Reglementări din 25 martie 2003
privind autorizarea de punere pe piața și supravegherea produselor medicamentoase de uz uman
prezumat în vigoare
-----------
REGLEMENTĂRI
PRIVIND
AUTORIZAREA
DE
PUNERE
PE
PIAȚĂ
ȘI
SUPRAVEGHEREA
PRODUSELOR
MEDICAMENTOASE
DE
UZ
UMAN
*)
Anexa
nr.
1
este
reprodusă
în
facsimil.
ANEXA
Nr.
1')
Secțiunea
A
*) Aprobată de
Ordinul nr. 263 din 25 martie 2003 , publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 336 din 19 mai 2003.
Articolul 9
-
1n
functie de tipul de produs, pot exista urmatoarele tipuri de cereri de autorizare:
1.
Cereri de
autorizare
bazate pe documentatie completa proprie =cereri "independente"= cereri "de sine statatoare" (pentru entitati chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru o entitate chimica noua trebuie sa contina:
a)
numele si
adresa permanenta a solicitantului si, daca este cazul a producatorului;
b)
denumirea comerciala a produsului medicamentos;
c)
caracteristicile calitative si cantitative ale tuturor constituentilor produsului medicamentos exprimati in terminologia
uzuala, dar excluzand formulele chimice empirice, cu mentionarea denumirii comune internationale
(DCI) recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), daca aceasta exista;
d)
descrierea metodei de fabricatie;
e)
indicatiile terapeutice, contraindicatiile si reactiile adverse;
f)
doze, forma farmaceutica, modul si calea de administrare si perioada de valabilitate;
g)
daca este cazul, orice masuri de precautie si siguranta care trebuie luate pentru conservarea produsului medicamentos,
administrarea
lui la pacienti si pentru indepartarea reziduurilor, împreuna cu indicarea oricaror riscuri potentiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul inconjurator;
h)
descrierea metodelor de control folosite de producator (analiza calitativa si cantitativa a constituentilor si a produsului finit, teste speciale cum
ar
fi testele de sterilitate ,
testele pentru prezenta substantelor pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitare, teste biologice si de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de fabricatie);
i)
rezultatele:
testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice; testelor toxicologice si farmacologice;
studiilor clinice.
j)
un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene sau machete ale ambalajului secundar si primar al produsului medicamentos, împreuna cu prospectul pentru pacient;
k)
documente care sa demonstreze ca producatorul este autorizat sa fabrice produsul medicamentos;
1)
copii ale oricarei autorizatii de punere pe piata obtinute in alte tari, împreuna cu lista tarilor in care produsul este in procedura de autorizare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau aprobat de autoritatile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru pacient propus sau aprobat de autoritatile competente din alte tari; detalii in legatura cu orice decizie de respingere a autorizarii
si motivele pentru o asemenea decizie.
Aceste informatii trebuie sa fie actualizate in mod regulat.
In plus fata de cerintele de la pct. 1 si 2 ,
cererea de autorizare de punere pe piata pentru un generator de radionuclizi trebuie sa contina, de asemenea, urmatoarele informatii:
o descriere generala a sistemului, împreuna cu o descriere detaliata a componentelor sistemului
care pot
afecta compozitia sau calitatea prepararii radionuclidului fiica;
caracteristicile calitative si cantitative
ale
eluatului sau sublimatului.
2.
Cereri de
autorizare
de punere pe piata pentru care nu se cer studii toxicologice, farmacologice si clinice proprii.
a)
propunatorului nu i se va cere sa prezinte rezultatele testelor toxicologice si farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii daca el poate demonstra:
(i)
fie ca produsul medicamentos este esential similar cu un produs medicamentos deja autorizat in Romania si ca detinatorul autorizatiei de punere pe piata a produsului de referinta a consimtit ca in scopul examinarii produsului in cauza sa se faca referire la documentatia toxicologica, farmacologica si / s a u clinica a produsului sau (cerere cu documentatie redusa, in baza
"consimtamantului
informat");
(ii)
fie ca, constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o utilizare medicala bine stabilita, cu eficacitate recunoscuta si un nivel acceptabil de siguranta, cu ajutorul unei bibliografii stiintifice detaliate (cerere
"bibliografica");
(iii)
fie ca produsul medicamentos este esential similar (dovedit prin studii de bioechivalenta cand este cazul) cu un produs medicamentos care a fost autorizat in Romania pe baza unui dosar complet (produsul original
/ produsul de referinta pentru Romania) si care a iesit de sub protectia patentului
(cerere cu documentatie
redusa
bazata
pe demonstrarea bioechivalentei, cand este cazul, cu produsul original/de referinta=cerere pentru produse generice).
Cu toate acestea, in cazul in care se intentioneaza ca produsulul medicamentos sa fie folosit pentru o alta indicatie
terapeutica decat aceea a celorlalte produse medicamentoase aflate pe piata sau sa fie administrat pe cai diferite sau în doze diferite, este necesar sa fie transmise rezultatele testelor toxicologice si farmacologice si /
sau studiilor clinice adecvate.
b)
In cazul produselor medicamentoase care contin constituenti cunoscuti care nu au mai fost utilizati in combinatie pentru scopuri terapeutice, trebuie sa fie prezentate rezultatele testelor toxicologice si farmacologice si studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fara sa fie necesar sa se prezinte date referitoare la fiecare constituent in mod individual.
Secțiunea C se va aplica prin analogie in cazurile in care sunt transmise referinte bibliografice la datele publicate ,
in conformitate cu pct. (ii) al pct. 2 lit. a).
Articolul I
O.
-
Documentele prevazute la art.9 pct. l lit. h) si i) sila pct.2 lit. a) pct.
(ii)
trebuie sa fie întocmite de experti care au calificarile tehnice
si
profesionale necesare, inainte ca ele sa fie trimise la Agentia Nationala a Medicamentului. Aceste documente trebuie sa fie semnate de experti.
In concordanta cu calificarile lor, îndatoririle expertilor constau din:
a)
indeplinirea sarcinilor care intra sub incidenta specializarilor lor (chimie analitica, farmacologie sau stiinte experimentale similare, studii clinice) si descrierea obiectiva a rezultatelor (calitativ si cantitativ);
b)
prezentarea observatiilor in concordanta cu Sectiunea C si exprimarea clara a punctului de vedere, in mod deosebit asupra urmatoarelor aspecte:
in cazul analistului, daca produsul medicamentos este in concordanta cu compozîtia declarata ,
prezentand orice dovada de sustinere a metodelor de control folosite de producator;
in cazul farmacologului sau specialistului cu competenta similara,
toxicitatea
produsului
medicamentos
s1 farmacologice observate;
experimentala proprietatile
in cazul clinicianului, daca a fost posibil sa stabileasca efectele asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care sa corespunda cu datele prezentate de propunator in conformitate cu prevederile art.2, daca pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care il recomanda clinicianul si contraindicatiile si reactiile adverse;
c)
daca este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor bibliografice mentionate la art.9 pct.2 lit. a) pct. (ii).
Rapoartele detaliate ale expertilor vor face parte din datele care insotesc cererea pe care propunatorul o trimite Agentiei Nationale a Medicamentului.
Articolul 11
- (1) Cererea de autorizare va fi însoțită de cate 2 eșantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piață sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agentia Nationala a Medicamentului a ambalajului final dupa realizarea primei serii de producție dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata).
(2) In cazurile
prevazute
in
hotararea
Consiliului
Stiintific
al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 24/2002 in care este necesara efectuarea controlului de laborator in cadrul procedurii de autorizare, cererea de autorizare va fi însoțită de următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator: probe de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piață sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării Ia Agentia Nationala a Medicamentului a ambalajului final C:upa realizarea primei serii de producție dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata), în cantitățile necesare pentru a permite verificarea
tuturor parametrilor de calitate înscriși în specificația de calitate și conform metodologiei prezentate în documentația chimică, farmaceutică și biologică, substanțe de referință, reactivi adiționali (dacă este cazul), produși de degradare (dacă este cazul), impurități (dacă este cazul).
(3) Daca produsul medicamentos este prezentat in mai multe marimi de ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat in cea mai mica marime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar cate 2 esantioane prezentate astfel cum se precizeaza in alin. (1).
Articolul 12
- Pentru fiecare formă farmaceutică și concentrație diferită a unui produs medicamentos prezentate sub aceeași denumire comercială, se depune cerere de autorizare separată.
Articolul 13
- Documentația trebuie prezentată într-un singur exemplar, cu excepția documentației chimice, farmaceutice și biologice care se va prezenta în 2 exemplare.
Articolul 14
- Documentația trebuie prezentată strict în ordinea prevăzută în Sectiunea D, care face parte integranta din prezentele reglementări.
Articolul 15
- Documentația pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, engleză sau franceză.
Articolul 16
- (1) Taxa de autorizare, stabilită prin hotârâre a Guvernului și tarifele de autorizare, stabilite
prin hotârâre a Consiliului de Administrație al Agenției Naționale a Medicamentului și publicate în Buletinul Informativ al Agenției Naționale a Medicamentului, se plătesc la depunerea cererii de autorizare.
(2)
Daca a fost necesara efectuarea controlului de laborator, tarifele pentru controlul de laborator, stabilite
prin hotârâre a Consiliului de Administrație al Agenției Naționale a Medicamentului și publicate în Buletinul Informativ al Agenției Naționale a Medicamentului, se plătesc dupa finalizarea controlului de laborator.
(3)
Daca este cazul, la sfarsitul procedurii de evaluare, se vor face regularizari ale taxei si tarifului de autorizare.
Articolul 17
- Prevederile art.16 nu se aplică în cazul produselor intrate în Agenția Națională a Medicamentului înainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei și tarifului de autorizare precum și, daca este cazul, a tarifelor pentru controlul de laborator, se face la încheierea procedurii de autorizare.
Capitolul
III.
Procedura de autorizare de punere pe piata
Articolul 18
- Solicitanții depun la Compartimentul primire documente-probe din Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piata, însoțită de documentația și materialele menționate la cap.
li,
corespunzătoare tipului de produs pentru care se solicită autorizarea.
Articolul 19
- Compartimentul primire documente-probe verifică existența tuturor documentelor necesare, așezarea lor în ordinea solicitată, precum și existența esantioanelor de produs finit, si, <lupa caz, a probelor pentru controlul de laborator, a substanțelor de referință, a impurităților și produșilor de degradare.
Articolul 20
- Dacă documentația și materialele prezentate de propunator nu sunt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă și se notează în registrul de primiri motivul respingerii.
