a înregistrat nici o modificare a funcției motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secțiunea 2). La aceștia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătățire a scorului pe Scala HINE secțiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului. info rmarii Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutățire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul și se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcției motorii față de evaluarea anterioară. excl usiv Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: Dest inat Nu se produce o îmbunătățire de cel puțin > 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creștere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creștere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcție de rezultatele obținute după încă o nouă administrare și o nouă evaluare la 4 luni. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare parțială față de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări. După 2 ani de la inițierea tratamentului nu se obține niciun progres funcțional. În cazul în care apare o înrăutățire semnificativă a situației motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului; În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului. Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului și își retrage consimțământul. fizi ce C: Pacienții cu AMS presimptomatici Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; pers oanelo r Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului; Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră); Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului și își retrage consimțământul. info rmarii PRESCRIPTORI Tratamentul trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialitățile neurologie pediatrică sau neurologie. Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS. excl usiv Dest inat Injectarea intratecală se va face de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare." ANEXA 1 FISA EVALUARE INITIALA AMIOTROFIE SPINALA Data: Nume: fizi ce Prenume: CNP: pers oanelo r Tip AMS: Date generale: Data apariției simptomelor: Data diagnosticului: info rmarii Diagnostic genetic : deletie homozigota /mutatie heterozigota compusa gena SMNI numar copii SMN2 Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății : excl usiv Date antropometrice : G= L= IMC= Temperatura: FR: Dest inat AV: TA: Curbele de creștere (WHO) ascendenta/stationara/descendenta Respirație paradoxală: DA/NU Scolioză DA/UN unghi Cobb: Interventie chirurgicala pentru scolioza: DA/NU DATA INSTITUTIA Retractii musculare: DA/NU Localizare Date despre îngrijirile de suport: Modul de alimentație: oral sondă nasogastrică gastrostomă Fizioterapie respiratorie: fizi ce DA / NU Kinetoterapie DA/NU pers oanelo r Nr zile/sapatamana Dispositive ortotice Da/nu Descriere Utilizare cough-assist: info rmarii DA/NU Ventilație asistată: DA/NU cu caracter non-invaziv/invaziv diurnă / nocturnă excl usiv Teste de laborator : Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului Dest inat hemoleucogramă completă teste de coagulare: INR, TTPa teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie ASTRUP proteina C reactiva Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului Evaluarea funcției musculare: Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) mers DA/NU independent/dispozitive mecanice (ortotice) numărul de ore petrecute în scaunul rulant numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2) distanta obtinuta in metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) fizi ce numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM) , versiunea revizuită. pers oanelo r Evaluarea funcției respiratorii numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: spirometria (> 4 ani): FVC: FEV1: info rmarii Alte criterii: numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni: necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte ori) excl usiv Dest inat necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) FISA EVALUARE FOLLOW-UP AMIOTROFIE SPINALA Data: fizi ce Nume Prenume CNP: Tip AMS: pers oanelo r Numar injectare: Reactii adverse : DA/NU Descriere info rmarii Date generale: Data apariției simptomelor: Data diagnosticului: Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății : excl usiv Date antropometrice : G= L= IMC= Temperatura: FR: Dest inat AV: TA: Curbele de creștere (WHO) ascendenta/stationara/descendenta Respirație paradoxală: DA/NU Scolioză DA/UN unghi Cobb: Interventie chirurgicala pentru scolioza: DA/NU DATA INSTITUTIA Retractii musculare: DA/NU Localizare Date despre îngrijirile de suport: Modul de alimentație: oral sondă nasogastrică gastrostomă Fizioterapie respiratorie: fizi ce DA / NU Kinetoterapie DA/NU pers oanelo r Nr zile/sapatamana Dispositive ortotice Da/nu Descriere info rmarii Utilizare cough-assist: DA/NU Ventilație asistată: DA/NU cu caracter non-invaziv/invaziv excl usiv diurnă / nocturnă Teste de laborator : Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului Dest inat hemoleucogramă complete teste de coagulare: INR, TTPa teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria ASTRUP proteina C reactiva Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului Evaluarea funcției musculare: Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) mers DA/NU independent/dispozitive mecanice (ortotice) numărul de ore petrecute în scaunul rulant numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2) distanta obtinuta in metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM) , versiunea revizuită. fizi ce Evaluarea funcției respiratorii numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: pers oanelo r spirometria (> 4 ani): FVC: FEV1 Alte criterii: numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni: necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte ori) info rmarii excl usiv Dest inat necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) ANEXA 2 fizi ce Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO) Descriere Da pana in prezent (varstaan, luna) Niciodata Da, dar a pierdut-o (varstaan, luna) Sustine capul Se rostogoleste Sta in sezut independent Se taraste Mentine ortostatismul cu ajutor Mentine ortostatismul independent Merge cu ajutor Merge independent pers oanelo r info rmarii SCALA CHOP INTEND excl usiv Nume: Diagnostic: RM: Varsta gestationala: Dest inat Data examinarii: Ora examinarii: Timpul de la ultima masa: Data nasterii: Starea de sanatate actuala: IACRS o Sonda nazogastrica o BIPAP o SHR/zi SHR fara BIPAP la testare Punct Pozitie Procedura de testare Raspuns evaluat Scor 1 Miscarea spontana (extremitatea superioara) Decubit dorsal Observat pe parcursul testului Miscarea antigravitationala a umarului (coatele desprinse de suprafata de contact) 4 Stg. Partea cea mai buna: Stare: Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul Miscare antigravitationala active (mana si antebratul desprinse de suprafata de contact) 3 Dr. Miscarea articulatiei pumnului 2 Miscarea degetelor 1 Nici o miscare a membrelor 0 2 Miscarea spontana (extremitatea inferioara) Decubit dorsal Observat pe parcursul testului Miscarea antigravitationala a soldului (picioarele si genunchii desprinsi de suprafata de contact) 4 Stg. Partea cea mai buna: Stare: Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul Miscarea antigravitationala de adductie a soldului/ rotatie interna (genunchii desprinsi de suprafata de contact) 3 Dr. Miscare activa a genunchilor cu eliminarea gravitatiei 2 Miscarea gleznelor 1 Nici o miscare a membrelor 0 3 Forta de strangere: puneti degetul in palma Mentine strangerea cu mana, cu umarul desprins de pat 4 Stg. Strangerea cu mana Decubit dorsal si ridicati pana cand umarul se desprinde de pe suprafata; observati cand copilul slabeste strangerea. Puteti folosi jucarii cu diametru asemenator pentru copiii mai mari. Mentine strangerea, cu cotul desprins de pat (umerii pe suprafata) 3 Dr. Partea cea mai buna: Stare: Mentine strangerea, cu antebratul desprins de pe suprafata (cotul sustinut pe suprafata) 2 Mentine strangerea doar fara tractiune 1 Nu poate mentine strangerea 0 4 Capul in pozitie mediana cu stimulare vizuala * Decubit dorsal, capul pe linie mediana Stimularea vizuala este oferita cu ajutorul unei jucarii. Daca capul este mentinut pe linie mediana timp de 5 secunde: Pozitionati capul in rotatie maxima si aplicati stimulul visual pentru a incuraja intoarcerea capului pe median. Revine de la rotatia maxima pe linie mediana. 4 Stg > Dr. Dr > Stg. Partea cea mai buna: Stare: Intoarce capul partial pana la linia mediana 3 Mentine pozitia mediana pentru 5 sec. sau mai mult 2 Mentine pozitia mediana mai putin de 5 secunde 1 Capul cade in lateral, nu incearca sa revina pe median. 0 5 Adductorii soldului Decubit dorsal, fara scutec Coapsele flectate si adduse. Picioarele departate la nivelul soldurilor, coapsele paralele, genunchii usor departati. Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului > 5 sec sau ridica picioarele de pe suprafata. 4 Stg. Dr. Partea cea mai buna: Stare: Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului intre 1-5 sec. 2 Nicio incercare de a mentine genunchii desprinsi de pe suprafata 0 6 Rotirea: provocata de la picioare * Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata. si genunchiul si adduceti peste linia mediana, aducand pelvisul vertical, mentineti tractiunea si opriti-va in aceasta pozitie. la 45° si opriti-va pentru a permite copilului sa incerce sa deroteze corpul. Cand este aplicata tractiunea la sfarsitul manevrei, se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului. 4 La Stg. La Dr. Partea cea mai buna: Stare: Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului, eliberand bratul incarcat de greutate pentru a finalize rostogolirea. 3 Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se roteste spre lateral, bratul vine in fata corpulu 2 Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se intoarce lateral. Bratul ramane in spatele trunchiului 1 Pelvisul este ridicat pasiv de pe suprafata de sprijin 0 7 Rotirea: provocata de la brate * Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata. opus, mentineti tractiunea asupra membrului si opriti-va cu umerii vertical, permiteti copilului sa deroteze. aplicati tractiune. Se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului. 4 La Stg. La Dr. Partea cea mai buna: Stare: Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului; trebuie sa elibereze complet bratul incarcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea. 3 Se roteste spre lateral, piciorul vine in adductie, aducand pelvisul vertical. 2 Capul se intoarce spre lateral, umarul si trunchiul se ridica de pe suprafata de sprijin. 1 Capul se intoarce spre lateral; corpul ramane moale sau umarul se ridica pasiv. 0 Punct Pozitie Procedura de testare Raspuns evaluat Scor Apucati partea inferioara a coapsei copilului, flectati soldul Daca copilul se rostogoleste, aplicati tractiune pe diagonala Tineti copilul de cot, miscati-l spre umarul Daca pelvisul ajunge la vertical, continuati sa fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat 8 Flexia umarului si a cotului si abductia orizontala. Decubit lateral, bratul de sus sprijinit pe corp, extensie umar si flexie cot de 30° (fixati bratul de jos daca e necesar) Prezentati rapid o jucarie la lungimea bratului in dreptul umarului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana) Ridica mana de pe suprafata cu miscarea antigravitationala a bratului 4 Stg. Dr. Partea cea mai buna: Stare: Capabil sa flecteze umarul la 45° , fara miscare antigravitationala a bratului. 3 Flexeaza cotul dupa ce bratul cade de pe corp. 2 Capabil sa ridice bratul de pe corp. 1 Nicio incercare 0 9 Flexia umarului si a cotului Sezand in poala sau pe o suprafata, cu sprijin la cap si trunchi (20° reclinatie) Oferiti stimulul pe linie mediana si la nivelul umarului, la lungimea bratului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana) Abduce sau flexeaza umarul la 60° 4 Stg. Dr. Partea cea mai buna: Stare: Abduce sau flexeaza umarul la 30° 3 Orice flexie sau abducte a umarului 2 Flexeaza doar cotul 1 Nici o incercare de a ridica bratul 0 10 Extensia genunchiului Sezand in poala sau la marginea suprafetei, cu sprijin la cap si trunchi (20° reclinatie), coapsele paralele cu solul Gadilati suprafata plantara a piciorului sau ciupiti usor degetul mare Extinde genunchiul > 45° 4 Stg. Dr Extinde genunchiul intre 15°- 45° 2 Orice extensie vizibila a genunchiului 1 Nici o extensie vizibila a genunchiului 0 11 Flexia soldului si dorsiflexia piciorului Tineti copilul sprij de corpul dvs cu picioarele libere, cu fata spre exterior. Sustineti copilul la niv abdomen, cu capul asezat intre bratul dvs si torace Strangeti piciorul sau ciupiti usor degetul mare Flexia soldului sau genunchiului > 30° 4 Stg. Dr Orice flexie de sold sau genunchi 3 Doar dorsiflexia gleznei 2 Nicio miscare active a soldului, genunchiului sau gleznei 0 12 Controlul capului * Sezand cu sprijin la umeri si trunchiul drept Puneti copilul in sezand rotund cu capul drept si support dat la nivelul umerilor (in fata si in spate) (puteti amana scorul 1 si 4 pana la finalul testului) Ridica capul vertical din flexie si il intoarce stg-dr 4 Mentine capul drept >15 sec (oscilatii cap=scor 2) 3 Mentine capul pe median >5 sec cu capul inclinat pana la 30° in flexie sau extensie 2 Ridica sau roteste capul activ, din flexie, de 2 ori in 15 sec (nu luati in considerare daca miscarea se face o data cu respiratia) 1 Niciun raspuns, capul atarna. 0 13 Flexia cotului. Eval cu item 14 Decubit dorsal Raspunsul la tractiune: trageti copilul in sezand cu extensia bratelor la un unghi de 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata Flexeaza cotul 4 Stg. Dr Contractie vizibila a bicepsului, fara flexia cotului 2 Nici o contractie vizibila 0 14 Decubit dorsal Raspunsul la tractiune: tineti in pozitie Ridica capul de pe pat 4 2 fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Flexia gatului. Evaluati cu item 13 mediana articulatia pumnului, la nivel proximal, umarul la 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata Contractia vizibila a muschiului SCM Nicio contractie musculara 0 15 Extensia capului/ gatului (Landau) Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior Stimulati de-a lungul coloanei vertebrale, de la gat pana la sacru. Cand axul coronal al capului e paralel cu suprafata patului = 0° (orizontal) Extinde capul in plan orizontal sau deasupra 4 Extinde capul partial, dar nu in plan orizontal 2 Nu face extensia capului 0 16 Incurbarea spinal (Galant) Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior Stimulati paravertebralii toracolombari pe dreapta si apoi pe stanga sau gadilati abdomenul sau piciorul sau inclinati copilul cu includerea reflexului Galant. Pentru copii de peste 10 kg genunchii si capul pot fi atinse. Misca pelvisul catre partea stimulata 4 Stg. Dr Contractii musculare paravertebrale vizibile 2 Nici un raspuns 0 Scor total, cel mai bun scor inregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte): fizi ce pers oanelo r info rmarii *Adaptat dupa Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al. 2001. Contracturi excl usiv Stg. o Dr o Flexia genunchiului Stg. o Dr. o Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde <20 de grade) Stg. o Dr. o Miscarea de adductie a soldului Stg. o Dr. o Contractura BIT (Notati daca piciorul nu se poate roti si adduce pentru a atinge suprafata in pozitie de decubit dorsal) Dest inat Stg. o Dr. o Elongarea umarului Stg. o Dr. o Flexia cotului Stg. o Dr. o Rotatia gatului Stg. o Dr. o Flexia laterala a gatului o Plagiocefalie o Curbatura fixa a coloanei vertebrale Evaluarea starii comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed.,1984) : Starea 1 Somn profund Starea 2 Somn usor Starea 3 Somnoros sau semi-adormit Starea 4 Alert, cu privirea vie Starea 5 Ochii deschisi, activ Starea 6 Plans fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat SCALA HAMMERSMITH EXTINSA (HFMSE) Nume: Data nasterii: Data evaluarii: Timpul pt completarea testului: Data chirurgiei spinale: Evaluator: fizi ce Incercuiti cel mai mare nivel de mobilitate independenta LDC = limitat de contracture Nici unul - Se roteste - Se taraste pe fese - Se taraste/Merge in patru labe - Merge cu carje/ cadru/ cadru cu roti - Merge cu OGGP/OGP - Merge independent Comentariu:................................... pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat ........................... Test Instructiuni 2 1 0 L D C S = Comentarii S= scor 1. Pozitia sezanda pe suport/ scaun. Poate fi la marginea suportului sau pe suport/podea. Notati cel mai bun rezultat a. Poți sta în șezut pe masa de tratament/scaun, fără să te sprijini pe mâini, până număr la 3? (Fără sprijin la spate/labele picioarelor +/- sprijin) Poate sta în șezut fără a se sprijini pe mâini 3 secunde sau peste Are nevoie să se sprijine pe o mână pentru a-și menține echilibrul timp de 3 secunde Are nevoie să se sprijine pe ambele mâini pentru a-și menține echilibrul Nu poate sta în șezut d. e. f. g. h. j. k. l. m. n. Încercuiți postura predominantă a coloanei vertebrale și cea a picioarelor 2. Poziție șezândă cu picioarele întinse Picioarele întinse = genunchii pot fi flexați, rotulele îndreptate în sus, gleznele departate la < 10 cm între ele Poți sta în șezut pe podea/masa de tratament, fără să te sprijini pe mâini, cu picioarele drepte, până număr la 3? Poate să șadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte fără a se sprijini pe mâini timp de 3 secunde Poate să șadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte sprijinindu-se într-o mână timp de 3 secunde Poate să șadă cu picioarele întinse sprijinindu-se pe ambele mâini timp de 3 secunde Sau nu poate să șadă cu picioarele intinse 3. O mână pe cap în poziție șezândă Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor Poți duce o mână pe cap fără să îți îndoi gâtul ? Poate să ducă o mână pe cap. Capul și trunchiul rămân stabile Poate duce mâna pe cap doar dacă își flexează capul Nu-și poate duce mâna la cap nici dacă foloseste mișcări ale capul și trunchiului Dr / Stg 4. Două mâini pe cap în poziție șezândă Poți duce ambele mâini pe cap în același timp fără să-ți îndoi gâtul ? Poate pune ambele mâini pe cap, brațele nu ating Poate pune mâinile pe cap, dar numai prin flexie a Nu poate pune ambele mâini pe cap Elementul 1 Postura predominantă a coloanei vertebrale c. Postura predominantă a picioarelor Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor părțile laterale. Capul și trunchiul rămân stabile capului sau prin înclinare laterală sau prin mișcarea de catarare a mâinilor în sus sau prin punerea lor pe rând 5. Rotire din decubit dorsal în decubit lateral Te poți roti pe o parte în ambele direcții? Încearcă să nuți folosești mâinile Poate să facă o jumătate de rotire din decubit dorsal în ambele părți Poate să facă o jumătate de rotire doar în partea dreaptă sau în cea stângă Nu poate să facă o jumătate de rotire în nicio parte Umerii perpendiculari pe podea. Trunchiul și șoldurile aliniate la corp Test Instructiuni 2 1 0 L D C S = Comentarii S= scor 6. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre dreapta Te poți roti de pe burtă pe spate în ambele direcții? Se intoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre dreapta Se intoarce în poziție de decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/trage Nu se poate intoarce în decubit dorsal 7. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre stânga Se intoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre stânga Se intoarce în decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/ trage Nu se poate intoarce în decubit dorsal 8. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre dreapta Te poți roti de pe spate pe față în ambele direcții? Se intoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre dreapta Se intoarce în poziție de decubit ventral impingand/ tragandu-se în brațe Nu se poate intoarce în decubit ventral 9. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre stânga Se intoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre stânga Se intoarce în poziție de decubit ventral impingand/ tragandu-se în brațe Nu se poate intoarce în decubit ventral 10. Din poziție șezândă în poziție întinsă Te poți întinde în mod controlat din poziție șezândă? Se poate întinde in culcat în mod controlat, prin lateral sau folosindu-se de haine Se poate întinde prin cădere în față și rotire către lateral Nu poate sau cade 11. Sprijinire pe antebrațe Te poți sprijini pe antebrațe și să rămâi așa până număr la 3? Poate să se sprijine pe coate, cu capul ridicat, timp Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde Nu poate fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat de 3 secunde 12. Ridicarea capului din decubit ventral Îți poți ridica capul, ținând brațele în lateral, până număr la 3? Poate să-și ridice capul în decubit ventral, cu brațele jos pe langa corp, timp de 3 secunde Își ridică capul cu brațele poziționate înainte, timp de 3 secunde Nu poate 13. Sprijinire pe brațele întinse Te poți sprijini cu brațele întinse până număr la 3? Poate să sprijine pe brațele întinse, cu capul ridicat, timp de 3 secunde Poate să sprijine pe brațele întinse, dacă este poziționat, timp de 3 secunde Nu poate 14. De la poziția întinsă în poziția șezândă Poți trece din poziția întinsă în poziția șezândă fără să te răsucești pe burtă? Poate, cu redresare prin lateral Se întoarce în decubit ventral sau către podea Nu poate 15. Statul în patru labe Te poți așeza pe mâini și genunchi cu capul sus și să stai așa până număr la 3? Poate sta în patru labe - capul sus timp de 3 secunde Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde Nu poate 16. Deplasare în patru labe Te poți deplasa în față în patru labe? Poate să se deplaseze în patru labe în față - mișcă toate cele patru membre de două sau mai multe ori Mișcă toate cele patru membre o singură dată Nu poate Test Instructiuni 2 1 0 L D C S = Comentarii S= scor 17. Ridicarea capului din decubit dorsal Îți poți ridica capul și să te uiți la degetele de la picioare cu brațele încrucișate până număr la 3? În decubit dorsal, capul trebuie să se ridice pe linia mediană. Bărbia se deplasează către piept. Menține poziția timp de 3 secunde Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului. Menține poziția timp de 3 secunde Nu poate fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat 18. Poziția în picioare cu sprijin Poți sta în picioare sprijinindu-te cu o mână până număr la 3? Poate sta în picioare sprijininduse cu o mână timp de 3 secunde Poate sta în picioare cu sprijin minim la nivelul trunchiului (nu al șoldului) timp de 3 secunde Poate sta sprijinindu-se pe mână, având nevoie și de sprijin suplimentar la nivel genunchiului/ șoldului, timp de 3 secunde Sau nu poate 19. Poziția în picioare fără sprijin Poți sta în picioare fără a te sprijini de nimic până număr la 3? Poate sta în picioare în mod independent peste 3 secunde Stă în picioare în mod independent timp de 3 secunde Stă în picioare doar scurt timp (mai puțin de 3 secunde) Sau nu poate 20. Pășire Poți merge fără niciun ajutor sau aparat de susținere? Arată-mi! Poate face peste 4 pași fără ajutor Poate face 2- 4 pași fără ajutor Nu poate 21. Flexia șoldului drept în decubit dorsal Îți poți aduce genunchiul drept la piept? Se obține flexia completă a șoldului Inițiază flexia șoldului drept și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil) Nu poate 22. Flexia șoldului stâng în decubit dorsal Îți poți aduce genunchiul stâng la piept? Se obține flexia completă a șoldului Inițiază flexia șoldului stâng și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil) Nu poate 23. Din poziție inalta pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul drept Îți poți ridica genunchiul stâng astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa până număr la 10? Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde Mentine standul pe un genunchi, sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde Nu poate 24. Din poziție inalta pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul stâng Îți poți ridica genunchiul drept astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi Mentine standul pe un genunchi sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde Nu poate fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat până număr la 10? timp de 10 secunde Test Instructiuni 2 1 0 L D C S = Comentarii S= scor 25. Din poziție inalta pe genunchi, în poziția în picioare, pornind cu piciorul stâng Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul stâng, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație Poate, fara ajutorul brațelor Poate transfera greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe) Nu poate 26. Din poziție inalta pe genunchi în poziția în picioare, pornind cu piciorul drept Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul drept, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație Poate, fara ajutorul brațelor Poate îndepărta greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe) Nu poate 27. Din poziția în picioare în poziția șezândă Te poți așeza pe podea, în mod controlat? Încearcă să nuți folosești brațele! Poate să se așeze fără a folosi brațele și fără a se prăbuși Se așază pe podea dar își folosește brațele sau se prăbușește Nu poate 28. Ghemuire Te poti ghemui? Imaginează-ți că te așezi pe un scaun foarte jos Efectuează ghemuirea fara ajutorul bratelor (flexează șoldurile și genunchii la cel puțin 90°) Inițiază ghemuirea (peste 10%), foloseste sprijinul pe brațe Nu poate iniția 29. Salt în față 30 cm Poți sări cât mai mult, cu ambele picioare, de la această linie până la cealaltă? Sare cel puțin 30 cm, cu ambele picioare simultan Sare între 5 și 27,5 cm, cu ambele picioare simultan Nu poate sări cu ambele picioare simultan. 30. Urcarea treptelor folosind balustrada Poți urca pe trepte? Te poți folosi de o balustrada Urcă 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ Urcă 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși Nu poate urca 2 trepte folosind o balustradă 31. Coborârea treptelor folosind balustrada Poți coborî pe trepte? Te poți folosi de o balustrada Coboară 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ Coboară 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși Nu poate coborî 2 trepte folosind o balustradă 32. Urcarea treptelor Poți urca pe trepte? Încearcă Urcă 4 trepte cu brațele Urcă 2-4 trepte, cu brațele libere, Nu poate urca 2 trepte fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat fără a folosi balustrada să nu te folosești de balustrada libere și pășind alternativ în orice mod de a păși cu brațele libere 33. Coborârea treptelor fără a folosi balustrada Poți coborî pe trepte? Încearcă să nu te folosești de balustrada Coboară 4 trepte cu brațele libere și pășind alternativ Coboară 2-4 trepte, cu brațele libere, în orice mod de a păși Nu poate coborî 2 trepte cu brațele libere SCOR Rezultate de 2 = Rezultate de 1 = Rezultate de 0 = TOTA L = /66 fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT) Subiect: Data testului (zz/ll/aa): _ _ / _ _ / _ _ Evaluator: Lista de verificare pre-test: Da Nu Nu se aplica 1. Pacientul poarta incaltaminte adecvata? o o 2. Pacientul nu poarta nicio orteza deasupra gleznei? o o 3. Subiectul s-a odihnit timp de10 minute ? o o 4. KT a demonstrat mersul? o o 5. Asistentul ,,urmaritor" este considerat competent de catre KT? o o 6. A fost oferita oportunitatea de a merge la baie? o o Raspunsurile 1- 6 trebuie sa fie da pentru a continua cu 6MWT o o Care este locatia testului? Locatie = Este aceeasi locatie ca la testele anterioare? o o o Care este suprafata podelei? Suprafata podelei = Pacientul poarta talonete adaugate in pantofi? Descrieti o o Tipul insertiei = Aceasta este o repetare a testului pentru ca primul test a fost nevalid? o o Nr Distanta (M) Timpul (m:ss) Nr Distanta (M) Timpul (m:ss) DETALII DESPRE CADERE Timpul caderii (m:ss) Timpul revenirii (m:ss) 0 0 0:00 20 500 _ : _ _ Caderea A _ : _ _ _ : _ _ 1 25 _ : _ _ 21 525 _ : _ _ Caderea B _ : _ _ _ : _ _ 2 50 _ : _ _ 22 550 _ : _ _ Caderea C _ : _ _ _ : _ _ 3 75 _ : _ _ 23 575 _ : _ _ Caderea D _ : _ _ _ : _ _ 4 100 _ : _ _ 24 600 _ : _ _ Pacientul a cazut in timpul o Da o Nu 5 125 _ : _ _ 25 625 _ : _ _ 6 150 _ : _ _ 26 650 _ : _ _ 7 175 _ : _ _ 27 675 _ : _ _ testului? Daca da, va rog sa furnizati detalii in tabelul de mai sus. 8 200 _ : _ _ 28 700 _ : _ _ NOTITE: 9 225 _ : _ _ 29 725 _ : _ _ 10 250 _ : _ _ 30 750 _ : _ _ 11 275 _ : _ _ 31 775 _ : _ _ 12 300 _ : _ _ 32 800 _ : _ _ 13 325 _ : _ _ 33 825 _ : _ _ 14 350 _ : _ _ 34 850 _ : _ _ 15 375 _ : _ _ 35 875 _ : _ _ 16 400 _ : _ _ 36 900 _ : _ _ 17 425 _ : _ _ FIN _ _ _ _ : _ _ 18 450 _ : _ _ 19 475 _ : _ _ fizi ce pers oanelo r info rmarii MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS excl usiv Dest inat (RULM ) Data evaluarii: oo / oo / oooo Z Z L L A A A A Bratul preferat: o Drept o Stang o Ambidextru Contractura cot drept: o Da o Nu Contractura cot stang: o Da o Nu Salbutamol: o Da o Nu Chirurgie spinala: o Da o Nu Partea testata: o Dreapta o Stanga Ora inceperii (HH:MM): : format 24 ore Numele pacientului: Numele evaluatorului: Semnatura evaluatorului: Comentarii: fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM Indicație: fizi ce Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat. pers oanelo r Criterii de includere în tratamentul specific: Dublă terapie: Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară, Tripla terapie: info rmarii Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară excl usiv Doze și mod de administrare Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin. Dest inat Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/1,73 m 2 ). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m 2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1 c). fizi ce Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. pers oanelo r Atenționări și precauții speciale Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale. info rmarii Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți. Pancreatită acută excl usiv Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia. Hipoglicemie Dest inat Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM Indicatie: fizi ce Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exercițiul fizic în plus față de alte medicamente hipoglicemiante: metformin, insulina pentru tratamentul diabetului zaharat. Criterii de includere în tratamentul specific: pers oanelo r Dublă terapie: Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Tripla terapie: Empagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Doze și mod de administrare info rmarii Doza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG 2: 60 ml/min/1,73 m 2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. IIV. Monitorizarea tratamentului excl usiv de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. Dest inat Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Precauții Generale DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați în vederea efectuării unor intervenții chirurgicale majore sau care au afecțiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. fizi ce Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident. pers oanelo r Siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită și empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienții cu diabet tip 1 sunt tratați cu inhibitori de SGLT2. Atenționări speciale la grupe speciale de pacienți Insuficiență renală*) info rmarii Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG 2: 60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr 2: 60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie inițiată la pacienți cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr < 60 ml/min. La pacienții care tolerează empagliflozin, la care valorile eRFG scad în mod persistent sub 60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienții cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m 2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. excl usiv *) Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins." Insuficiență hepatică Dest inat Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți. Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum și alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare și în baza protocolului terapeutic și a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 263 cod (L04AA26): DCI BELIMUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 263 cod (L04AA26): DCI LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: DCI BELIMUMABUM** 1 fizi ce INTRODUCERE pers oanelo r info rmarii Definiția afecțiunii . Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele și țesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranței la „self " și producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari și anticorpii anti-fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare și tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacțiunea dintre factorii de mediu (radiațiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului și metaboliților intermediari) și factorii imunologici (creșterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficiența înnăscută sau dobândită a unor fracțiuni de complement cum este C1 ), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) și clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea și supraviețuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare și tisulare caracteristice bolii. excl usiv Dest inat Prognostic terapeutic . Tratamentul în LES a contribuit la o creștere importantă a ratei de supraviețuire a pacienților cu această suferință și, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absența tratamentului, majoritatea pacienților decedau din cauza activității bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecții sau neoplazii. Totuși, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienților cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare față de populația generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienți, pe când o proporție crescută de pacienți (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistența activității bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă și corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creșterea morbidității și mortalității, dar și în productivitate scăzută, alterarea calității vieții și costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienții cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenței puseelor de activitate a bolii și pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ și insuficiențe pluri-viscerale. Diagnosticul LES . Medicul de specialitate stabilește diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească și criteriile de clasificare SLICC („Systemic Lupus International Collaborating Clinics") din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menționat faptul că aceste criterii sunt cumulative și nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită: fie îndeplinirea a cel puțin 4 criterii SLICC (cu cel puțin 1 criteriu clinic și cel puțin 1 criteriu imunologic), fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi. Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES criterii clinice criterii imunologice lupus cutanat acut , incluzând rash malar (nu luați în considerare dacă este malar discoid), lupus bulos, varianta de necroliză epidermică toxică, rash maculo-papular, rash de fotosensibilitate (în absența dermatomiozitei) SAU lupus cutanat subacut (leziuni psoriaziforme ne-indurate și/sau leziuni policiclice anulare care se vindecă fără cicatrice, deși ocazional cu depigmentare sau teleangiectazii post-inflamatoare). lupus cutanat cronic , incluzând: rash discoid clasic (fie localizat - deasupra gâtului sau generalizat - deasupra și dedesubtul gâtului), lupus hipertrofic (verucos), paniculita lupică (profundus), lupus mucosal, lupus eritematos tumidus, lupus chillblains, overlap lupus discoid cu lichen plan. ulcere orale (palat bucal, limbă) SAU ulcere nazale (în absența altor cauze cum sunt vasculita, boala Behcet, boală intestinală inflamatoare, artrita reactivă, alimente acide și infecții - de exemplu cu herpesvirusuri). alopecia necicatrizantă: subțierea difuză sau fragilitatea părului cu fire de păr vizibil rupte, (în absența altor cauze cum sunt alopecia areata, medicamentele, deficiența de fier și alopecia androgenică). sinovita a cel puțin 2 articulații (caracterizată clinic prin tumefacție sau lichid intra-articular) SAU artralgii în cel puțin 2 articulații cu redoare matinală de cel puțin 30 minute. info rmarii serozita : pleurezie tipică pentru mai mult de o zi SAU lichid pleural SAU frecătură pleurală SAU durere pericardică tipică (durere la clinostatism ameliorată în ortostatism) pentru mai mult de o zi SAU lichid pericardic SAU frecătură pericardică SAU pericardită pe electrocardiogramă (în absența altor cauze cum sunt infecțiile, uremia, sindromul Dressler). afectare renală : raport proteine-creatinină în urină (SAU proteinurie pe 24 de ore) reprezentând 500 mg/24 ore SAU cilindri hematici. excl usiv afectare neurologică : crize epileptice, psihoză, mononevrita multiplex (în absența altor cauze cum sunt vasculita primară), mielita, neuropatii periferice sau craniene (în absența altor cauze cunoscute cum sunt vasculitele primare, infecțiile, diabetul zaharat), stări confuzionale acute (în absența altor cauze cunoscute incluzând toxice/metabolice, uremia, medicamentele). anemia hemolitică leucopenia (< 4000/mm 3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală) SAU limfopenia (< 1000/mm 3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum sunt glucocorticoizii, medicamentele, infecțiile). Dest inat trombocitopenia (< 100000/mm 3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum sunt medicamentele, hipertensiunea portală, purpura trombotică ANA pozitivi peste valoarea de referință a laboratorului ac. anti-ADNdc pozitivi peste valoarea de referință a laboratorului sau dublul intervalului de referință dacă sunt testați prin ELISA. ac. anti-Sm pozitivi. fizi ce ac. anti-fosfolipidici pozitivi - oricare dintre următorii: anticoagulant lupic pozitiv; test „rapid plasma reagin" (RPR) fals pozitiv; titru mediu sau crescut de ac. anti-cardiolipină (IgA, IgG, IgM); ac. antipers oanelo r �2 glicoproteină I pozitivi (IgA, IgG, IgM). complement scăzut: C3 scăzut sau C4 scăzut sau CH50 scăzut. test Coombs direct pozitiv, în absența anemiei hemolitice. trombocitopenică). ANA - anticorpi antinucleari; ADNdc - acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay: LES - lupus eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics. MANAGEMENTUL LES Tratamentul LES, evaluarea activității bolii, criterii de includere/excludere și schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab. Tratamentul LES . Tratamentul pacienților cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii și astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicității medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcție de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinței, de prezența leziunilor de organ, de asocierea comorbidităților și complicațiilor legate de boală și de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale și terapii medicamentoase. Pentru pacientii pediatrici cu LES diagnosticul si evaluarea bolii, recomandarile de tratament, dozele si schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienti; interpretarea testelor de laborator va tine cont de valorile normale ajustate functie de varsta. Măsuri generale : evitarea expunerii la radiații ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecție solară de peste 30; evitarea creșterii fotosensibilității prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); dietă echilibrată cu restricții adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ținta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ținta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunțarea la fumat; fizi ce prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat :S 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunțarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonați când doza de glucocorticoizi depășește 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; pers oanelo r prevenirea infecțiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienții cu vegetații, profilaxia infecției cu Pneumocystis jirovecii la pacienții in tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; info rmarii imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală și anti-hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) și vaccinare antipneumococică (pacienții cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcțional și deficitului de complement); este contraindicată la acești pacienți imunizarea cu vaccinuri vii; sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepție; prevenirea progresiei către insuficiență renală a pacienților cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanților de angiotensină; screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc. excl usiv Terapie farmacologică Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES : Dest inat glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacientii pediatrici) în funcție de afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza și pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activității bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puțin 4-6 săptămâni. Deși dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunțarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienții rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidități: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atentie particulara trebuie acordata riscului de reactii adverse dupa corticoterapie la pacientii cu LES pediatric, inclusiv in perspectiva afectarii ireversibile a procesului de crestere, astfel incat vor fi in mod sistematic recomandate dozele si duratele de tratament cele mai mici posibil. imunomodulatoarele : antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilității și al manifestărilor constituționale, iar în momentul de față reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariție a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile și cresc supraviețuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacientii pediatrici cu LES doza nu va depasi 5mg/kg corp/zi, de obicei pana la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranța digestivă ș.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). dapsona ( utilizata doar la adulti ) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. fizi ce imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permițând reducerea activității puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare și scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico-rezistente. pers oanelo r info rmarii ciclofosfamida , agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depasi dozele recomandate la adulti). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, așa numitul protocol NIH („National Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m 2 suprafață corporală, in cazurile de LES pediatric se incepe cu 500 mg/m 2 suprafață corporală, cu posibila crestere functie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidența crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană și riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului excl usiv Dest inat „Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menținerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecții, greață și vărsături, cistită hemoragică, leucopenie și toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greața și voma. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidența cistitei hemoragice. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiți să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecții asociat ciclofosfamidei nu este influențat de calea de administrare. Pacienții trebuie testați de tuberculoză, hepatite virale B și C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală și riscul de cancer. Sunt disponibile puține date referitor la păstrarea funcției ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agoniști de GnRH („gonadotropin-releasing hormone"). O relație pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă și neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienții cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se țină seama sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): constituționale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficiență gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreție inadecvată de hormon antidiurectic). azatioprina este folosită ca primă intenție sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi.. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor crește progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepășind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranța digestivă; toxicitate hepatică (creșteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacții pancreatice; supresie medulară cu creșterea riscului de infecții; creșterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcție de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficiență renală acută, pancreatită, hepatită și anemie severă. fizi ce micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenție sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m 2 de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menționat (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături, stomatite); leucopenie cu creșterea riscului de infecții. pers oanelo r ciclosporina A acționează prin inhibarea activității limfocitelor T, fiind folosită de elecție pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fara a se depasi dozele recomandate la adulti. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). info rmarii metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau in cazurile de LES pediatric 10- 15mg/m 2 /săptămână, (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). leflunomida (utilizata doar la adulti) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleași indicații cu metotrexatul, deși există foarte puține studii efectuate (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). tratamentul simptomatic : excl usiv Dest inat antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele ușoare, ce nu pun în pericol viața pacientului, așa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor ușoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce privește alte clase de AINS, merită menționat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul crește fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstițială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferențierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). în funcție de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). Terapii medicamentoase biologice în LES Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcționat împotriva formei solubile a sBLyS („soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafața limfocitului B, cu alterarea funcției și supraviețuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienții adulți sau copii in varsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi și complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. Evaluarea activității bolii Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab și se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu și variază între 0-105, cu următoarea semnificație: 0: remisiune completă; 1-5: activitate ușoară; 6-10: activitate moderată; 11-19: activitate intensă; > 20: activitate foarte intensă. fizi ce pers oanelo r Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES („flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită și evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activității bolii, medicul de specialitate utilizează PGA („Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absența bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă. 0 1 2 3 absentă ușoară moderată severă Figura 1. Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) La această evaluare, activitatea LES este: Instrucțiuni : în funcție de opinia dumneavoastră, bifați nivelul activității bolii prin marcarea unui semn pe linia de deasupra care are 12 cm; pentru a afla valoarea PGA, măsurați de la 0 până la marcajul dumneavoastră și împărțiți această valoare la 4. info rmarii Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES definiție scor crize epileptice debut recent (în ultimele 10 zile). Se exclud boli metabolice, infecții, medicamente, 8 excl usiv crize epileptice cauzate de leziuni nervoase ireversibile anterioare. psihoză afectarea capacității de a funcționa în activitatea normală din cauza tulburării severe în 8 percepția realității. Include: halucinații, incoerență, asociații marcat imprecise, conținut sărăcit al gândirii, gândire marcat ilogică, comportament bizar, catatonic sau dezorganizat. Se exclud uremia și medicamentele. sindrom organic cerebral funcție mentală alterată cu afectarea orientării, memoriei și a altor funcții intelectuale, 8 Dest inat cu debut rapid și caracteristici clinice fluctuante. Include: tulburarea stării de conștiență cu reducerea capacității de concentrare și incapacitatea de susținere a atenției la mediu, plus cel puțin 2 din următoarele: tulburare a percepției, vorbire incoerentă, insomnia sau somnolență diurnă, creșterea sau descreșterea activității psihomotorii. Se exclud boli metabolice, infecții și medicamentele. afectare vizuală modificări oculare și retiniene de lupus. Include: corpi citoizi, hemoragii retiniene, 8 exudat seros sau hemoragii în coroidă, nevrită optică. Se exclud hipertensiunea arterială, medicamentele și infecțiile. afectarea nervilor cranieni neuropatie senzitivă sau motorie a unui nerv cranian, cu debut recent. Include vertijul 8 din cadrul bolii. cefalee lupică cefalee severă persistentă: poate fi migrenoasă, dar trebuie să fie neresponsivă la 8 analgezice opiacee. cerebrovascular accident cerebrovascular cu debut recent. Se exclude arterioscleroza și hipertensiunea 8 arterială. vasculită ulcerație, gangrenă, noduli dureroși ai degetelor, infarct periunghial, hemoragie 8 subunghială „în așchie" SAU vasculită confirmată prin biopsie sau prin angiogramă. artrită cel puțin 2 articulații cu durere și semne de inflamație (durere la examinare, tumefacție 4 sau lichid articular). miozită durere sau slăbiciune a musculaturii proximale asociate cu nivele crescute de 4 CK/aldolaza SAU modificări electromiografice de afectare musculară SAU miozită confirmată prin biopsie musculară. cilindri urinari cilindri hematici, granulari sau eritrocitari. 4 hematurie > 5 eritrocite/câmp microscopic. Se exclud litiază, infecțiile, alte cauze. 4 proteinurie > 0,5 g/24 de ore, debut nou sau creștere recentă cu 0,5/24 de ore. 4 piurie > 5 leucocite/câmp microscopic. Se exclude infecția. 4 rash rash lupic inflamator, nou apărut sau recurent. 2 alopecie cădere curentă a părului, anormală, localizată sau difuză. 2 ulcere mucoase ulcere nazale sau orale, nou apărute sau recurente 2 pleurezie durere toracică pleuritică clasică și severă SAU frecătură pleurală SAU pleurezie SAU 2 pahipleurită recentă cauzată de boală. pericardită durere pericardică clasică și severă SAU frecătură pericardică SAU lichid pericardic 2 SAU confirmare electrocardiografică. complement scăzut scăderea nivelului de CH50, C3 sau C4 sub nivelul de referință al laboratorului 2 creșterea legării ADN >25% legare a ADN-ului la testul Farr SAU peste nivelul de referință al laboratorului 2 prin ELISA fizi ce febră > 38° C în absența infecției. 1 trombocitopenie < 100000/mm 3 1 leucopenie < 3000/mm 3 în absența unor cauze medicamentoase. 1 pers oanelo r Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES Puseu de boală ușor sau moderat Puseu de boală sever = creșterea SLEDAI cu > 3 puncte creșterea SLEDAI cu > 12 puncte apariție nouă sau agravare: lupus cutanat (discoid, rash, profundus, vasculită cutanată, bulos); ulcere nazo-faringiene; pleurită; pericardită; artrită; febră în cadrul bolii. creșterea dozei dar nu peste > 0,5 mg/kg corp/zi echivalent prednison excl usiv adăugarea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau a antimalaricelor de sinteză apariție nouă sau agravare: neuro-lupus; vasculită; nefrită; miozită; trombocite < 60000/mm 3 ; info rmarii anemia (hemoglobină < 7 g/dL) sau scăderea hemoglobinei cu > 3 g/dL; manifestări care necesită dublarea dozelor de glucocorticoizi sau doze de > 0,5 mg/kg corp/zi de spitalizare echivalent prednison. tratament cu glucocorticoizi în doză de > 0,5 mg/kg corp/zi echivalent prednison adăugarea imunosupresoarelor (ciclofosfamidă, azatioprină, metotrexat) sau spitalizare pentru LES creșterea PGA cu 2: 1, dar nu cu > 2,5 creșterea PGA cu > 2,5 Tratamentul cu belimumab Criterii de includere a pacienților cu LES în tratamentul cu belimumab Dest inat Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: vârsta peste 18 ani pentru pacienti adulti; vârsta intre 5 si 18 ani pentru pacienți pediatrici diagnostic cert de LES care îndeplinește criteriile de clasificare SLICC; LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI 2: 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab, cu cel puțin unul dintre următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator): hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicația de belimumab); azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi; micofenolat mofetil 1-3 g/zi; ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi; metotrexat 15-20 mg/săptămână; leflunomida 10-20 mg/ zi; ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). LES în tratament cortizonic (cel puțin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar in cazurile indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator). Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab): anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului); anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului); fizi ce Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referință a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). - pers oanelo r Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul cu belimumab LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore și/sau clearance al creatininei :S 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). LES cu afectare neurologică severă curentă. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. info rmarii pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. excl usiv sarcina și alăptarea. pacienți cu stări de imunodeficiență severă. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului; Dest inat atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauție dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. pierderea calității de asigurat. pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii: scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puțin 4 puncte față de inițiere. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puțin 50% față de doza inițială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab. reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA) cu cel puțin o unitate față de inițiere. absența puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacții adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile față de tratamentul cu belimumab. Pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti. Screeningul anterior inițierii terapiei cu belimumab Deși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab. Administrarea tratamentului cu belimumab fizi ce pers oanelo r Tratamentul cu belimumab trebuie inițiat și supravegheat de către un medic calificat cu experiență în diagnosticarea și tratarea LES, care lucrează într-o secție/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările și personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră și trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 și 28, și apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicația, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. info rmarii excl usiv Administrarea belimumab poate conduce la reacții de hipersensibilitate severe care pot pune viața în pericol și la reacții cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacții. Pacienții trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacției. Prescrierea tratamentului cu belimumab Dest inat Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecțioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, republicată, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament: informații demografice și generale despre pacient; diagnosticul cert de LES, care îndeplinește criteriile SLICC (2012); istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament); antecedente semnificative și comorbidități; evaluarea activității bolii conform cu SELENA-SLEDAI; evaluarea activității bolii de către medic (PGA); evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; alte teste de laborator relevante; justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități. fizi ce Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fișă, acesta semnând și datând personal. pers oanelo r Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5). info rmarii excl usiv Dest inat Medicul curant are obligația să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu parintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric parintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric parintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de catre parinte sau reprezentantul legal). Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) fizi ce Indicație: pers oanelo r COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză ( SGLT-2). Criterii de includere în tratamentul specific: info rmarii COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Doze și mod de administrare COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). excl usiv Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40) Dest inat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 - 20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează. Doza inițială Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) . Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, pentru a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 µg: Tratament anterior Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1) Insulină glargin (100 unități/ml)**) > 20 și < 30 unități Insulină glargin (100 unități/ml)**) > 30 și < 60 unități Doza inițială și stiloul injector (pen-ul) Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40) 10 trepte de dozare (10 unități/5 µg)*) 20 trepte de dozare (20 unități/10 µg)*) Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60) 30 trepte de dozare (30 unități/10 µg)*) fizi ce *) unități insulină glargin (100 unități/ml)/µg lixisenatidă **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită: pers oanelo r Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 µg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă. Ajustarea dozei info rmarii Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus. excl usiv Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (penul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). Dest inat Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei. Atenționări speciale: Vârstnici (cu vârsta > 65 ani) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta > 75 ani este limitată. Insuficiență renală COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei. Insuficiență hepatică fizi ce Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). pers oanelo r Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice info rmarii Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic : toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). excl usiv Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Dest inat Precauții COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Pancreatită acută fizi ce Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Afecțiuni gastro-intestinale severe pers oanelo r Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți. Insuficiență renală severă info rmarii La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal Medicamente administrate concomitent~. excl usiv Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) Deshidratare: Dest inat Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicație Pacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut. Grupe de pacienți neinvestigate Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă și inhibitori ai cotransportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2). Reacții adverse Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro-intestinale. Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii. Tulburări ale sistemului imunitar fizi ce pers oanelo r Reacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem. info rmarii Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității. Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării. excl usiv Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum) VII. Întreruperea tratamentului: Dest inat Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM Indicații fizi ce Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului Criterii de includere în tratamentul specific: pers oanelo r Terapie dublă asociată: la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindionă sau metformin și insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. info rmarii Doze și mod de administrare Doze excl usiv Inițierea. Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Dest inat Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară automonitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree. Asocierea cu insulina Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii. Pentru combinația metformină și insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienților insuficient controlați cu metformin și insulină, care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg La Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici (> 65 de ani) Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pacienți cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienți. - Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Copii și adolescenți La adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani Mod de administrare Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. fizi ce Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice pers oanelo r Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). info rmarii Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile) Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. excl usiv Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți Dest inat Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece estea sociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată,administrarea liraglutid nu trebuie reluată Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa,au fost raportate în studiile clinice și în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți. Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree. Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid. Fertilitatea, sarcina și alăptarea fizi ce Sarcina pers oanelo r Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt. Alăptarea Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân. Fertilitatea Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității. info rmarii Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Liraglutid nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree. Reacții adverse Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid. excl usiv Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (2: 1/10); frecvente (2: 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (2: 1/1000 și < 1/100); rare (2: 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Dest inat Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid Aparate sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Infecții și infestări Rinofaringită Bronșită Tulburări ale sistemului imunitar Reacții anafilactice Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeli Tulburări cardiace Creșterea frecvenței cardiace Tulburări gastrointestinale Greață Diaree Vărsături Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipație Gastrită Flatulență Distensie abdominală Evacuare gastrică întârziată Obstrucție intestinală Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă) Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare Tulburări hepatobiliare Litiază biliară Colecistită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Urticarie Prurit Tulburări renale și ale căilor urinare Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Oboseală Reacții la locul de injectare Febră Investigații diagnostice Valori crescute ale lipazemiei*) Valori crescute ale amilazemiei*) fizi ce pers oanelo r *) din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate. Hipoglicemia info rmarii Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree. Reacții adverse gastro-intestinale excl usiv Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață și cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului. Pacienții cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid. Dest inat Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min și respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid. Reacții adverse la nivelul locului de injectare Prurit, edem ușor, erupție la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare. Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită. Reacții alergice: Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid. Supradozaj La doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu și hipoglicemie severă. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet sau medici desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC fizi ce Indicații Tratamentul diabetului zaharat la adulți Criterii de includere în tratamentul specific: pers oanelo r Pacienți adulți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină Doze și mod de administrare info rmarii Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus. La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar. excl usiv Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente. Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate. Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei. Dest inat Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice. Inițierea tratamentului. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei. Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente. Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei. Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări indiviuale de doză la: schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba Pacienți cu diabet zaharat de tip 1. Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic. fizi ce Combinații terapeutice Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2. pers oanelo r În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual. Grupuri speciale de pacienți info rmarii Pacienți vârstnici (cu vârsta 2: 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale. Mod de administrare Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate. Degludec nu trebuie administrat intravenos , deoarece poate cauza hipoglicemie severă. excl usiv Degludec nu trebuie administrat intramuscular , deoarece se poate modifica absorbția. Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei. Contraindicații Dest inat Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile). Precauții, atenționări Precauții speciale pentru utilizare. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară. Creșterea/Scăderea necesarului de insulină. Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului. Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie. Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită fizi ce administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei. pers oanelo r Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă. info rmarii Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei. excl usiv Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor antiinsulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune. Dest inat Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină: Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide. Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină: Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol. Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei. Fertilitatea, sarcina și alăptarea. Sarcina. Nu există experiență clinică adecvată în ceea ce privește utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în al doilea și al treilea trimestru. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. fizi ce pers oanelo r Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje.Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată. Reacții adverse info rmarii Hipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (2: 1/10); frecvente (2: 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (2: 1/1000 și < 1/100); rare (2: 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). excl usiv Dest inat Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații. Tabel 1 Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tip Frecvență Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, Urticarie Rare Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie Foarte frecvente- Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Lipodistrofie Mai puțin frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie. Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții. Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului. Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Supradozaj fizi ce Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară: pers oanelo r Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză. Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați. info rmarii Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. excl usiv Dest inat Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE fizi ce Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice. pers oanelo r Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). info rmarii RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. excl usiv Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză. Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH) 2 vitamina D. Dest inat Indicație terapie Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidențe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an și la adolescenți al căror schelet este încă în creștere. SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent Copiii cu vârsta de minim 1 an și adolescenți al căror schelet este încă în creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic , definite conform anexelor 1 - 3 Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni: valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; fizi ce coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; pers oanelo r coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile Răspunsul nesatisfăcător la terapia convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): Viteză de creștere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă și sex sau viteză de creștere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convențională menținerea unei viteze de creștere similare cu cea pretratament după un an de terapie convențională și/sau info rmarii Persistența modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistența unui RSS de minim 2 după un an de terapie convențională (anexa 3) și/sau Necesitatea corecției chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic și/sau excl usiv Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni) Sau 3') Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale: Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greață, vărsături) și/sau Apariția nefrocalcinozei Dest inat Sau 3") Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) **criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertexpube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) - standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) - pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3 *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH) 2 vitamina D în cazuri selecționate dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL, fizi ce SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) pers oanelo r Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator . Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. info rmarii Doze Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: excl usiv După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză. *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. Dest inat În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni fizi ce pers oanelo r Paraclinic și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie + Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină + Fosfatază alcalină + PTH + 1,25 (OH) 2 D + 25OHD + Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped) Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie Consult stomatologic + Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice info rmarii excl usiv Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare Examen ORL și audiogramă la nevoie Dest inat CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: În cursul primului an de terapie îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an) Normalizare valori fosfor Normalizare valori fosfatază alcalină Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii: Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau Viteza de creștere sub 2 cm pe an sau Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau Complianță inadecvată sau Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei Prescriptori: fizi ce După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. Anexa 1 pers oanelo r CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu. Statură mică Mers cu baza de susținere largă Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării info rmarii Anexa 2 CRITERII BIOLOGICE DE RHF Calcemie normală/low normal Hipofosfatemie Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*) Valori crescute ale fosfatazei alcaline excl usiv Valori normale/ușor crescute ale PTH Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH) 2 vitamina D *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică Dest inat Rata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 Anexa 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6). Definiție grad rahitism radius și ulnă 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 0,5 Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări 1 Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă 1,5 Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare 2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte) Definiție grad rahitism femur și tibie 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 1 Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă 2 Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei 3 Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte) fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat " Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB A.Indicația terapeutica Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local fizi ce avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină. pers oanelo r Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMEN T vârsta 2: 18 ani diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic info rmarii boala metastatica sau local avansata (nerezecabila). status de performanta ECOG 0 - 2 progresia bolii in timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina sau recidiva bolii in primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platina. CRITERII DE EXCLUDERE excl usiv Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți Sarcina sau alăptare Dest inat pacienți care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 si au prezentat boala progresiva la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienții care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1, din surse de finanțare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresiva la medicamentul respectiv In cazul următoarelor situații : metastaze active la nivelul SNC sau dependente de corticoterapie; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active , după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei in functie de toxicitate – aceste recomandari sunt gasite in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului) fizi ce Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab ( la latitudinea medicului curant ) : pers oanelo r În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate 2: 3 În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. info rmarii