Articolul 21
- După achitarea taxei și tarifului de autorizare și intrarea banilor în contul Agenției Naționale a Medicamentului, documentația
de autorizare si materialele
necesare sunt repartizate
serviciilor
de evaluare
și, <lupa caz, departamentelor de control ale Agenției Naționale a Medicamentului.
Articolul 22
- (1) Departamentele de control verifică metodologia de control descrisă în documentație și materialele primite și, în cazul existenței unor lipsuri sau neclarități, în 45 de zile de la data repartizării produselor în departamentul de control, se trimite propunătorului o adresă cu solicitări de completări, în care sunt înscrise toate solicitările departamentului de control.
(2) Face excepție de la această prevedere vaccinul gripal aflat sub incidența procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea metodologiei de control și a probelor se organizează în așa fel încât să fie efectuată testarea în maximum 60 de zile de la data transmiterii lor.
Articolul 23
- Dacă propunătorul nu răspunde tuturor solicitărilor integral, printr-o singură adresă și în maximum 6 luni de la data primirii solicitării se întrerupe procedura de autorizare.
Articolul 24
- Procesul de evaluare a documentației de autorizare se finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport final cu solicitări de completări, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a unui raport final cu respingerea autorizării.
Articolul 25
- În cazul raportului final cu solicitări de completări, în maximum 6 luni de la primirea informării, propunătorul trebuie să răspundă integral la toate solicitările formulate. În caz contrar, procedura de autorizare este întrerupta.
Articolul 26
- In situatia in care procedura de autorizare a fost întrerupta conform art. 6 sau 8, procedura poate fi reluată prin depunerea unei noi cereri de autorizare de punere pe piață însoțită de documentația completă, esantioanele de produs finit, si,
<lupa caz, probele pentru controlul de laborator, substanțele de referință, impuritățile și produșii de degradare și de plata taxelor și tarifelor de autorizare, conform prevederilor din cap. II.
Articolul 27
- După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună, cu rezultatele controlului de laborator, daca este cazul, sunt prezentate în ședințele Comisiei de autorizare de punere pe piață, în cadrul cărora se decide asupra eliberării autorizației de punere pe piață.
Articolul 28
- După formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe piață si confirmarea de catre Departamentul administratie generala a incasarii tuturor sumelor aferente procedurii de
autorizare,
se redacteaza autorizatia de punere pe piata, impreuna cu
rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul și informațiile
privind
inscripționarea ambalajului
primar si secundar aprobate de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare.
Articolul 29
- Perioada de timp prevăzută pentru finalizarea procedurii de autorizare de punere pe piață este de maximum 18 luni de la data intrarii in Agentia Nationala a Medicamentului a sumelor mentionate la art. 21.
Articolul 30
- In situatia in care au fost necesare completari ale documentatiei, perioada de timp necesara pentru finalizarea procedurii se prelungeste cu intervalul de timp in care au fost transmise completarile.
Articolul 31
- (1) În timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare autorizare poate cere efectuarea unei inspecții la locul(rile) de producție și / sau a unei inspecții la locul(rile) de desf'așurare a testelor preclinice si/sau studiilor clinice de către inspectorii din Departamentul inspecție farmaceutică al Agenției Naționale a Medicamentului.
(2) In cazul in care, in timpul procedurii de evaluare apar neclaritati legate de metodologia
de
control,
Departamentul
evaluare-autorizare
poate
solicita departamentelor de control efectuarea unor verificari. In acest caz, propunatorul va trebui sa transmita, la solicitarea Departamentului evaluare-autorizare cantitatile necesare de produs finit precum si substanțe de referință, reactivi adiționali (dacă este cazul), produși de degradare (dacă este cazul) ,
impurități
(dacă este cazul), in cantitatile necesare efectuarii verificarilor de laborator.
Articolul 32
- Autorizația de punere pe piață conține datele de identificare ale produsului (denumire comercială, formă farmaceutică, concentrație, compoziție calitativă și cantitativă, producător, loc de producție, deținătorul autorizației de punere pe piață, cod ATC, modul de eliberare, mărimea ambalajului comercial, perioada de valabilitate) și este însoțită de 3 anexe: rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul și informații privind inscripționarea.
Articolul 33
- Produsele medicamentoase care au autorizație de punere pe piață vor fi înscrise și în Registrul produselor medicamentoase autorizate în România; numărul de
autorizatie
trebuie
să
fie
înscris
și
pe
ambalajul
secundar
al
produsului medicamentos; numărul este format din 3 grupuri de cifre care reprezintă:
-numărul
autorizatiei de punere pe piata
;
-anul autorizării;
-numărul corespunzător tipurilor de ambalaj autorizate.
Articolul 34
- (1) După eliberarea autorizației de punere pe piață, producătorul are obligația ca, in privinta metodelor de fabricatie si control prevazute la cap. II, art.9 pct. l Iit.d) si h), să urmărească progresul științific și tehnic și să facă acele modificari care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat și verificat prin metode științifice general acceptate
;
aceste modificari trebuie sa fie aprobate de Agentia Nationala a Medicamentului.
(2) În
cazul
vaccinului
gripal,
documentația
se
actualizează
anual
în conformitate cu recomandările Organizatiei Mondiale a Sanatatii privind tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentația va include și prezentarea studiilor clinice care demonstrează eficacitatea produsului pentru sezonul curent, care este depusă la o dată anterioară probelor pentru control.
Articolul 35
- Autorizația de punere pe piață este valabilă timp de 5 ani de la data emiterii ei de către Agenția Națională a Medicamentului și poate fi reînnoită pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea deținătorului acesteia.
Articolul 36
-
Acordarea
autorizației
de
punere
pe
piață
nu
diminuează responsabilitatea civilă și penală a producătorului si a detinatorului autorizatiei de punere pe piata.
Articolul 37
- (1) În timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate să ceară întreruperea acesteia.
(2) Documentația nu va fi returnată; Agenția
Națională
a Medicamentului va păstra timp de 5 ari această documentație.
Capitolul IV Autorizarea de punere pe piață a produselor autorizate în Uniunea Europeană prin procedură centralizată sau descentralizata
Articolul 38
- Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura centralizată sau descentralizata,
se
autorizeaza in Romania prin procedurile simplificate
ale
Acordului de Cooperare
a
Autoritatilor Competente in Domeniul Medicamentului din Tarile Asociate [Cooperation Agreement of the Drug Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin hotărârile Consiliului Stiințific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 7/2001, 8/2001 si 9/2001.
Capitolul V Autorizarea produselor medicamentoase românești realizate prin cooperare
Articolul 39
- Producatorii romani pot realiza
produse medicamentoase pnn cooperare cu:
a)
un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau in doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o tara membra
a
Conferintei lnternationale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat in Romania;
b)
un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau in doua tari membre ale Uniunii Europene sau intr-o tara membra a Conferintei lnternationale pentru Armonizare (ICH)
si
care este
autorizat
in Romania;
c)
un producator roman care are produsul
autorizat
in Romania.
Articolul 40
-
In cazul produselor prevazute la art.39 lit. a)
se
aplica procedura obisnuita de
autorizare
de punere pe piata, descrisa la cap. III.
Documentatia de autorizare trimisa la Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa contina documentele elaborate de cei doi parteneri, pentru etapele de fabricatie proprii.
Detinatorul autorizatiei de punere pe piata poate fi producatorul strain sau producatorul roman
sau
alta persoana juridica, in functie de prevederile contractului de cooperare.
Articolul 41
- In cazul produselor romanesti realizate prin cooperare, prevazute la
art.39
lit. b) si c), care conduc la eliberarea unei noi autorizatii de punere pe piata, se aplica procedurile descrise in hotararea Consiliului Stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 22/2002.
Articolul 42
- Agentia Nationala a Medicamentului va elabora noi reglementari privind cooperarea in fabricatia produselor medicamentoase, pe rnasura ce vor fi identificate noi tipuri de cooperari.
Capitolul VI Respingerea cererii de autorizare de punere pe piață
Articolul 43
- Agenția Națională a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de punere pe piață a unui produs medicamentos daca, dupa verificarea documentatiei prezentate se dovedeste ca:
a)
produsul medicamentos este daunator in conditii normale de utilizare;
b)
produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutica sau aceasta este insuficient demonstrata de propunator;
c)
compozitia calitativa si cantitativa nu este declarata;
d)
documentatia trimisa la Agentia Nationala a Medicamentului nu corespunde prevederilor Sectiunilor C si D care fac parte integranta din prezentele reglementari.
Articolul 44
-
În
cazul
unei
opinii
nefavorabile
a
Agenției
Naționale
a Medicamentului, solicitantul
este anunțat în scris despre respingerea cererii de autorizare de punere pe piață; respingerea este însoțită de un raport justificativ, care se bazează pe concluziile rapoartelor de evaluare.
Articolul 45
- În termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul poate transmite Agenției Naționale a Medicamentului o contestație care trebuie să fie însoțită de justificări detaliate pentru susținerea acesteia.
Articolul 46
- În termen de 90 de zile de la primirea contestației și a documentelor justificative, Agenția Națională a Medicamentului trebuie să comunice un răspuns privind soluționarea contestației.
Capitolul VII Reînnoirea autorizației de punere pe piață (reautorizarea)
Articolul 47
- Autorizația de punere pe piață poate fi reînnoită la cererea deținătorului acesteia.
Articolul 48
- (1) Cererea pentru reautorizare se depune Ia Agenția Națională a Medicamentului cu 6 luni înainte de data de expirare a autorizației precedente.
(2)
Avand in vedere necesitatea actualizarii documentatiei de autorizare a produselor
«
vechi
»
pentru a corespunde reglementarilor in vigoare armonizate cu legislatia europeana, cererea de reautorizare trebuie să fie însoțită de urmatoarele documente, intocmite in conformitate cu Sectiunea C si prezentate in conformitate cu Sectiunea D care fac parte integranta din prezentele reglementari:
a)
in cazul reautorizarii produselor originale sau de referinta, dosarul complet (toate 4 partile) cu documentatia actualizata
în conformitate cu reglementarile in vigoare;
b)
in
cazul
reautorizarii
produselor
generice,
partea
1
si
partea
2
a documentatiei si, daca este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate in conformitate cu reglementarile in vigoare;
(3)
Documentele vor fi insotite de esantioane de produs finit și, daca este cazul, de alte materiale necesare, in conformitate cu prevederile cap. II art.11.
(4)
In plus fata de documentele si materialele mentionate la alin. (1), (2) si (3), se depune la Agentia Nationala a Medicamentului dosarul cu reactiile adverse semnalate in ultimii 5 ani.
Articolul 49
- Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap. 3, cu excepția duratei acesteia care poate ajunge până la maximum 6 luni de la data intrarii in contul Agentiei Nationale a Medicamentului a sumelor aferente taxei si tarifului
de autorizare,
în situația în care nu au fost necesare completări
ale documentației.
CERERE PENTRU AUTORIZARENREAUTORIZARE DE PUNEREPKPTATĂ A PRODUSELOR ' MEDICAMENTOASE DE
UZ UMAN
Secțiunea
B
.
t.
Denumirea comercială a produsuhii și codul.Al'C
I
Denumire comercială
<
·
>
,
I
I
CodATC:
1.l
I>cnumirca
substanței/ substa11țcloî· aitiv - c
..
<* > Dacă denumirea comercială propusă este diferită de cea prevăzută în autorizația emisă de autoritatea competentă se va prezenta o justificare.
Notă:
numai o singură denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de priorități: Denumirea Comună Internațională (DCif\ Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Româna, denumirea comună ,
denumirea
științifică.
(*) Substanța activă
va
fi declarată conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratată ,
dacă este relevant.
i
1;2
Grupa fai-tnacotcrapcutică - (a - sc folo i . codul
ATC
curci1tf ·
·-.
',·
•.·
.
.
.
.:
:
•
:•,;'
_,·.
_,·
·_.·
,
•
'
Codul ATC n
Grupa farmacoterapeutică
(*)
Indicați dacă codul
A TC nu este încă stabilit
2;Forma farrnaccutică, .
concentrația, calea de administrarc,iuribalajul
•• și • marirriea ambalajului
2.1 . Forma farmaceutică și conccnt1·ația
I Forma
far aceutică('):
Concentrația:
(*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană
(*)Ase folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană
23 Ambal jul, ···· modul •.
de
··· închidere șL < dispozitivul ...
de
·
. adrrainisțrarc, .
· dcscric1·ea nfoforiahllni din · carcistccoltsh'uit'*)
•
•
•
(*)Ase folosi terminologia standard- Farmacopeea Europeană
Pentru fiecare tip de ambalaj precizați:
2.3.1
Mărimea ambalajului:
2.3.2
Termenul de valabilitate propus:
2.3.3
Termenul de valabilitate propus după prima deschidere a ambalajului:
2.3.4
Termenul de valabilitate propus după reconstituire sau diluare:
2.3.5
Codiții de păstrare :
□
Nu
este
necesar
să se declare
condițiile de păstrare
□
A se păstra la temperaturi sub 30°C
□
A se păstra la temperaturi sub 25°C
□
A se păstra la temperaturi de 2-8°C
□
A se păstra la congelator
□
A se păstra in condiții specialen
(*) Se vor preciza condițiile necesare
2.3.6
Condiții propuse după prima deschidere a ambalajului :
I
3sfatutuncgar
□
Cu
prescripție
medicală
] □
Fără
prescripție
medicală
Nume:
Adresa:
Oraș:
Țara:
Telefon:
Fax:
E-mail :
'
'
'
tJ
Pcrsoa â
C
.:
,'.'
-
Autorizată pc1it,ni · pl ta taxei șUarifclor de
·
autorizare/
reauto1:i1.are
.
• • •
• ••
n. ț:ompanfa
Autorizată
pcntrtî
connmicarc
('.U
Agcnțja
Națională
a Medicamentului
în i< timpul
proccd dL
de
/
autorizare '
/ rcaiitoriZare
•·
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Nume:
Adresa:
Oraș:
Țara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
ă/versoana
de
contact/
4Ueținătornl•ăuforizațicÎ depunere pc • piaț compania
•
4.LQeținătorul autorizati i de punct< r J)ț ,,,ață propus
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Persoana
Autorizată
• pentru<com unicare• între deținătorul autorizației
4.4
•
--------------<
de punere pc piață<și Agenția Națională
a
Medicamentului după autorizare, dacă este
diferită
de pcrsoana/compa11ia de
Co1111>ania
la
llct.
4.2
4.5\Pcrsoanal"espmîsabilă pentru·activitatea de fannacovigHență(•>
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
4.6.
Persoana responsabilă pentru activitatea servidului. sfiintific(s.en•iciutcarc.·răspunde de· informațiile privind produsele medicamentoase puse pc piață) În Romania
(*)
A se anexa CV-ul persoanei responsabile
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail :
S.l
Producătornl/prodncătorif
autoțizat/autoriz ți <
răspunzător/răspunzătorf
•·••· de .
cHlJerarca seriilor (așa cum este precizafîn prospect și pc etichetă)
• •
••
••
• •
l
s
ProducătorH
I
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Se va anexa o copie după autorizația de funcționare [pentru țările membre ale Ariei Economice Europene (AEE)]
sau
certificatul GMP și
se va
prezenta o justificare dacă se propun mai mulți producători responsabili de eliberarea
seriilor
produsului.
:·,·:--.
:
:·
',,.;,
.
·
<
·
.·.·· :.
.·.-.•:-·.. •
5,lProducăfo1·ul/producăto1·H
.proclu ult i mcdica111 . e 1tos și locttrilcde.fabrkație
<.··. (cuprinzând locurile . de . fabricație a diluantului · și solvcntuhii) •
.
.
..
-
··.
.
.
".·
".
....
,
.
.
..
s.1.1.
· Penh'll Vaccinuri-"- detalii l"eferitoarc i 1a > labo.-atoruL (le stat sau l boratorul desemnat
pentru
acest
scop
care efectuează eliberarea oficială
a
seriilor
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
a)
Se va prezenta
o
scurtă descriere a operațiilor efectuate de producătorul formei dozate / ambalate etc.
b)
Se
va
anexa schema fluxului indicând succesiunea diferitelor locuri de producție implicate în procesul de fabricație.
c)
Se va anexa copia autorizației de funcționare dacă locul de fabricație
este situat în AEE
d)
Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producție din țările membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecția de Farmacie [Pharmaceutical lnspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferinței Internaționale pentru Armonizare [Intemational Conference on Harmonisation (ICH)], altele decat cele de la pct. c)
'
. •.
.. •,','
. ..
.
•,•
5.JProducătorul/producăatorii substanței/substanțelor actfrc(*)
e)
Pentru locurile de producție din țările care nu fac parte din categoria c) si d) se va prezenta copia certificatului GMP și ultimul raport de inspecție efectuat de un inspector din țările membre PIC / S sau ICH
(*) Se va menționa numai producătorul final
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Farmacopeea Europeană a eliberat un certificat de conformitate pentru substanța/ substanțele activă/active
?
[
□
Da
[
□
Nu
Dacă da, se precizează:
Substanța:
Numele producătorului:
Numărul de referință:
Data ultimei verificăfil "J :
(*)Seva anexa o copie a certificatului
Există un Drug Master File pentru substanța activă?
D
Da
D
Nu
Dacă da, se precizează:
Substanta:
Numele producătorului:
Numărul de referință:
Data ultimei verificări:
Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanța activă.
Se va anexa o copie a confirmării scrise a producătorului de substanță activă referitoare la informarea propunătorului în cazul modificării procesului de fabricație sau a specificațiilor.
In cazul în care nu există certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana sau Drug Master File pentru substanțele active, se vor prezenta informații privind substanța activă conform cap. I, pct.11.C.1.2. din Sectiunea D.
5.4.Companiile ··•folosite.
pc
bază de contract pentru efectuarea studiilor de biodisponobilitatc și bioechivalcnță(*)
(*) Pentru fiecare companie folosită pe bază de contract se va menționa locul unde se efectuează testele analitice și locul unde sunt colectate datele clinice.
Nume:
Adresa:
Oraș:
Tara:
Telefon:
Fax:
E-mail:
Activitățile efectuate
6. Compoziția calitativă și cautitativă-(substanța/substanțclc activă/active și cxdpientul/exdpicnții
Se va preciza la ce cantitate se referă compoziția (de exemplu: 1 comprimat).
Se va/vor enumera substanța/substanțele activă/active separat de excipient/excipienți.
Substanta/substantele activă/active(*):
Denumire
Cantitate
Unitate de măsură
Referința
/monografia standard
Excipient/excipienti(*l:
Denumire
Cantitate
Unitate de măsură
Referința
/monografia standard
Notă:
(*) numai o singură denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de priorități: ocf'")_ul,
Farmacopeea
Europeană,
Farmacopeea
Româna, denumirea comună, denumirea științifică.
(**) Substanța activă va fi declarată conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratată, dacă este relevant.
6.1
l)etalii despre orice.supradozare vor ti1>rezcntatc separat:
-
Substanța/substanțele activă/active:
-
Excipient/excipienți:
6.2 Enumerați nrntcrialclc de origine animală și/sau umană. conținute
sau
folosite în procesul dcfabricațieal produsului·mcdicamentos:
. D
Da
D
Nu
Dacă da, se precizează:
Nume
Functie(*)
SA
EX
R
Origine animală susceptibilă la encefalopatie spongiformă transmisibilă
Altă origine animală
Origine umană
Certificat de conformitate pentru encefalopatie
spongiformă transmisibilă
(*)-
SA=substanță activă; EX=excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricația substanței active/excipientului); R=reactiv/mediu de cultură (inclusiv acelea folosite la prepararea băncilor de celule master și de lucru).
I
1
Numărufșfdata autorizației de ()Ullel'C f)e piață
(*)
(*) Se va anexa o copie după acest document sau certificatul produsului farmaceutic în formatul recomandat de Organizația Mondială a Sănătății
(OMS)
Numărul autorizatiei:
Data autorizatiei:
9 Țările undcproclucătorul a prezentat o cerere de autorizare de.punere pcpiață
8 Țările unde vrodusul
a
fost autorizat
Țara:
Numărul autorizatiei:
Data autorizației:
Denumirea comercială
Tara:
Numărul cererii:
Data cererii:
Țara
Refuzat
Suspendat
Revocat
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
10 Tările unde autoritatea competentă
a
refuzat/suspendat/revocat autorizația produsului(*)
(*)-
specificați motivele pentru fiecare situație
Precizarea ti
j
11 Tipul de cerere
□
pentru produse medicamentoase autorizate de Agenția Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizată
□
pentru produse medicamentoase autorizate in Uniunea Europeană prin procedura
descentralizată
□
pentru produse medicamentoase care conțin entități chimice noi
□
pentru produse medicamentoase care conțin substanțe cunoscute dar care nu au mai
fost utilizate in combinație în scopuri terapeutice
□
pentru produse medicamentoase la care se acceptă documentatie redusă în baza
"consimțământului infonnat"
□
pentru produse medicamentoase generice (dacă produsul original/de referință a fost
autorizat în România)
□
pentru produse medicamentoase cu utilizare medicală bine stabilită
□
pentru produse radiofarmaceutice
□
pentru produse biologice
□
pentru produse fitoterapeutice
□
pentru produse homeopate
12 Ccrcrcaesfosusținută de:
□
pentru produse obținute prin biotehnologie
Partea I rezumatul dosarului
□
Partea II documentația chimică, farmaceutică și biologică
□
Partea III documentatia toxicologică și farmacologică
□
Partea IV documentația clinică
□
Eșantioane de produs medicamentos
□
Substante de referintă, impurităti, produsi de degradare
□
j
13 Declarație și semnătură
Secțiunea
C
STANDARDELE SI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE SI CLINICE CU PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
INTRODUCERE
Datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizare de punere pe piață, in conformitate cu Secțiunea A cap. II art.9 pct. l și pct.2 lit.a) vor fi prezentate in 4 părți, întocmite în conformitate cu cerințele stabilite în prezenta sectiune și luând în considerare modul de prezentare descris în Secțiunea D.
In pregătirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunătorul trebuie să țină seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea produselor
medicamentoase publicate
de Comisia Europeană
în "Regulile care guvernează produsele medicamentoase in Comunitatea Europeană"
,
Volumul III si suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.
Toate
informațiile
care
sunt
relevante
pentru
evaluarea
produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. In mod
deosebit
vor
fi
prezentate
toate
detaliile
relevante
ale
oricăror
teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu după ce a fost eliberată autorizația de punere pe piață, orice schimbare a datelor în dosar, orice nouă informație care nu s-a aflat în cererea originală și în toate rapoartele de farmacovigilență, vor fi transmise Agenției Naționale a Medicamentului.
Titlurile
generale
ale
prezentei
secțiuni
prezintă
cerințele
pentru
toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conținând cerințe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele
medicamentoase
imunologice
derivate
din
sânge
și
plasmă
umană. Cerințele
suplimentare
speciale
pentru
produse
medicamentoase
biologice
sunt aplicabile, de asemenea, și produselor
medicamentoase obținute
prin procesele mentionate in Partea A si primul paragraf al Partii B din Anexa la Reglementarea nr. 2309/93/CEE.
Partea 1
REZUMATUL DOSARULUI
A.
Date administrative
Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piață va fi identificat după denumirea comercială și numele substanței/ substanțelor active, împreună cu forma farmaceutică, metoda de administrare, concentrație și prezentarea finală, incluzând ambalajul.
Vor fi prezentate numele și adresa propunătorului, împreună cu numele și adresa producatorilor și locurile implicate în diferitele stadii de fabricație (inclusiv
producătorul produsului finit și producătorul/producătorii substantei/substanțelor active) si, când este relevant, adresa importatorului.
Propunatorul va identifica numărul de volume de documentație trimise pentru susținerea cererii și va indica numărul de eșantioane și, dacă este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.
Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizației de fabricație pentru tările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul tărilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecțiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferinței Internaționale pentru Armonizare [International Conference on Harmonisation (ICH)], altele dacât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreună cu raportul de inspecție nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o țară membră PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tări, împreună cu o listă a țărilor în care a fost eliberată autorizație de punere pe piață, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, așa cum a fost aprobat de autoritățile competente ale tărilor respective și o listă a țărilor în care au fost trimise cereri.
B.
Rezumatul caracteristicilor produsului
Propunătorul
va prezenta
un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secțiunea A cap. II art.9 pct.1 lit.j).
In plus, propunătorul va furniza eșantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor și prospectului
de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauză, conform prevederilor de la Secțiunea A cap. II art.9 pct.1 lit.j).
C.
Rapoartele experților
In
conformitate
cu
prevederile
Secțiunii
A
cap.
II
art.l O
alin.(2),
în documentația
de
autorizare
trebuie
prezentate
rapoartele
experților
privind documentația
chimică,
farmaceutică
și
biologică,
privind
documentația farmacotoxicologică și respectiv documentația clinică.
Rapoartele experților vor prezenta evaluarea critică a calității produsului medicamentos și a investigațiilor efectuate pe animale și ființe umane precum și toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experților vor fi în așa fel redactate încât să
permită
cititorului
să
obțină
o
bună
înțelegere
a
proprietăților,
calității, specificațiilor propuse și metodelor de control, siguranței, eficacității, avantajelor și dezavantajelor produsului medicamentos.
Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexă a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafică. Raportul expertului și forma rezumativă vor conține trimiteri precise la informațiile conținute în documentația principală.
Fiecare raport al expertului va fi pregătit de
o persoană cu experiența și calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat și datat de expert și va fi însoțit de o scurtă informare referitoare la pregătirea profesională, instruirea și experiența profesională a expertului. Trebuie, de asemenea, declarată relația profesională a expertului cu propunătorul.
Partea 2
TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA SI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Toate procedurile de testare trebuie să corespundă stadiului de progres științific la momentul pregătirii dosarului de autorizare și trebuie să fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie să fie prezentate în documentația de autorizare.
Toate procedurile de testare trebuie să fie descrise suficient de detaliat astfel încât
să fie reproductibile
în
testele
de control,
efectuate
la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenției Naționale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie să fie descris suficient de detaliat și, de preferință, să fie însoțit de o diagramă. Formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoțite, dacă este necesar, de metoda de preparare.
ln
cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internațională, această descriere poate fi înlocuită printr o referire detaliată la farmacopeea respectivă.
A.
Datele calitative și cantitative ale constituenților
Conform Secțiunii A cap. II art.9 pct. 1 lit.c), datele și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizare de punere pe piață, trebuie să fie trimise în conformitate cu următoarele cerințe:
l.
Date
calitative
1.1.
"Datele
calitative"
ale
constituenților
produsului
medicamentos desemnează sau descriu următoarele:
-
substanța/substanțele activă/active,
-
constituentul/constituenții excipienților, indiferent de natura lor sau cantitatea folosită, incluzând coloranți, conservanți, adjuvanți, stabilizanți, diluanți, emulsifianți, substanțe corectoare de gust sau aromatizanți etc.,
-
constituenții prevăzuți a fi ingerați sau administrați în alt mod pacienților, ca formă de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.),
Aceste date vor fi însoțite de orice informații relevante cu privire la ambalaj și, dacă este cazul, la modul său de închidere, împreună cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat și care vor fi livrate împreună cu produsul medicamentos.
1.2.
In cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie radiomarcat după livrarea de către producator, substanța activă este considerată ca fiind parte a formulării care urmează să poarte sau să lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. In plus,
vor
fi declarate orice componente esențiale pentru radiomarcare.
Intr-un generator, atât radionuclidul mamă cât și radionuclidul fiică sunt considerate substanțe active.
2.
"Terminologia uzuala" care trebuie folosită la descrierea constituenților produsului medicamentos, înseamnă:
-
în cazul substanțelor care apar în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internațională, titlul principal al monografiei respecti v e ,
cu referire la farmacopeea respectivă,
-
în
cazul
altor
substanțe,
denumirea
comună
internațională
(DCI) recomandată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), care poate fi însoțită de o altă denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea științifică exactă; orice substanță care nu
are DCI sau o denumire științifică exactă va fi
descrisă prin declararea modului de preparare și provenienței, la care trebuie adăugate, dacă este cazul, orice alte detalii relevante,
-
în cazul coloranților, desemnarea prin codul "E"
prevăzut pentru ei în Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie
1977 privind armonizarea legislației Statelor Membre cu privire la
coloranții autorizați pentru a fi folosiți în produsele medicamentoase așa cum a fost ea amendată în 1985, care a fost transpusă prin
hotărârea
Consiliului
științific
al
Agenției
Naționale
a
Medicamentului nr . 19 / 2000 ,
modificată prin hotărârea
Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.15 / 2002.
3.
Date cantitative
3.1.
"Datele cantitative" ale substanțelor active ale produsului medicamentos se referă, în funcție de forma farmaceutică respectivă, la masa sau numarul de unități de activitate biologică ,
fie pe unitate dozată ,
fie pe unitatea de masă sau volum, pentru fiecare substanță activă.
Unitățile de activitate biologică vor fi utilizate pentru substanțele care nu pot fi definite chimic. ln cazul în care a fost definită o Unitate Internațională (Ul) de activitate biologica de către OMS, se va utiliza această unitate. In cazul în care nu a fost definită o Unitate Internațională, unitățile de activitate biologică vor fi exprimate într-un asemenea mod încât să furnizeze informații clare asupra activității substanței.
Ori de câte ori este posibil, va fi indicată activitatea biologică pe unitatea de
masă.
Aceste informații vor fi completate dupa cum urmează:
-
în cazul preparatelor injectabile ,
prin masa sau unitățile de activitate
biologică pentru fiecare substanță activă pe ambalaj,
luând în considerare volumul utilizabil al produsului după reconstituire ,
dacă este cazul ;
-
în cazul produselor medicamentoase care urmează să fie administrate sub formă de picături, prin masa sau unitățile de activitate pentru fiecare substanță activă conținută în numărul de picături corespunzătoare la 1 ml sau 1 g de preparat ;
-
în cazul
siropurilor,
emulsiilor,
preparatelor
granulate
și
altor
forme farmaceutice care trebuie administrate în cantități măsurate,
prin masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță pe cantitatea măsurată.
3.2.
Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totală și ,
dacă este necesar, prin masa entității sau entităților active din moleculă.
3.3.
Pentru produse medicamentoase conținând o substanță activă care este pentru prima dată subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piață în România și care este o sare sau hidrat, substanța activă va fi exprimată în termenii masei entității
sau entităților active din moleculă. Următoarele produse medicamentoase autorizate în România conținând aceeași substanță activă vor avea compoziția cantitativă declarată în același mod ca îin cazul primului produs autorizat.
3.4.
Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unități de activitate
bfologică,
cu
excepția
alergenilor
foarte
bine
definiți
pentru
care concentrația poate fi exprimată prin masa / unitate de volum.
3.5.
Cerința de a exprima conținutul substanțelor active în termenii masei entităților active, așa cum se precizează la pct. 3.3., poate să nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimată în becquereli la o anume dată și, dacă este necesar, și ora, cu referire Ia fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiație.
4.
Dezvoltarea farmaceutica
4.1.
Trebui:e
furnizată
o explicație
cu
pnv1re
la
alegerea
compoz1ț1e1, constituenților și ambalajului și funcțiile excipienților în produsul finit. Explicația trebuie susținută de date științifice privind dezvoltarea farmaceutică. Trebuie declarată și justificată, supradozarea în timpul fabricației, dacă aceasta există.