În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. Contraindicatii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului : excl usiv EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține: Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii (criteriul de includere in tratament) - examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant; Dest inat Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII: evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități) evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare si periodicitatea acestora alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri,nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8-12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului Decizia medicului curant Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul Atenționări și precauții speciale pentru utilizare fizi ce Vârstnici Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienți vârstnici. Insuficiență renală Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență renală. pers oanelo r Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab. Sarcina info rmarii Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." excl usiv Indicatia terapeutica Dest inat Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. Criterii de includere : Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Status de performanta ECOG 0-2 Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații. Criterii de excludere : Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți Sarcina sau alaptare Contraindicații relative : Insuficienta hepatica moderata sau severa Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. fizi ce În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. Tratament pers oanelo r Evaluare pre-terapeutica: Confirmarea histologică a diagnosticului; Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile prezente EGFR - in funcție de decizia medicului curant; info rmarii Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare Doza : Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg , administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni . Durata tratamentului : excl usiv până la pierderea beneficiului clinic până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei : Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. Dest inat In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală). Grupe speciale de pacienți : Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienti Insuficiență hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severa Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta 2: 65 ani. Monitorizarea tratamentului Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale fizi ce Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora pers oanelo r Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau a tratamentului de susținere, simptomatic, specific tipului de efect secundar. info rmarii În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. excl usiv Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată-imun Dest inat În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la :S gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la :S 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de 2: 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență). Hepatită mediată-imun fizi ce În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. AST, ALT și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. pers oanelo r Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad :S1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. info rmarii Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 întrun interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . excl usiv Modificările funcției tiroidiene Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial. Dest inat Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează. Insuficienta suprarenaliană În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Hipofizita În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Diabetul zaharat fizi ce pers oanelo r Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad 2: 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită. info rmarii Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent Reacții asociate perfuziei Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab . Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau excl usiv 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.. Alte reacții adverse mediate imun Dest inat Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic , incluzând cazuri severe și letale. In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun. Criterii de întrerupere a tratamentului Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariția beneficiului clinic Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Decizia medicului sau a pacientului. Prescriptori Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală. Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM Indicații fizi ce pers oanelo r Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creștere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: info rmarii - paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. Criterii de includere: Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu Vârsta peste 18 ani Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 excl usiv Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msec Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Dest inat Femei în presau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib și Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) Monitorizarea tratamentului: Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Kis ali. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 fizi ce Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresive Întreruperea tratamentului: Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic) pers oanelo r Toxicități inacceptabile Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi info rmarii excl usiv Dest inat Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM fizi ce Indicație: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții epileptici, adulți și adolescenți, începând cu vârsta de 4 ani Criterii de includere in tratament pers oanelo r Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 4 ani Se va lua în considerare la pacienții care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacții adverse Tratament Condiționare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg info rmarii Doza terapeutică Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacțiile adverse potențiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineața și una seara. În funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. excl usiv Dest inat Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani și peste și adolescenți. Copii (2:4ani si adolescenti 2:50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal Copii (2:4ani si adolescenti <50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal Interval de dozaj terapeutic 50-200mg/zi 1-4 mg/kg/zi Doza initiala recomandata 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)* 1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)* Doza de intretinere recomandata 100 mg/zi 2 mg/kg/zi *In functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic Medicația poate fi instituită în doze terapeutice de la inițiere luând în considerare tolerabilitatea și vor fi ajustate conform cu particularitățile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potențiale. În cazul omiterii uneia sau mai multor doze , se recomandă pacienților să ia o doză imediat ce își aduc aminte și să ia doza următoare la ora obișnuită dimineața sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentrației plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate și se poate preveni apariția crizelor favorizate de întreruperea temporară. Atentionari si precautii special pentru utilizare Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcție de frecvența acestora, au fost următoarele: fizi ce foarte frecvente ( > 10%): vertij, somnolență, frecvente ( > 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greață, vărsături, constipație, infecții respiratorii superioare, tuse, gripă; pers oanelo r mai puțin frecvente ( > 1/1000, < 1%): neutropenie, ideație suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitație. Populații speciale: Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze Insuficiența renală: nu sunt necesare ajustări de doză info rmarii Insuficiență hepatică: Pentru toate stadiile de insuficiență hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluția sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii și a alăptării. Nu sunt date care să susțină un efect asupra fertilității. Precauții speciale: excl usiv Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avută în vedere inițierea unui tratament adecvat. Pacienților (și îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariției semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar. Dest inat Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate de brivaracetam conțin o cantitate neglijabilă de sodiu. Capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care dezvoltă somnolență, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acțiunea asupra SNC. Aceștia sunt sfătuiți să evite aceste activități până la compensarea acestor efecte. Interacțiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam față de placebo la pacienții tratați concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranță sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcției psihomotorii, atenției și memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacțiuni farmacocinetice: Concentrațiile plasmatice de brivaracetam pot crește la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacțiuni mediate de CYP2C19 cu relevanță clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienții care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. Interacțiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentrațiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alți inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie inițiat și încheiat cu precauție. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente fizi ce Riscul de interacțiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). pers oanelo r Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice Nu există indicație pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator La momentul actual nu există indicație pentru monitorizarea nivelului plasmatic Criterii pentru intreruperea tratamentului info rmarii Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi Prescriptori excl usiv Dest inat Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulți sau neuropediatri și poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulți sau neuropediatri la fiecare 6 luni." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 305 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA fizi ce Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei. pers oanelo r La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi , si apariția manifestărilor clinice din boala Fabry. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA info rmarii În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardiocerebrovasculare pun viața în pericol. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: excl usiv Renale : proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); Cardiace : cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă; Neurologice : acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; Gastrointestinale : crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce; Dest inat ORL : hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij Pulmonare : tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă; Cutanate : angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii; Oculare : opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene; Osoase : osteopenie, osteoporoză. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry: Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala. Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. La femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1): Adultii și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasma și leucocite. Adultii și copii de sex feminin : nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasma și leucocite si/sau mutatie la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacientii diagnosticati incepand cu varsta de 7 ani si eligibili pentru includerea in tratament pot initia tratamentul cu agalsidasum alfa. Indicațiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2): Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de alfa-galactosidază A). Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry : fizi ce ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry. pers oanelo r SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENȚII ADULTI ȘI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. info rmarii Soluția perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase. La copii și adolescenți (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii și adolescenți (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neașteptate privind siguranța. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu vârsta peste 65 ani și în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la acești pacienți, deoarece nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea tratamentului. excl usiv Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții. Imunogenicitatea Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociați cu efecte clinice semnificative asupra siguranței (de exemplu reacții la perfuzie) sau a eficacității. Dest inat Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1, anexa 2) Reacții adverse severe la medicament Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni* inițial, actualizat la fiecare 6 luni Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni* Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni* Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina) Inițial, la fiecare 6 luni* Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti :S 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani* Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor Aritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni Toleranța la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24-36 luni* ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24-36 luni* Gastroenterolog ică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene Alte teste de laborator Profil lipidic inițial, anual Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, dacă este accesibil Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici antiagalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă fizi ce Notă: * Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare pers oanelo r EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală. info rmarii excl usiv MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ȘI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY Domeniu de patologie Manifestări Tratment adjuvant și profilactic Renală Proteinurie Uremie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); Cardiovasculară Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac; Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; ORL Vertij Hipoacuzie Surditate Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear; Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser; Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid Dest inat Prescriptori Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie și pediatrie. Anexa Nr. 1 REFERAT DE JUSTIFICARE În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry - BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidență din ..... Număr dosar/ Pacient fizi ce Nume ................................................ Prenume ............................................ Data nașterii ....................................... CNP ............................. Adresa .................................................................... Telefon ....................... Casa de Asigurări de Sănătate ................................................ pers oanelo r Medic curant Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP .................................... Parafa și semnătura ................... Specialitatea ............................. Unitatea sanitară ....................... Solicitare: Inițială: Da Nu În continuare: Da Nu info rmarii Doza de agalzidază alfa recomandată .......................... Date clinice Talia (cm) Greutatea (Kg) Data debutului clinic ................. Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată: determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ............./(valori de referință ale laboratorului ) excl usiv Se anexează în copie buletinul de analiză) Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză) Evaluarea renală Data ....................... Creatinina serică .......... Uree serică ................ Dest inat Proteinurie ................ Dializă Transplant renal Da Da Nu Nu 4. Evaluarea cardiovasculară Data ....................... Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu 5. Evaluarea neurologică Data ....................... Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranța la căldură/frig ............. Durere cronică/acută .................. Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu Creatininurie .............. Clearance creatininic ...... Tensiunea arterială ........ Tratament antialgic ................... Evaluare ORL Data ....................... Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu Evaluare gastroenterologică Data ....................... Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu fizi ce Evaluare dermatologică Data ....................... Angiokeratoame (prezență, evoluție) Evaluare respiratorie Data ....................... pers oanelo r Tuse Da Nu Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu Spirometrie Da Nu Evaluare oftalmologiei Data ....................... Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu Durere/calitatea vieții (chestionare) info rmarii Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) ......................... Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .......................... ...................................................................................................................................................................... Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv excl usiv ...................................................................................................................................................................... ...................................................................................................................................................................... ...................................................................................................................................................................... Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază alfa Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o data la 2 saptamani Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Dest inat Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg pentru perioada recomandată. Alte observații referitoare la tratament ...................................................................................................................................................................... ...................................................................................................................................................................... ...................................................................................................................................................................... Semnătura și parafa medicului curant Anexa Nr. 2 CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul , CNP...................................., domiciliat în ........................................................................................................., telefon ............................. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ......................, am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii. Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare. fizi ce De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament. pers oanelo r Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa și măsurile adjuvante și profilactice. Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa. Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus. Nume prenume pacient, Semnătura, info rmarii Nume prenume medic curant, Semnătura, excl usiv Dest inat Data " După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 306 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM Indicatie : fizi ce Tratamentul adulților, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor. Criterii de includere : pers oanelo r Purpura trombotica trombocitopenica dobandita (pTTD) este o boala autoimuna hematologica rara sau microangiopatie trombotica caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitica microangiopatica si disfunctie multipla de organ. Afectand de obicei adultii (in 91% din cazuri), cu varste cuprinse intre 30 si 50 de ani, in special sexul feminin (de 2,5-3,5 ori mai frecvent decat in cazul sexului masculin) si are o incidenta de 2-4 cazuri/1 milion de locuitori. info rmarii Purpura trombotică trombocitopenică dobandita (pTTD) este o afecțiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinica: Trombocitopenie, epistaxis, vanatai, petesii, gingivoragii, hemoptizii, singerari gastrointestinale; Anemie hemolitica microangiopatica; Afectare neurologică: pareza, afazie, disartrie, tulburari vizuale insotite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, coma; excl usiv Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creșterea ureei și creatininei; Febră variabilă(>37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii. Dest inat pTTD este cauzata de o deficienta severa a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezentei autoanticorpilor inhibitori. Scaderea activitatii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leaga de trombocite si induce agregare plachetara. Aparitia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum: boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic), sarcina (în trimestrul III) și utilizarea de estrogeni, neoplasme, infecții (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli), medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel), transplant de celule stem, operații pe cord, forme familiale. Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat in cazul in care activitatea ADAMTS 13<10% si sunt prezenti anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitativa). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ si pTTD este considerata o urgenta medicala, nu este recomandat sa se astepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomanda inceperea tratamentului pe baza semnelor si simptomelor clinice. Tratament : Doze: Prima doză Injecție intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză. fizi ce Doze ulterioare pers oanelo r Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic. Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)). Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab. info rmarii Doză omisă În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare. excl usiv Monitorizarea tratamentului : Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Dest inat Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatica. Vârstnici Deși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici. Mod de administrare Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală. Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal. Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: Hemoragie activă semnificativă clinic Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic. Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică. Risc crescut de hemoragie fizi ce Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă. pers oanelo r Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți antiplachetari și/sau a heparinei cu Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă. La pacienții cu coagulopatii info rmarii Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienții cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea clinică atentă. La pacienții care vor fi supuși intervențiilor chirurgicale excl usiv În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce privește procedura planificată. Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza. Insuficiență hepatică severă Dest inat La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți. Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc si monitorizarea clinică atentă. Criterii de intrerupere a tratamentului : Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). Prescriptori: Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 307 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM fizi ce Indicatii pentru care s-a negociat si incheiat contractul cost-volum: pers oanelo r Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal. La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). Criterii de includere: info rmarii Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) și expresie negativa pentru receptorul HER2-neu Vârsta peste 18 ani Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță excl usiv Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Femei în presau perimenopauză, fără ablație ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH Dest inat Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic. Tratament: Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal - Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată. Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile. Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară. Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) Monitorizarea tratamentului: tabloul hematologic complet se monitorizeaza după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie 2:1500/mm3, numărul de trombocite 2:100000/mm3, iar valoarea hemoglobinei 2:8 g/dl. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 fizi ce Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are proprietăți mielosupresive Întreruperea tratamentului: Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic) pers oanelo r Toxicități inacceptabile Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi Prescriptori: info rmarii excl usiv Dest inat Inițierea se face de către medicul in specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul in specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 308 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) fizi ce Indicația terapeutică pers oanelo r Este indicat in tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5- FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine Această indicație se codifica la prescriere prin codul 105(conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT vârsta 2: 18 ani info rmarii adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic. boala metastatică, in progresie dupa un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi: Gemcitabina in monoterapie Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de mentinere cu Gemcitabina excl usiv Monoterapie cu Gemcitabina completata cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib Gemcitabina in tratament (neo)adjuvant daca recidiva bolii urmeaza in cele 6 luni consecutive finalului tratamentului. status de performanță ECOG 0 - 2 Dest inat probe biologice care permit administrarea produsului in siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor :S 2,5 ori LSN sau :S 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină 2: 3,0 g/dl. CRITERII DE EXCLUDERE Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți Sarcină sau alăptare Metastaze cerebrale active Evenimente tromboembolice in cele 6 luni precedente includerii pacientului in tratament Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara. Doză și mod de administrare ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/ m2 În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2. ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. fizi ce Premedicatie si ajustarea dozelor pers oanelo r Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal. Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 și 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicității determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, așa cum este prezentat în RCP produsului. info rmarii În cazul pacienților care încep tratamentul cu 50 mg/m2 de ONIVYDE pegylated liposomal și nu cresc doza la 70 mg/m2 , prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/m2 și cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/m2 . Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul Contraindicații Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați excl usiv Alaptare . Monitorizare Monitorizare clinic și biologică conform bolii de bază și tratamentului Dest inat Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la intervale regulate. . Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min). Vârstnici Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta 2: 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta :S 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. . Prescriptori : medici cu specialitatea oncologie medicală." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 309 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM Indicații: fizi ce DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil , pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la � 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radiochimioterapie cu compuși pe bază de platina pers oanelo r Această indicație se codifica la prescriere prin codul 111(conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). Criterii de includere: vârstă peste 18 ani status de performanta ECOG 0-2 info rmarii pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la 2: 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină Criterii de excludere: sarcina /alăptare hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți insuficienta renala severa pacienți cu afecțiuni autoimune active* excl usiv istoric de imunodeficiență* istoric de reacții adverse severe mediate imun* afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)* Dest inat tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumab. * * Nota : pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei) Confirmarea histopatologică a diagnosticului Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimioradioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant) Evaluare biologica - adaptat la fiecare pacient în parte, in funcție de decizia medicului curant Evaluare înainte de terapia de consolidare / întreținere cu durvalumab In vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne /suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată). In cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). In aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având in vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala . In astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni. Durata tratamentului : până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni . fizi ce Modificarea dozei Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). pers oanelo r În funcție de gradul de severitate al reacției adverse si de tipul acesteia (mediată sau nonmediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia. După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad :S1 și doza de corticosteroid a fost redusă la :S10 mg prednison sau echivalent pe zi. info rmarii Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. excl usiv Insuficiență hepatică Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere Dest inat Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant. Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar. Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum si a atitudinii terapeutice. Reacție adversă Severitate a Modificarea tratamentului cu Durvalumab Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva Pneumonită mediată imun/ boală pulmonară interstițială Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Reacție adversă Severitate a Modificarea tratamentului cu Durvalumab Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Hepatită mediată imun Grad 2 cu ALT sau AST >3-5 x LSN și/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 cu AST sau ALT >5- :S8 x LSN sau bilirubină totală >3-:S5x LSN Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN Se întrerupe definitiv administrarea ALT sau AST >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză Colită sau diaree mediată imun Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Hipertiroidism mediat imun, tiroidită Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8 Hipotiroidism mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic Diabet zaharat de tip 1 mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic Nefrită mediată imun Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea inițială Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea inițială sau >3-6xLSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN Se întrerupe definitiv administrarea Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu Grad 2, pentru >1 săptămână Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Reacție adversă Severitate a Modificarea tratamentului cu Durvalumab Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva mediat imun (inclusiv pemfigoid) Grad 3 echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea Miocardită mediată imun Grad 2 Se amână administrarea b Inițiați tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă Se întrerupe definitiv administrarea Miozită/polimiozită mediată imun Grad 2 sau 3 Se amână administrarea c Inițiați tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea Reacții asociate administrării în perfuzie Grad 1 sau 2 Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Infecții Grad 3 sau 4 Se amână administrarea până la stabilizare clinică. Alte reacții adverse mediate imun Grad 3 Se amână administrarea d Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea fizi ce pers oanelo r info rmarii excl usiv a Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. Dest inat b Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. c Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la :S gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie. d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. Criterii de întrerupere a tratamentului: progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic toxicitate inacceptabilă, după un tratament de maximum 12 luni Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala , prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 310 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR) fizi ce Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulți, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viața în pericol, cauzată de mutații ale codificării genei transtiretina. pers oanelo r Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutații autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracție minimă produsă de plexul coroid și retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină și vitamina A. Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții. info rmarii Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul paciențiilor cu polineuropatie. Indicația: excl usiv PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină ( amiloidoză hATTR ) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2. PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA) , care țintește în mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu mutații și de tip sălbatic. Dest inat PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice , pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație. Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR. Criterii de includere pentru indicație Initierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face dupa stabilirea cu certitudine a diagnosticului in centre cu expertiza in managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/si hematologie), prin examen clinic si de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de catre un medic neurolog care are competenta oficiala in acest domeniu de explorari, este obligatoriu) Reducând concentrațiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare datorate deficienței de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu PATISIRANUM. În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace. ​Tratament - Doze, condițiile de scădere a dozelor: Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni . Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea 2: 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg. fizi ce Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienții tratați cu PATISIRANUM. Premedicație necesară: pers oanelo r Tuturor pacienților trebuie să li se administreze premedicație înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacții asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei: Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent) Paracetamol oral (500 mg) info rmarii Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent) Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent) Pentru premedicațiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente. excl usiv Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM și să nu fie prezente RAP. Dest inat Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații pentru a reduce riscul de RAP Doză omisă În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior Mod de administrare PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni. Seturile și liniile de perfuzie trebuie să nu conțină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP). Soluția diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză inițială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creștere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie . Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP. PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe nevezicante. Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei. fizi ce După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament. pers oanelo r Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienții care au tolerat bine cel puțin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătății. Durata tratamentului : info rmarii Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului. In studiile clinice care au dus la inregistrarea produsului s-a observat dupa 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii , semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate si dupa 18 luni de tratament. Concentrația serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și respectiv 84%. excl usiv Reducerea concentrațiilor serice de TTR s-a menținut în cazul administrării continue. Criterii de excludere din tratament: Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Dest inat Siguranța și eficacitatea PATISIRANUM la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția. În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepția situației în care femeia gravidă prezintă semne de deficiență de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depășească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficiență de vitamina A în trimestrul al treilea. La pacienții tratați cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienții care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la 2: 2% dintre pacienți) ale RAP au fost înroșirea tegumentelor, dorsalgia, greața, durerea abdominală, dispneea și cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienților trebuie să li se administreze premedicația în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei. În cazul apariției unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei și instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor. Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal. fizi ce Unii pacienți care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP. pers oanelo r Reacțiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) și reacțiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacție adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacție asociată perfuziei (0,7%). info rmarii Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența Infecții și infestări Bronșită Frecvente Sinuzită Frecvente Rinită Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente Tulburări acustice și vestibulare Vertij Frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Frecvente Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Eritem Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Frecvente Spasme musculare Frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente Extravazare Mai puțin frecvent excl usiv ​Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Dest inat Cel putin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (si, dupa caz si de de laborator), in clinica universitara unde s-a initiat acest tip de tratament. In functie de rezultatele la controlul periodic, dupa cel putin 6 luni de tratament, in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum si viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 2. VII Prescriptori Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, intr-o clinica universitara de Neurologie si/sau Hematologie, de catre un medic neurolog sau hematolog. Tratamentul poate fi continuat si de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitara prin care se deruleaza programul, din zona teritorială în care locuiește bolnavul. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 311 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB fizi ce Indicație: Carcinomul renal avansat Indicații: Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți. pers oanelo r Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani info rmarii Diagnostic de carcinom cu celule renale clare , confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale) Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium): mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal, status de performanță alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%, excl usiv nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Dest inat Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere* (*vezi observația de mai jos). Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Pacientă însărcinată sau care alăptează Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual *) Observație : Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate / ale afecțiunii oncologice : determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic , boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa , nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu : boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente. fizi ce Tratament Evaluare pre-terapeutică : pers oanelo r Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate . Confirmarea histologică a diagnosticului info rmarii Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și / sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte ) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: excl usiv În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente ( etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni): nivolumab 3 mg/kg , perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute ; ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab in monoterapie ( etapa de întreținere ), prima doză de nivolumab trebuie administrată: Dest inat la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg , administrată intravenos în 30 minute , la fiecare 2 săptămâni ; - SAU la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg , administrată intravenos în 60 minute , la fiecare 4 săptămâni Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție . Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. Nu se recomandă reducerea dozelor. In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc , in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia. Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar : anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului fizi ce alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2). Monitorizarea tratamentului: pers oanelo r Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție . Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant . Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consulturi interdisciplinare , în funcție de tipul toxicității. info rmarii Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment , în timpul sau după oprirea terapiei. Criterii de întrerupere a tratamentului excl usiv Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică) Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun , cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. Dest inat Decizia medicului sau a pacientului - VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 312 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) fizi ce Indicație - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituție pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială și nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină și ezetimib administrate concomitent în aceleași doze. pers oanelo r Criterii de includere : tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții: controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat. Criterii de excludere : info rmarii Contraindicații: Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți; Pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție; excl usiv Pacienții cu miopatie; Pacienții tratați concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecții bacteriene. Tratament Dest inat Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului; Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinația cu doză fixă în concentrația corespunzătoare. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același moment al zilei; Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari; Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi. Monitorizarea tratamentului Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 313 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) cu următorul cuprins: fizi ce "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) Indicații pers oanelo r Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă Criterii de includere Pacienți cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecțiuni: Hipertensiune arterial esențială și Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic: info rmarii Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau Hipercolesterolemie familială homozigotă si la care la care tensiunea arteriala esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual și concomitent, la aceleași doze ca și în combinația în doză fixă excl usiv Contraindicații Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienți Pacienții cu insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min Dest inat Pacienții cu insuficiență hepatica severă sau cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție; Pacienții cu miopatie; Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată. Precauții și situații speciale La pacienți cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinație. La pacienții cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice și a potasemiei în timpul tratamentului La pacienții cu insuficiență hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 se recomandă monitorizarea funcției hepatice și renale în timpul tratamentului La pacienții cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezența unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot crește concentrațiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ și, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente și rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent și ajustarea cu atenție a dozelor de rosuvastatină. fizi ce Administrare pers oanelo r Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun Înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienților trebuie să fie controlată cu aceleași doze de substanțe active, administrate individual și concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeași cu a componentelor individuale ale combinației administrate în momentul schimbării medicației. În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active a combinației, indiferent de motiv (de exemplu, o afecțiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariția unei interacțiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace. info rmarii Monitorizare Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea. Prescriptori excl usiv Dest inat Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 314 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) fizi ce Indicatie terapeutica: - prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină Stadializarea afecțiunii : EMESIS-UL pers oanelo r Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani - tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și emetogene info rmarii Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) excl usiv parametrii clinici: răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență) control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară) fără greață (conform Scala Likert) parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/ netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG Dest inat periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite Criterii de excludere din tratament : - Reacții adverse severe - Comorbidități - nu este cazul - Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgență Reluare tratament (condiții) - NA Prescriptori : Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică." După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 315 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU fizi ce INDICAȚIA TERAPEUTICĂ : abordarea terapeutică a infecțiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienții cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puțin 6 ani. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT : pers oanelo r Criterii de includere : infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistica. vârsta peste 6 ani Criterii de excludere: refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul incapacitatea pacientului de a inhala corect info rmarii prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament TRATAMENT Doze Adulți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani : 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cat mai apropiat de 12 ore. excl usiv Notă : Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător Inițierea terapiei se face astfel: în infecția acută/exacerbare sau primoinfecție cu Pseudomonas aeruginosa , în asociere cu antibioterapie orală, se administreaza timp de 6 luni consecutive Dest inat în infecția cronică se administrează 6 luni consecutive, dupa care se face control bacteriologic obligatoriu, în functie de care se ia decizia ulterioară. Mod de administrare: Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie. Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care apartine medicamentului respectiv. Capsulele nu trebuie să fie ingerate Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului si familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală. Dacă sunt urmate și alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine: Mucolitice inhalatorii Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie Fizioterapie toracică Alte medicamente cu administrare inhalatorie Colistimetat de sodiu Durata tratamentului: în primoinfecție/infectie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infectia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei inca 3 luni daca nu s-a obtinut cultura negativa si starea clinica o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obține beneficii clinice de pe urma administrării acestuia. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: fizi ce se recomandă precauție în administrarea la pacientii cu patologie renala, cu tulburari de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase , sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson , porfirie pers oanelo r utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanțele curariforme, trebuie evitată. administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină și claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina și ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauție la pacienții diagnosticați cu miastenia gravis Sarcina info rmarii Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea excl usiv Datele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. EFECTE SECUNDARE POSIBILE Bronhospasm și tuse Dest inat La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Daca este cazul, se recomanda administrarea de beta- 2-agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată. Hemoptizie Hemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii. Exacerbare respiratorie acută Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral. Suprainfecție micotică orală După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului . Nefrotoxicitate/neurotoxicitate Există o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții adverse nefrotoxice sau neurotoxice. CONTRAINDICAȚII fizi ce Alergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienți. pers oanelo r MONITORIZAREA TRATAMENTULUI / CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE info rmarii Monitorizarea eficienței terapeutice se face la sfîrșitul celor 6 luni de la inițierea medicației , prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistența a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicatie antibiotică inhalatorie . Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile , iar în prezența acestora , se va lua în considerare întreruperea tratamentului. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri: Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, alergiilor, ineficienței sau a apariției reacțiilor adverse severe Decizia de a întrerupe medicația în cazul sarcinii si alaptarii, dacă acest lucru se impune excl usiv Decizia pacientului și a părintilor de a întrerupe tratamentul MEDICI PRESCRIPTORI: Dest inat Tratamentul se inițiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, coordonatori desemnați ai centrelor de Fibroză Chistică/Mucoviscidoză, și poate fi continuat de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 316 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM fizi ce pers oanelo r Dermatita atopica ( D.A.) este o afectiune inflamatorie cronica,care afecteaza in mod caracteristic prima copilarie dar poate debuta la toate grupele de varsta. Aproximativ 60% din cazuri apar in primul an de viata,si pana la 85% debuteaza pana la 5 ani. Se apreciaza prevalenta ca fiind intre 10-25% la copii si 2-4% pana la 10% la adulti. D.A. este o afectiune multifactoriala din care mentionam mecanisme genetice (predispozitia ereditara),factori imunologici,afectarea functiei de bariera tegumentara etc. In prezent se discuta despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afectiuni. Scoruri si Clasificare Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafața tegumentului afectat, regiunea topografică afectată și caracteristica afectării cutanate precum si simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valora maxima a acestui scor este de 103. Dermatita atopica: info rmarii forma usoara SCORAD < 25 forma moderata SCORAD 25-40 forma severa SCORAD > 40 excl usiv Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afectiune severa la un scor mai mare de 10. Diagnosticul pacientului cu D.A. diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale si personale si a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD Dest inat calita vietii pacientului suferind de D.A. se evalueaza pe baza scorului DLQI pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 4). pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliti (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire carora este în evidența. În cazul afecțiunilor care reprezinta contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacientii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În functie de particularitatile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare. Tratamentul pacientului cu D.A. D.A. este o afecțiune cu evoluție cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate pana in prezent in D.A. isi propun sa obtina remisiunea sau diminuarea leziunilor si sa reduca simptomatologia subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor de acutizare nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente si nu numai, medicația în D.A. trebuie sa fie eficientă și sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o optiune de tratament frecvent utilizata atat ca monoterapie in formele usoare cat si ca terapie adjuvanta in formele moderat-severe. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent daca vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente. Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfacatoare. Se poate utiliza atat PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cat si UVB cu banda ingusta. Aceste terapii se pot efectua atat in spital cat si in ambulatoriu. fizi ce Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemica ( în special în pusee), în funcție de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua și tratamente combinate. pers oanelo r Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenti biologici induce remisiuni de lunga durata si permite o calitate a vietii normala a pacientilor cu forme moderat sau severe de D.A. Terapiile biologice disponibile în România Dupilumab - este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizeaza o actiune duala, inhibitoare asupra semnalizarii celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4). info rmarii Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma moderată la severă la pacienții adulți care sunt candidati pentru terapie sistemică. excl usiv Doza de dupilumab pentru pacienții adulți este de 600 mg (două injecții de 300 mg) ca doza inițială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administraza injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Daca injecția este administrativă de o alta persoană, poate fi și i regiunea superioara a brațului. Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Dest inat Unii pacienți cu raspuns parțial pot prezenta ulterior o îmbunățire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienții sa fie re-tratați cu succes. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienții adulți ( peste 18 ani ) Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru agenți biologici: pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD > 25) de peste 6 luni și DLQI > 10 și pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică și eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice dupa cum urmează: îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii: a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) dupa cel putin 2 luni de la inițierea tratamentului și îmbunătațire a scorului DLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care mentionam: sau corticoterapie sistemica ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 sedinte/saptamana) a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau fizi ce pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau pers oanelo r sunt cu o boală cu recadere rapidă Consimțământul pacientului Pacientul trebuie sa fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapii biologice. Informatii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie sa aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaratia de consimtamânt la initierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). info rmarii Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici Toți pacienții trebuie sa aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute de inițierea terapiei biologice. Contraindicatii absolute (se vor exclude) : Pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste; excl usiv Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; 3.Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situații de urgență unde se solicită avizul explicit al medicului infecționist) Orice alte contraindicații absolute recunoscute agenților biologici. Dest inat Contraindicatii relative: Sarcina si alaptare Infectii parazitare (Helminth) Simptome acute de astm,stare de rau astmatic,acutizari,bronhospasm acut etc Afectiuni insotite de eozinofilie Infecție HIV sau SIDA Afecțiuni maligne sau premaligne PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina Conjunctivita si cheratita Orice alte contraindicatii relative recunoscute agenților biologici EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacitații terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esentiale pentru detectarea cat mai rapida a aparitiei unor evenimente medicale care necesita interventia medicului. Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice. Ținta terapeutică se definește prin: scăderea cu 50% a scorului SCORAD față de momentul inițierii și scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițierii fizi ce pers oanelo r Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deși pacientul se afla în ținta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. info rmarii Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate reinitia terapia biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de data mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus, se poate continua terapia biologica. Calendarul evaluatorului: evaluare pre-tratament evaluarea sigurației terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice. excl usiv monitorizarea menținerii tintei terapeutice și a sigurantei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi 3.). ​Evaluarea de pre-tratament Dest inat Pacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiții: Severitatea bolii SCORAD și DLQI Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Infecție TBC Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree , , electroliti (Na + ,K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE, LDH Urina analiza urinii Radiologie Radiografie cardio-pulmonară Alte data de laborator semnificativ - dupa caz testul cutanat tuberculinic sau IGRA ​Evaluarea sigurantei terapeutice si a eficacitatii clinice fizi ce Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații: Severitatea bolii SCORAD și DLQI reduse Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree, electroliti (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH Urina -analiza urinii Alte data de laborator semnificativ - dupa caz pers oanelo r info rmarii excl usiv Dest inat Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice Severitatea bolii SCORAD redus cu 50% fata de momentul initerii și DLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte fata de momentul initierii) Teste serologice HLG, VSH creatinina, uree, electroliti (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH Urina Analiza urinii Alte data de laborator semnificativ dupa caz fizi ce pers oanelo r Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a sigurantei terapeutice se realizeaza la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice Monitorizare Severitatea bolii -SCORAD redus cu 50% fata de scorul inițial - DLQI (menținerea reducerii scorului cu minim 5 puncte fata de scorul inițial). la fiecare 6 luni Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Manifestari clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții , malignați etc. la fiecare 6 luni Infecție TBC Dupa primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si pentru acestia se solicita doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog Daca se considera necesar de catre medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectueaza din nou analizele (test cutanat sau IGRA). Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni creatinina, uree, electroliti (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH la fiecare 6 luni Urina analiza urinii la fiecare 6 luni Radiologie radiografie cardio-pulmonară Anual Alte data de laborator semnificativ dupa caz dupa caz testul cutanat tuberculic sau IGRA info rmarii excl usiv Dest inat PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiaza si se continua de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Acestia au obligatia de a introduce pacientul in Registrul National de Dermatita Atopica. SCORUL DLQI pentru adulți Scorul DLQI fizi ce Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecțiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: pers oanelo r Scorul DLQI pentru adulți Unitatea sanitară: Data: Nume pacient: Semnatura pacient: Diagnostic: Nume si parafa medic: info rmarii Adresa: Scor: Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană excl usiv la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Dest inat În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care vați îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu ? Da/Nu Nerelevant Dacă " nu " în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puțin/Deloc În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale ? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs. , de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? fizi ce Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc. pers oanelo r ©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului 1 pentru "puțin" 2 pentru "mult" 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. info rmarii Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului excl usiv 21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului. Anexa nr.2 Declarație de consimțământ pacient adult Dest inat DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata menționez că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina și îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date . Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților. 1 - 1 (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog. Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .................................................................................... Pacient: (completați cu MAJUSCULE) Medic: (completati cu majuscule) NUME ................................... NUME................................... PRENUME ............................ PRENUME............................. Semnătura pacient: Semnătura și parafa medic: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ................................... Prenume ....................................... fizi ce Data nașterii: 1 --1--1--1--1--1--1--1-- 1 CNP: 1 --1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1-- 1 Adresa ................................................................................................................. pers oanelo r ............................................................................................................................. ............................................................................................................................ Telefon ........................... Medic curant dermatolog: Nume ................................................................... Prenume ........................................... Unitatea sanitară ............................................................................................................. Adresa de corespondență ............................................................................................... info rmarii Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail ............................. Parafa: Semnătura: CO-MORBIDITĂȚI: excl usiv Dest inat Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică , iar dacă răspunsul este DA , furnizați detalii) DA/NU Data diagnostic ( lună/an ) Tratament actual Infecții acute Infecții recidivante/persistente TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice HTA Boala ischemică coronariană/IM ICC Tromboflebită profundă AVC Epilepsie Astm bronșic BPOC Ulcer gastro-duodenal Boli hepatice Boli renale Diabet zaharat - tratament cu: dietă 1- 1 oral 1- 1 insulină 1- 1 Afecțiuni sanguine - descrieți Reacții (boli) alergice locale 1- 1 - generale 1- 1 Afecțiuni cutanate Neoplasme - descrieți localizarea Spitalizări Intervenții chirurgicale Alte boli semnificative fizi ce pers oanelo r info rmarii DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC D.A. ( se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament ) Certificat de diagnostic de D.A. : anul luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ excl usiv TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor Dest inat (în cazul modificarii dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doza) Medicament Doză Data începerii Data opririi Observatii ( motivul intreruperii, reactii adverse*, ineficienta etc. ) *) termenele de "reacții adverse" se refera la reacții adverse majore , de principiu manifestarile digestive de tip dispeptic nu se incadreaza la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE: Medicament Doza actuală Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A. : Medicament Doză Date începerii Observatii ( motivul introducerii ) fizi ce EVALUAREA CLINICA: Date: _ _/_ _/_ _ _ _ _ pers oanelo r Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _ La inițierea terapiei Precedent Actual Scor SCORAD Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant) info rmarii EVALUARE PARACLINICĂ: excl usiv Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog Dest inat Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. Analiza Data Rezultat Valori normale VSH (la o oră) Hemograma: Hb Hematocrit Număr hematii Număr leucocite Număr neutrofile Număr bazofile Număr eozinofile Număr monocite Număr limfocite Număr trombocite Altele modificate Creatinină Uree Electroliti (Na + , K + ) TGO (ASAT) TGP (ALAT) GGT IgE LDH Sumar de urină Radiografie pulmonară Testul cutanat tuberculinic sau IGRA Alte date de laborator semnificative fizi ce pers oanelo r info rmarii TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: excl usiv INIȚIERE 1 - 1 Dest inat Agent biologic ( denumire comercială ) .................................. (DCI) ............................ interval administrare a datelor doza mod administrare 1 Vizita înițială zz/ll/a 2 Vizita de evaluare zz/ll/a REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA aparute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se intelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvarii, tratamentul aplicat): ..................................................................................................................................... COMPLIANȚA LA TRATAMENT: Buna 1 - 1 Necorespunzătoare 1 - 1 CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI: ..................................................................................................................................... NOTA: fizi ce Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de D.A. Este obligatorie introducerea in Registrul National de D.A.si a unui pacient care are terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consutlatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia. pers oanelo r Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. Anexa nr. 4 Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika info rmarii Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos Prurit Morfologia și distribuția tipică: Lichenificare flexurală la adulți Erupții faciale și pe zonele de flexie la sugari și copii Dermatită cronică sau cu recăderi excl usiv Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronșic, rinită, dermatită atopică) Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele: Xeroza Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară Reacție imediată (de tip I) la testele cutanate Dest inat IgE seric crescut Vârsta precoce a debutului Tendința spre infecții cutanate (în special Staph. aureus și herpes simplex) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului Eczema mamelonară Cheilită Conjunctivită recurentă Pliul infraorbitar Dennie -Morgan Keratoconus Cataractă subcapsulară anterioară (14)Pigmentare periorbitară Paloare facială, eritem facial Pitiriazis alb Pliuri anterioare ale gâtului Prurit indus de hipersudoratie Intoleranță la lâna și solvenți lipidici Dermatita folliculară Intoleranță alimentară Leziuni influențate de mediu și factori emoționali Dermografism alb și albire întârziată" După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 317 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) cu următorul cuprins:

"Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)

fizi ce

Indicații terapeutice pers oanelo r Combinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice: Criterii de includere în tratamentul specific: La pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente info rmarii pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. Doze și mod de administrare Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. excl usiv Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] � 90 ml/min) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5mg/1000mg Dest inat Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metformin Pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. 3.3. Categorii speciale de pacienți A.Insuficiență renală O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR <60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. fizi ce pers oanelo r Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală RFG ml/minut Metformin Dapagliflozin 60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. 45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Dapagliflozin nu trebuie inițiat. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. 30 - 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Dapagliflozin nu este recomandat. <30 Metformin este contraindicat. Dapagliflozin nu este recomandat. info rmarii B. Insuficiență hepatică excl usiv Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică. C. Vârstnici (2: 65 ani) Dest inat Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică. Monitorizarea tratamentului: de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. Contraindicații Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu: Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.; Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); Pre-comă diabetică; Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min); Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum: Deshidratare. Infecție severă. Șoc; Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: Insuficiență cardiacă sau respiratorie. Infarct miocardic recent. Șoc; Insuficiență hepatică; fizi ce Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare pers oanelo r Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1. ​Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului. info rmarii Funcția renală Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcția renală iar eficacitatea este redusă la pacienții care au insuficiență renală moderată și probabil este absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Tratamentul Combinației Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie inițiat la pacienții cu RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut). Monitorizarea funcției renale excl usiv Funcția renală trebuie evaluată: Înainte de inițierea tratamentului și anual după aceea. În cazul unei funcții renale cu valori ale RFG <60ml/minut și la pacienții vârstnici, de cel puțin de 2-4 ori pe an. Dest inat Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic Dacă funcția renală scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt. Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală. ​Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici. În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia. ​Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. ​Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) fizi ce Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). ​Infecții ale tractului urinar pers oanelo r Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. ​Vârstnici (2 : 65 ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice. ​Amputații ale membrelor inferioare info rmarii Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. Intervenție chirurgicală excl usiv Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. Dest inat Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

fizi ce

pers oanelo r

info rmarii

excl usiv

Dest inat

fizi ce

pers oanelo r

info rmarii

excl usiv

Dest inat