4.2.
Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltării farmaceutice trebuie să includă și referiri Ia puritatea chimică/radiochimică și relația acesteia cu biodistribuția.
B.
Descrierea metodei de fabricație
5.
Descrierea
metodei
de fabricație care însoțește cererea de autorizare conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. l lit. d), va fi redactată astfel încât să reprezinte un rezumat adecvat al naturii operațiilor efectuate.
ln acest scop, descrierea metodei de fabricație va include cel putin:
-
menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să poată evalua dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice
pot să influențeze negativ constituenții ;
-
în cazul fabricației continue ,
detalii complete cu privire la precauțiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit ;
-
formula de fabricație utilizată ,
cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanțelor utilizate, cantitățile de excipienți fiind totuși
prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cât forma farmaceutica respectivă impune aceasta; se vor menționa orice substanțe care pot să dispară în timpul fabricației; se va menționa și justifica orice supradozare ;
-
declararea etapelor de fabricație la care se efectueaza prelevări de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentația de susținere a cererii de autorizare demonstrează că asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit,
-studii experimentale de validare a procesului de fabricație, în cazul în care nu a fost utilizată o metodă standard de fabricație sau în cazul în care validarea procesului de fabricație este critică pentru produsul respectiv,
-în cazul
produselor
medicamentoase sterile,
detalii
ale
proceselor
de sterilizare și/sau procedurilor aseptice utilizate.
6.
Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricație va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricația kit-ului și detalii referitoare la procesarea
finală
recomandată
pentru
a
produce
produsul
medicamentos radiofarmaceutic.
Pentru radionuclizi vor fi discutate reacțiile nucleare implicate.
C.
Controlul materiilor prime
7.
In cadrul acestei secțiuni prin "materii prime" se înteleg toți constituenții produsului medicamentos și, dacă este necesar, al ambalajului acestuia, așa cum se face referire la lit.A, pct. 1.
In cazul:
-
unei substanțe active nedescrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau altă farmacopee de circulație internațională sau,
-
unei substanțe active descrise în Farmacopeea Română,
Farmacopeea Europeană sau altă farmacopee de circulație internațională dar care este preparată printr-o metodă care determină producerea de impurități care nu sunt menționate în monografiile din farmacopeile citate anterior și pentru care
monografia nu este potrivită pentru a controla în mod adecvat calitatea sa,
care este fabricată de o persoană diferită de propunător, acesta din urmă poate aranja ca descrierea detaliată a metodei de fabricație, controlului de calitate în timpul procesului de fabricație și validării procesului să fie transmise direct la Agenția Națională a Medicamentului de către producătorul de materie
primă. In acest caz, producatorul de materie primă va furniza totuși propunătorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul finit.
Producătorul de materie primă va confirma în scris propunătorului
că va asigura consistența serie de serie a produsului și nu va modifica procesul de fabricație sau specificațiile fară să îl
informeze pe propunător. Documentele și datele de susținere a cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate
Agenției Naționale a Medicamentului.
Datele și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piață
vor include, în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct.1 lit. h) și i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substanțele active, referitoare la controlul calității tuturor constituenților utilizați. Acestea vor fi transmise în concordanță cu următoarele prevederi:
7.1.
Materii prime cu monografii în farmacopei
Monografiile din Farmacopeea Europeană vor fi aplicabile tuturor substanțelor care apar în aceasta.
In cazul altor substanțe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Române sau a altor farmacopei de circulație internațională.
In cazul altor substanțe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte țări decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulație internațională.
Constituenții care îndeplinesc cerințele Farmacopeei Române, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulație internațională sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct.1 lit. h). In acest caz, descrierea
metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză sau o copie a monografiei în cauză.
Totuși, în cazul în care o materie primă cu monografie în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internațională, a fost preparată printr-o metodă care determină producerea de impurități care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menționate, aceste impurități și limitele lor maxime de toleranță trebuie declarate și trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.
Coloranții
trebuie,
în
toate
cazurile,
să
satisfacă
cerințele
Directivei 78/25/CEE transpusă în România prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale
a Medicamentului
nr.19/2000,
modificată
prin
hotărârea
Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.15/2002.
In cererea de autorizare de punere pe piață trebuie declarate testele de rutină efectuate pe fiecare serie de materie primă.
In cazul în care specificația conținută în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internațională este insuficientă pentru a asigura
calitatea
substanței,
Agenția
Națională
a
Medicamentului
poate
cere specificații mai adecvate de la deținătorul autorizației de punere pe piață.
Agenția Națională a Medicamentului va informa autoritățile responsabile de farmacopeea în discuție despre obiecțiunile respective. Deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza autorităților responsabile de farmacopeea în discuție detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfăcătoare și despre specificațiile suplimentare care au fost folosite.
In cazul în care o materie primă nu este descrisă în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internațională ,
poate fi acceptată și conformitatea cu o monografie dintr-o altă farmacopee ,
cu condiția transmiterii de către propunător a unei copii a monografiei, însoțită, dacă este cazul, de validarea procedurilor de control conținute de monografia respectivă și, dacă este cazul, de o traducere a acestor documente.
7.2.
Materiile prime care nu au monografii în farmacopei
Constituenții care nu se găsesc în nici o farmacopee vor fi descriși sub forma unei monografii cu următoarele capitole:
a)
numele substanței în conformitate cu Iit. A, pct. 2 care va fi însoțit de orice denumire comercială sau sinonim științific;
b)
definiția substanței, realizată într-o formă similară cu aceea
utilizată în Farmacopeea Europeană, care va fi însoțită de orice dovadă de suținere necesară, în special cu privire la structura moleculară, dacă este cazul; va fi însoțită de o descriere adecvată a metodei de sinteză. In cazul în care substanțele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricație, descrierea trebuie să fie
suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanță care este constantă atât în compoziția cât și în efectele sale;
c)
metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor
complete așa cum sunt folosite pentru producția substanței și în forma testelor care trebuie să fie efectuate ca teste de rutină;
d)
testele de puritate vor fi descrise în relație cu suma totală a
impurităților previzibile, în special acele care pot avea un efect
dăunător și, dacă este necesar, acelea care, în cazul unei combinații
de substanțe Ia care se referă cererea de autorizare, pot să afecteze
în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau să distorsioneze rezultatele analitice;
e)
cu
pnvire
la
substanțele
complexe
din
plante
sau
de
ongme animală/umană, trebuie făcută o distincție între cazurile în care efecte farmacologice multiple determină să fie necesar controlul
chimic, fizic, biologic al principalilor constituenți și, cazul substanțelor care conțin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similară, în cazul cărora o metodă generală de
dozare poate fi acceptată;
f)
când se folosesc materiale de origine animală/umană, trebuie să fie descrise metode prin care să se asigure lipsa agenților patogeni potențiali;
g)
pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului,
identitatea izotopului, impuritățile posibile, purtătorul, utilizarea și activitatea specifică;
h)
vor fi prezentate orice precauții speciale care pot fi necesare în
timpul depozitării materiilor prime și, dacă este necesar, perioada
maximă de depozitare înainte de retestare.
7.3.
Caracteristicile fizico-chimice care pot influența biodisponibilitatea Următoarele informații privind substanța activă, fie că sunt sau nu listate în
farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanței active, dacă biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:
-
forma cristalină;
-
mărimea particulelor, dacă este cazul după pulverizare;
-
starea de solvatare;
-
coeficientul de partiție ulei/apă; dacă este cazul, pot fi, de asemenea cerute valorile pKa și pH.
Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanțelor folosite numai în
soluție.
8.
, Prevederile prezentului punct se aplică în cazul produselor medicamentoase biologice
cum
sunt
produsele
medicamentoase
imunologice
și
produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană.
In cadrul prezentului punct, prin
"materii
prime" se înțeleg orice substanțe folosite la fabricația produsului medicamentos; se includ constituenții produsului medicamentos și, dacă este necesar, ai ambalajului său, așa cum se prevede la lit. A, pct. I, ca și materialele sursă cum sunt microorganisme, țesuturi de origine vegetală sau animală, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animală, celule obținute prin biotehnologie. Originea și istoricul materiilor prime vor fi descrise și documentate.
Descrierea materiilor prime va include și strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea
lor și toate procedurile
de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calității, siguranței și păstrarea acelorași caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.
8.1.
Când sunt folosite bănci de celule, trebuie să se demonstreze că celulele caracteristice au rămas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producție și mai departe de acesta.
8.2.
Sămânța, băncile de celule, pool-urile de ser sau plasmă și, ori de câte ori este posibil, materialul sursă din care au fost derivate, vor fi testate contra agenților adventițiali.
Dacă
prezența
agenților
adventițiali
potențial
patogeni
este
inevitabilă, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesări ulterioare asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora, și acest lucru va fi validat.
8.3.
Ori de câte ori va fi posibil, producția de vaccinuri va fi bazată pe un sistem de loturi de sămânță și pe bănci de celule bine stabilite.
Pentru vaccinurile virale și bacteriene, caracteristicile agentului infecțios vor fi demonstrate pe sămânță. In plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrată pe sămânță; dacă această dovadă nu este suficientă, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producție.
8.4.
Pentru alergeni, specificațiile și metodele de control pentru materialele sursă vor fi descrise cât
mai
detaliat posibil. Descrierea trebuie să includă detalii cu privire la colectare, pretratament și depozitare.
8.5.
Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, originea și criteriile și procedurile de colectare, transport și depozitare ale materialului sursă vor fi descrise și documentate.
Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.
9.
Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele țintă ale iradierii.
D.
Masori specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.
IO.Propunătorul trebuie să demonstreze
că
produsul
medicamentos
este fabricat în concordanță cu hotărârile Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 si 25/2001, referitoare la
reducerea riscului transmiterii
agenților
encefalopatiilor
spongiforme
animale
prin
produse medicamentoase.
E.
Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricație.
11.
Datele si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe piata, conform Secțiunii A cap. II art.9 pct. l lit.h) și i) și pct.2 lit.a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar
al
procesului
de
fabricație,
în
vederea
asigurarii
consistenței caracteristicilor tehnice ale procesului de producție.
Aceste
teste
sunt
esențiale
pentru
verificarea
conformității
produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepțional, un propunător propune o metodă analitică de testare a produsului
finit care nu include dozarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor constituenților excipientului care se supun acelorași cerințe ca și substanțele active).
Același lucru este valabil și în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacă produsul medicamentos este definit în mod esențial prin metoda de preparare.
12.
Pentru
produse
medicamentoase
biologice,
ca de exemplu
produse medicamentoase imunologice și produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandări ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii
(OMS)
(Cerințe pentru substanțe biologice)
vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producție care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeană, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulație internațională.
Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecărui ciclu de producție, în afară de cazul când această formă de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitată. In acest caz, testul va fi executat până când consistența producției și corelarea cu controalele
interfazice adecvate a fost stabilită și ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.
13.
Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ și calitativ într-un stadiu intermediar, cât mai spre sfârșitul procesului de fabricație.
F.
Teste de control asupra produsului finit
14.
Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unitațile unei forme farmaceutice care sunt facute din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații de fabricație și/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producție continuu, toate unitățile fabricate într-o perioadă de timp dată.
Cererea pentru autorizarea de punere pe piața va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obișnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecvența testelor care nu sunt executate în mod obișnuit va fi precizată. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.
Datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizare de punere pe piață, conform Secțiunii A cap. II art.9 pct.1 lit.h) și i) și pct.2 lit.a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform următoarelor cerințe :
Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri și preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau din altă farmacopee de circulație internațională, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Română, Farmacopeea
Europeană
sau
în
altă
farmacopee
de
circulație
internațională, procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandari OMS
(Cerințe pentru substanțe biologice)
vor fi utilizate ca ghiduri.
Dacă sunt folosite proceduri de testare și limite altele decât cele menționate în monografiile
din
Farmacopeea
Română,
Farmacopeea
Europeană
sau
în
altă farmacopee de circulație internațională, vor trebui aduse dovezi că produsul finit va îndeplini, dacă va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerințele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutică în cauză.
14.3.
Identificarea și dozarea constituenților excipientului
Atât cât va fi necesar, excipientul sau excipienții vor fi supuși cel puțin la teste de identificare.
Procedura
de testare propusă pentru
identificarea coloranților trebuie să permită verificarea faptului că asemenea substanțe sunt conținute de lista anexată Directivei 78/25/CEE, transpusă în România prin hotărârea Consiliului științific al Agenției
Naționale
a
Medicamentului
nr.19/2000,
modificată
prin
hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.15/2002.
Un test pentru limita superioară și inferioară va fi obligatoriu în ceea ce privește agenții conservanți, ca și un test pentru limita superioară pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influența în mod advers funcțiile organismului; un test pentru
limita superioară și inferioară va fi obligatoriu în cazul excipienților care pot afecta biodisponibilitatea substanței active, în afara de cazul când bio disponibilitatea este garantată de alte teste.
14.4.
Teste de siguranta
a)
In afară de testele farmaco-toxicologice tnm1se odată cu cererea de autorizare de punere pe piață, detaliile testelor de siguranță, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea și toleranță locală pe animale vor fi incluse în specificațiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obișnuit pentru verificarea calitații produsului.
b)
Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane care nu sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulație internațională, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandări OMS
(Cerințe pentru substanțe biologice).
c)
Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidică, puritatea radiochimică și activitatea specifică. Pentru conținutul de radioactivitate, devierea de la precizările de pe etichetă nu trebuie să depășeasca ±10%.
Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testării pentru radionuclizii mamă și fiică. Pentru eluați de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mamă și pentru alte componente ale sistemului generator.
Pentru kit-uri, specificațiile produsului
finit trebuie să includă teste de performanță
ale
produselor
după
radiomarcare.
Vor trebui
incluse controalele corespunzătoare ale puritații radiochimice și radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esențial pentru radiomarcare va fi identificat și dozat.
G.
Teste de stabilitate
15.
Specificațiile și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piața conform Secțiunii A cap. II art.9 pct.1 lit. g) și h) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerințe :
Va fi furnizată o descriere a investigațiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate și specificațiile pentru sfârșitul perioadei de valabilitate.
In cazul în care un produs finit poate da naștere la produși de degradare, propunătorul trebuie să declare acest lucru și să indice metodele de caracterizare și procedurile de testare.
Concluziile
vor
conține
rezultatele
analizelor,
justificând
perioada
de valabilitate
propusă
în
condițiile
de
depozitare
recomandate
și
specificațiile produsului finit Ia sfârșitul perioadei de valabilitate în aceste condiții de depozitare.
Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produșilor de degradare la sfârșitul perioadei de valabilitate.
Un studiu al interacțiunii dintre produs și ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se consideră că există riscul unei asemenea interacțiuni, mai ales în ceea ce privește preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.
16.
In cazul
produselor
medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare
ale stabilității efectuate într-un stadiu intermediar, cât mai spre sfârșitul procesului de fabricație. In plus, va trebui fa.cută o evaluare a stabilității produsului finit folosindu-se alte teste secundare.
17.
Pentru produsele radiofarmaceutice, informațiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi și produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizării produselor radiofarmaceutice multi-doze va fi documentată.
Partea a -3-a
TESTE TOXICOLOGICE SI FARMACOLOGICE
I.
Introducere
1.
Specificațiile și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piață conform Secțiunii A cap. II art.9 pct. l Iit. i) și pct.2 Iit.a) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerințe :
Efectuarea testelor de siguranță trebuie să se efectueze în conformitate cu Regulile de bună practică de laborator definite de hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 7/1999.
Testele toxicologice și farmacologice trebuie să indice:
a)
toxicitatea potențială a produsului și orice efect nedorit sau periculos
care poate surveni în condițiile propuse de utilizare pe ființele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologică în cauză;
b)
proprietățile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cât și calitativ cu utilizarea propusă pe ființele umane. Toate rezultatele trebuie să fie sigure și cu aplicabilitate generală. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice
și statistice în elaborarea
metodelor experimentale
și în evaluarea rezultatelor.
In plus, este necesar să fie furnizate personalului clinic informații despre potențialul terapeutic al produsului.
mamifere care trebuie să nu fie rozătoare. Alegerea căii sau căilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutică prevazută și posibilitățile de absorpție sistemică. Metoda și frecvența dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.
Doza maximă va fi aleasă astfel încât să pună în evidență efectele dăunatoare.
Dozele mai mici vor permite apoi să fie determinată toleranța animalului la produs.
Ori de câte ori va fi posibil, și întotdeauna în cazul experimentelor pe
rozătoare mici, concepția procedurilor de experimentare și control trebuie să fie pe potriva importanței problemei de rezolvat și trebuie să permită determinarea limitelor fiduciale.
Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creșterii, testelor hematologice și biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, și, de asemenea, pe rapoartele de autopsie și datele histologice însoțitoare. Alegerea și amploarea fiecărui grup de teste va depinde de specia de animal folosit și de stadiul cunoștințelor tehnice la acel moment.
In cazul unor combinații noi de substanțe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu exceptia cazurilor în care testele de toxicitate acută și sub-acută au demonstrat potențializarea sau apariția altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de către investigator care va trebui să expuna motivele acestor modificări.
B.
Examinarea funcției de reproducere
Dacă rezultatele altor teste dau orice indicație care ar sugera producerea de efecte dăunătoare asupra progeniturii sau afectarea funcției de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetată prin testele corespunzătoare.
C.
Toxicitate embrio-fetală și perinatală
Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice și mai ales teratogenice observate în timpul concepției atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestației.
Deși până în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predicție limitată în ceea ce privește aplicarea rezultatelor la ființele umane, sunt considerate furnizoare de informații importante acolo unde rezultatele arată efecte cum ar fi resorbția și alte anomalii.
Omiterea acestor teste, fie din cauză că produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificată corespunzător.
Studiile de toxicitate embrio-fetală vor fi în mod normal efectuate pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie rozătoare. Studii peri- și post natale trebuie efectuate asupra a cel puțin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie să fie inclusă. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeași ca în cazul testelor de toxicitate după doze repetate.
Detaliile testului (număr de animale, cantități
administrate,
periodizarea administrării
și criteriile
pentru
evaluarea
rezultatelor)
vor depinde
de stadiul cunoștințelor tehnice din momentul când va fi pregatită documentația și de nivelul de semnificație statistică pe care trebuie să îl atingă rezultatul.
D.
Potențial mutagenic
Scopul studiului potențialului mutagenic este de a pune în evidență schimbările pe care o substanță le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor și care au ca efect diferența permanentă și ereditară a succesorilor față de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanță nouă.
Numarul și tipul rezultatelor și criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoștințelor tehnice de la momentul când este pregatită documentația.
E.
Potențial carcinogenic
Testele în vederea determinării efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:
a)
în cazul substanțelor care prezintă analogii chimice importante cu compuși carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuți;
b)
în cazul substanțelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung;
c)
în cazul substanțelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor de potențial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt.
Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanțelor care urmează a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioadă lungă din viața pacientului.
La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoștințelor tehnice din momentul în care este pregatită documentația.
F.
Farmacodinamia
Acest titlu acoperă variațiile cauzate de produsul medicamentos în funcțiile sistemelor fiziologice, fie că aceste funcții sunt normale sau modificate experimental.
Studiul va urma două abordări distincte.
Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acțiunile pe care se bazează recomandarea folosirii în practica terapeutică. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doză-efect, curbe timp-efect etc.) și, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informații referitoare la o substantă cu activitate cunoscută. In cazul în care este declarată o acțiune terapeutică mai puternică pentru o substanță, diferența va fi demonstrată și expusă ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.
In continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologică generală a substanței, făcând referire în mod special la reacțiile adverse. In general, vor fi investigate
funcțiile
principale
ale
sistemelor
fiziologice.
Profunzimea
acestei investigații trebuie crescută cu cât dozele potențial producătoare de reacții adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanța este propusă.
Tehnicile experimentale, în afara cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât să poată fi reproduse, iar investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar ăi, atunci când este relevantă pentru test, trebuie citată semnificația lor statistică.
Orice modificare cantitativă a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanței va fi investigată dacă nu există motive temeinice care să susțină contrariul.
Teste pe combinații de substanțe active pot fi impuse fie de premize
farmacologice, fie de indicații ale efectului terapeutic.
In primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interacțiuni care pot da valoare combinației pentru uzul terapeutic.
In al doilea caz, acolo unde justificarea științifică pentru combinație este căutată prin experimentare terapeutică, investigația va trebui să determine dacă efectele așteptate de la combinație pot fi demonstrate pe animale, și importanța oricăror efecte colaterale va fi cel puțin investigată.
Dacă o combinație include o substanță activă nouă, aceasta trebuie ca mai întâi să fi fost studiată pe larg.
G.
Farmacocinetica
Farmacocinetica reprezintă studiul evoluției substanței active în organism și acoperă studiul absorpției, distribuției, biotransformării și excreției substanței.
Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice și biologice, cât și prin observarea activității farmacodinamice reale a substanței înseși.
Informațiile cu privire la distribuție și eliminare (de exemplu biotransformare și excreție) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informații sunt indispensabile pentru determinarea dozajului
la oameni și în cazul substanțelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) și al substanțelor a căror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numeroși agenți de diagnostic etc.).
Este necesară investigarea farmacocinetică a substanțelor farmacologic active. In cazul unor combinații noi de substanțe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementari, studiile farmacocinetice pot să nu fie necesare, dacă testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifică această
om1smne.
H.
Toleranța locală
Scopul studiilor de toleranță locală este de a stabili dacă produsele medicamentoase (atât substanțele active cât și excipienții) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intra în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării în uz clinic. Strategia de testare va fi în așa fel aleasă încât orice efecte mecanice ale acțiunilor de administrare sau activităților pur fizico-chimice ale produsului să fie diferențiate de cele toxicologice și farmacodinamice.
I.
Utilizare medicală bine stabilită
Pentru a demonstra, conform Secțiunii A cap. II art.9 pct. 2 lit.a pct. (ii) a faptului că, componentul sau componenții unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranță, se vor aplica următoarele reguli specifice:
a)
Factorii care trebuie luați în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanța a fost utilizată, aspectele cantitative ale utilizării substanței, gradul de interes științific în utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică publicată) și coerența evaluărilor științifice. Din această cauză pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenței unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanțe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenței "utiltizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos
trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematică și documentată a acelei substanțe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.
b)
Documentația trimisă de propunător trebuie să acopere toate aspectele evaluarii siguranței și trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revistă a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- și post-marketing și literatura științifică publicată cu privire la experiența rezultată din studiile epidemiologice și în mod
special
de studiile epidemiologice comparative.
Toată documentația,
atât favorabilă cât și nefavorabilă, trebuie să fie comunicată.
c)
O atenție deosebită trebuie acordată oricărei informații care lipsește și trebuie justificat faptul că demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranță este considerată valabilă deși unele studii lipsesc.
d)
Raportul expertului trebuie să explice relevanța oricăror informații prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intentionează să fie pus pe piață. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează să i se acorde autorizația de punere pe piață deși există diferențe.
e)
Experiența post-marketing cu alte produse conținând aceiași componenți este de o importanță deosebită și propunătorii trebuie să acorde o atenție specială acestei probleme.
Partea a-4-a
DOCUMENTATIE CLINICA
Specificațiile
și
documentele care însoțesc cererile de autorizare de punere pe piață conform Secțiunii A cap.
li
art.9 pct. l lit. i) și pct.2 lit.a) vor fi înaintate în concordanță cu prevederile de mai jos.
Un studiu clinic reprezintă orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecți umani, pacienți sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele și/sau a identifica orice reacție adversă la produsele investigaționale și/sau a studia absorbția, distribuția, metabolismul și excreția lor pentru a stabili eficacitatea și siguranța produselor.
Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piață se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinică concepute să determine eficacitatea și siguranța produsului în condiții normale de utilizare, conform indicațiilor terapeutice de utilizare la ființele umane. Avantajele terapeutice trebuie să depășească riscurile potențiale.
A.
Cerințe generale
Datele clinice care trebuie furnizate conform Secțiunii A cap. II art.9 pct.1 lit.
i) și pct.2 lit.a)
trebuie să permită formarea unei opinii suficient de bine fondate și valide
din
punct
de
vedere
științific
asupra
satisfacerii
de
către
produsul medicamentos a criteriilor care reglementează acordarea autorizației de punere pe piață. In același timp, o cerință esențială este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cât
și
cele nefavorabile, să fie comunicate.
Studiile clinice trebuie să fie întotdeauna precedate de teste farmacologice și toxicologice
adecvate,
efectuate
pe
animale
conform
cerintelor
Părții
a
3-a. Investigatorul trebuie să aibă cunostință de concluziile trase din studiile farmacologice și toxicologice, prin urmare propunătorul trebuie să-i furnizeze cel puțin broșura
investigatorului, constând în toate informațiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informații chimice, farmaceutice și biologice, informații toxicologice, farmacocinetice și farmacodinamice pe animale și rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care să justifice tipul, puterea și durata studiului propus; rapoartele farmacologice și toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umană sau animală, se vor lua toate măsurile necesare pentru a fi asigurată împiedicarea transmiterii agenților infecțioși anterior începerii studiului clinic.
B.
Desfășurarea testelor
I.
Reguli de bună practică în studiul clinic [Good Clinica! Practices(GCP)J
1.1.
Toate fazele investigației clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate și bioechivalență vor fi concepute, implementate și raportate conform regulilor GCP.
1.2.
Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuită a Declarației de la Helsinki. In principiu, va fi obținut și documentat consimțământul informat și dat de bunăvoie al fiecărui subiect al studiului clinic.
Protocolul studiului clinic (inclusiv concepția statistică), cererea de aprobare și documentația vor fi transmise de către sponsor și/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etică corespunzător. Studiile nu pot să înceapă înaintea obținerii în scris a opiniei acestui comitet.
1.3.
Sunt
necesare
proceduri
prestabilite,
scrise
în
mod
sistematic,
de organizare, desfășurare, colectare de date, documentare și verificare a studiilor clinice.
1.4.
In cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat să folosească radionuclizi în scopuri medicale.
2.
Arhivarea
Deținătorul autorizației de punere pe piață va face demersurile necesare în vederea arhivării documentației.
a)
Investigatorul va face demersurile necesare pentru reținerea codurilor de identificare ale pacienților pentru cel puțin 15 ani după încheierea sau întreruperea studiului clinic.
b)
Dosarele pacienților ca și informațiile provenite din alte surse vor fi păstrate pe durata maximă autorizată de spital, institut sau cabinet privat.
c)
Sponsorul sau alt deținător de informații va reține orice altă documentație care are legatură cu studiul atâta timp cât produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include:
protocolul conținând scopul, obiectivele, concepția statistică și metodologia studiului, condițiile în care este efectuat și condus și detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referință și/sau ale produsului placebo folosit;
proceduri standard de operare;
toate opiniile scrise asupra protocolului și procedurilor ;
broșura investigatorului ;
formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului
;
raportul final
;
certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile.
d)
Raportul final
va
fi reținut de către sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.
Orice schimbare de proprietate a informațiilor va fi documentată.
Toate informațiile și documentele
vor
fi puse la dispoziția autorităților competente la cererea acestora.
C.
Prezentarea rezultatelor
1.
Datele fiecărui studiu clinic trebuie să conțtină suficiente detalii pentru a permite o judecată obiectivă:
protocolul incluzând scopul ,
obiectivele
și
concepția statistică și metodologia studiului ,
condițiile în care este efectuat și condus
și
detalii privind produsul investigat
;
certificatul sau certificatele de
audit,
dacă sunt disponibile
;
lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcția, calificarea și îndatoririle clinice ale fiecărui
investigator,
statul în care a avut loc studiul și ansamblul informațiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;
raportul final semnat de investigator și, pentru studiile multicentrice, de către toți investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).
2.
Datele studiilor clinice la care
se
face referire mai sus
vor
fi trimise
Agenției Naționale a Medicamentului. Totusi, în acord cu Agenția Națională a Medicamentului,
propunătorul
poate
să
omită
o
parte
din
aceste
informații. Documentația completă va trebui furnizată dacă va fi cerută în mod special.
3.0bservațiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:
a)
numărul și sexul pacienților tratati;
b)
selecția
și
distribuția în funcție de vârstă a grupului de pacienți investigați și testele
comparative;
c)
numărul de pacienți retrași prematur din studiu și motivele retragerii;
d)
în cazul în care au fost efectuate studii clinice
în
condițiile de mai sus ,
dacă grupul de control:
-
nu a primit nici un tratament
;
-
a primit placebo ;
-
a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
-
a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.
e)
frecvența reactiilor adverse observate;
f)
detalii cu privire la pacienții care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în vârsta,
copii,
femei în timpul sarcinii
sau
menstruației sau a
căror stare
fiziologică sau patologică necesită atenție specială ;
g)
parametrii sau criteriile de
evaluare
a eficacității și rezultatele în termenii acestor parametri;
h)
o evaluare statistică a rezultatelor când aceasta este cerută de protocolul studiului și sunt implicați factori variabili.
4.
Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranței produsului în condiții normale de utilizare, asupra toleranței, eficacității și a oricăror informații referitoare la indicații, contraindicații, doze și durata medie a tratamentului ca și asupra oricăror precauții speciale care trebuie luate în timpul tratamentului și simptome clinice ale supradozajului. In raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranței și eficacității produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.
5.
In plus, investigatorul va raporta întotdeauna observațiile sale privind:
a)
orice semn de obișnuință, dependență sau dificultate în dezobișnuirea pacienților de produsul medicamentos;
b)
orice interacțiune care a fost observată
cu alte produse medicamentoase administrate concomitent;
c)
criteriile de excludere a subiecților din studii;
d)
decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada
următoare acestuia.
6.
Datele referitoare la o nouă combinație de substanțe medicamentoase trebuie să fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi și trebuie dovedite siguranța și eficacitatea combinației.
7.
Omisiunea parțială sau totală a datelor trebuie explicată. Dacă apar rezultate neașteptate în timpul desfășurării studiului, trebuie efectuate și verificate noi teste toxicologice și farmacologice.
Dacă produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acțiunii farmacologice ca urmare a administrării repetate, ca și stabilirea dozajului pentru termen lung.
D.
Farmacologia clinică
l.
Farmacodinamie
Acțiunea farmacologică corelată cu eficacitatea trebuie să fie demonstrată și va include:
-
relația doză-răspuns și durata ei în timp ;
-
justificarea dozajului și condițiilor de administrare ;
-
modul de acțiune, dacă este posibil.
Va fi, de asemenea, descrisă acțiunea farmacodinamică care nu are legatură cu eficacitatea.
Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra ființelor umane nu va fi suficientă prin ea însăși pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potențial particular.
2.
Farmacocinetică
Vor fi descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:
-
absorbția (viteza și mărimea) ;
-
distribuția ;
-
metabolismul ;
-
excreția.
Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor
cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacienților cu risc cât și diferențele între om și speciile animale folosite în studiile preclinice.
3.
Interacțiuni
Dacă este normal ca produsul medicamentos să fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comună efectuate pentru a demonstra posibilele modificări ale acțiunii farmacologice.
Dacă există interacțiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanță
și alte produse medicamentoase sau substanțe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotină, posibil să fie luate concomitent sau dacă asemenea interacțiuni sunt posibile, ele trebuie să fie descrise și discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevanței clinice și relatiei cu declararea interacțiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.
E.
Biodisponibilitatea/bioechivalența
Evaluarea biodisponibilității trebuie să fie efectuată în toate cazurile în
care este necesar, de exemplu când doza terapeutică este apropiată de doza toxică sau când testele anterioare au relevat anormalii care pot fi corelate cu proprietățile farmacodinamice, așa cum este absorbția variabilă.
In plus, va fi efectuată o evaluare a biodisponibilității când este necesar să
se demonstreze bioechivalența produselor medicamentoase la care se face referire la Secțiunea A cap. II art.9 pct.2 lit.a).
F.
Eficacitatea și siguranța clinică
1.
In general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate"
și, dacă este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz și va depinde de considerații etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou produs
medicamrntos
cu
aceea
a unui
produs
medicamentos
deja
utilizat
în terapeutică și care are valoarea terapeutică demonstrată decât cu efectul unui produs placebo.
In măsura în care este posibil, și în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi măsurat în mod obiectiv, trebuie luate măsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare și lucru în sistem "orb".
2.
Protocolul studiului trebuie să includă o descriere detaliată a metodelor statistice care trebuie folosite, numărul și motivele includerii subiecților (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificație care trebuie folosit și descrierea unitații statistice. Trebuie luate măsuri pentru a evita subiectivismul și, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui numar mare de subiecți într-un studiu nu poate fi o altenativă adecvată pentru un studiu controlat în mod adecvat.
3.
Declarații clinice cu privire la eficacitatea și siguranța produselor medicamentoase în condiții normale de utilizare care nu sunt demonstrate științific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.
4.
Valoarea datelor privind eficacitatea și siguranța produselor medicamentoase în condiții normale de utilizare va fi mult crescută dacă asemenea date provin de la diferiți investigatori competenți care lucrează în mod independent.
5.
Pentru vaccinuri și seruri, starea imunologică și vârsta populației studiului și epidemiologia locală sunt de importanță critică, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor și vor fi descrise în întregime.
Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în așa fel încât să pună în evidență transmiterea potențială a agentului de imunizare de la subiecții vaccinați
la cei
nevaccinați.
Dacă
transmiterea
este
posibilă,
trebuie studiată stabilitatea genotipică și fenotipică a agentului imunizant.
Pentru vaccinuri și alergeni, studiile de urmărire vor include teste imunologice adecvate și, când este cazul, dozarea anticorpilor.
6.
Pertinența diferitelor studii în ceea ce privește evaluarea siguranței și valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate în raportul expertului.
7.
Toate reacțiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi prezentate și discutate individual, cu deosebire
:
-
în termenii experienței reacțiilor adverse generale și
-
în funcție de natura, gravitatea și cauzalitatea efectelor.
8.
Luând în considerare reacțiile adverse, va fi facută o evaluare critică a siguranței relative, în relație cu:
-
boala care este tratată;
-
alte abordări terapeutice;
-
caracteristici particulare în subgrupuri de pacienți ;
-
datele preclinice de toxicologie și farmacologie.
9.
Vor fi făcute recomandări în privința condițiilor de utilizare, cu intenția de a reduce incidența reacțiilor adverse.
G.
Documentație pentru cererile de autorizare în circumstanțe excepționale
In cazul în care, cu privire la indicațiile terapeutice, propunătorul poate demonstra că nu a avut posibilitatea să furnizeze date suficiente cu privire la eficacitatea și siguranța produsului în condiții normale de utilizare deoarece:
-
cazurile în
care este indicat produsul
respectiv se întâlnesc foarte rar, astfel încât nu pot fi furnizate dovezi cuprinzătoare, sau
-
în stadiul actual de cunoaștere științifică, nu pot fi furnizate informații cuprinzătoare, sau
-
ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informații,
autorizația de punere pe piață poate fi acordată în următoarele condiții:
a)
propunătorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluării profilului risc/beneficiu, în cadrul unor programe identificate de studii, într-o perioadă de timp specificată de autoritatea competentă
;
b)
produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescripție medicală și va fi administrat
numai în anumite cazuri și
numai sub strictă supraveghere medicală, posibil în spital și, în cazul produselor radiofarrnaceutice, de o persoană autorizată
;
c)
prospectul pentru pacient și orice informație medicală va atrage atenția medicilor asupra faptului că datele disponibile cu privire la produsul medicamentos respectiv sunt încă inadecvate în anumite privințe specificate.
H.
Experiența post-marketing
1.
Dacă produsul medicamentos este deja autorizat în alte tări, se vor prezenta informații cu privire la reacțiile adverse ale produsului medicamentos în cauză și a produselor
medicamentoase
care
conțin
aceeași/aceleași
substanță/substanțe activă/active, în legătură cu rata de utilizare, dacă este posibil. Vor fi incluse informații din studii relevante din întreaga lume în legătură cu siguranța produsului medicamentos.
In acest context, o reacție adversă este definită ca o reacție dăunătoare și neintenționată și care se produce la doze normale de utilizare la om pentru prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea funcțiilor fiziologice.
2.
In cazul vaccinurilor deja autorizate în alte tări, trebuie transmise, dacă
sunt disponibile, informații privind monitorizarea subiecților vaccinați, pentru a evalua prevalența bolii respective prin comparație cu subiecții nevaccinați.
3.
Pentru alergeni, va fi identificat răspunsul în perioadele de expunere crescută la antigen.
I. Utilizarea medicală bine stabilită
Pentru a demonstra, conform Secțiunii A cap. II art.9 pct. 2 lit.a pct. (ii) că, componentul sau componenții unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută, se vor aplica următoarele reguli specifice:
a)
Factorii care trebuie luați în considerare pentru a stabili o "utilizare
medicală bine stabilită" a componenților produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanța a fost utilizată, aspectele cantitative ale utilizării substanței, gradul de interes științific în utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică publicată) și coerența evaluărilor științifice. Din această cauză pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenței unei
"utilizări
medicale bine stabilite" la diferite substanțe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenței
"utiltizării
medicale
bine stabilite" a unui component al unui
produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară
unui deceniu
de la prima
utilizare sistematică
și documentată a acelei substanțe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.
b)
Documentația trimisă de propunător trebuie să acopere toate aspectele evaluarii eficacității și trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revistă a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- și post-marketing și literatura științifică publicată cu privire la experiența rezultată din studiile epidemiologice și în mod
special
de studiile
epidemiologice comparative.
Toată
documentația,
atât favorabilă cât și nefavorabilă, trebuie să fie comunicată.
c)
O atenție deosebită trebuie acordată oricărei informații care lipsește și trebuie justificat faptul că demonstrarea unui nivel acceptabil de eficacitate este considerată valabilă deși unele studii lipsesc.
d)
Raportul expertului trebuie să explice relevanța oricăror informații prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intentionează să fie pus pe piață. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu
Secțiunea
D
NORME PRIVIND DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
Capitolul
I
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE CONTIN ENTITATI CHIMICE NOI
Partea
I.
Rezumatul dosarului
IA. Date administrative
I.A. I. Denumirea produsului, incluzând și Denumirea Comună Internatională (DCI) a substanței/ substanțelor active
I.A.2.
Forma farmaceutică (incluzând calea de administrare), concentrația și modul de prezentare
I.A.3.
Numele și adresa:
a)
producătorului de produs finit (incluzând o descriere a etapelor pe care
le
realizează)
b)
deținătorului autorizației de punere pe piață
c)
propunătorului, dacă e diferit de deținătorul autorizației de punere pe piață
d)
persoanei responsabile pentru punerea pe piață a produsului în România
I.A.4.
Conținutul și numărul volumelor prezentate în vederea susținerii cererii de autorizare
I.A.5.
Cererea de autorizare de punere pe piață
I.A.6.
Copie a autorizației de punere pe piață din țara de origine sau din alte 2 țări din Uniunea Europeană (UE) sau o țară membră a Conferinței Internaționale pentru Armonizare [International Conference on Harmonisation(ICH)] și copie a autorizației de fabricație
pentru țările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul țărilor membre ale Schemei de Colaborare pentru Inspecțiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decât cele din AEE sau a cetificatului GMP însoțit de un raport de inspecție nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o țarî membră PIC/S sau ICH pentru locul de producție menționat în cerere sau certificatul produsului medicamentos în brmat
OMS.
I.B.l. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1.
Denumirea comercială a produsului medicamentos
I.B.1.2.
Compoziția calitativă și cantitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimică pentru substanțele active
I.B.1.3.
Forma farmaceutică (incluzând și calea de administrare)
I.B.1.4.
Date clinice
I.B.1.4.1.
Indicații terapeutice
I.B.1.4.2.
Doze și mod de administrare pentru adulți și unde este cazul pentru copii și / sau vârstnici
I.B.1.4.3.
Contraindicații
1.B.1.4.4.
Atenționări și precauții speciale
1.B.1.4.5.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
1.B.1.4.6.
Sarcina și alăptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra capacității de a conduce
vehicule
sau de a folosi utilaje
1.B.1.4.8.
Reacții adverse (frecvența și gravitatea)
1.B.1.4.9.
Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgență, antidoturi)
I.B.1.5.
Proprietăți farmacologice
1.B.1.5.1. Proprietăți farmacodinamice
l.B.1.5.2. Proprietăți farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranță
l.B.1.6. Proprietăți farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipienților
1.B.1.6.2.
Incompatibilități (majore)
1.B.1.6.3.
Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau preparare sau după prima deschidere a flaconului)
1.B.1.6.4.
Precauții speciale pentru păstrare
1.B.1.6.5.
Natura și conținutul ambalajului
1.B.1.6.6.
Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa
I.B.1.7.
Deținătorul autorizației de punere pe piață
I.B.1.8.
Numărul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9.
Data autorizării sau a ultimei reautorizări
1.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, machetă de ambalaj primar și secundar
(pentru fiecare mărime de ambalaj)
I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului
(RCP)
aprobat în țările membre ale UE sau SUA, Canada,
după caz
Notă.
Pentru produsele străine, prospectul și RCP-ul trebuie prezentate în limba română în 2 exemplare, precum și în limba engleză sau franceză, pe hârtie și pe suport magnetic (fișier în format Microsoft Word97).
I.
C.
Rapoartele experților
I.C.1.
Raportul expertului pentru documentația chimico-farmaceutică și biologică
A
Introducere
-
Profilul produsului
-
Raportul expertului
-
Anexe la raportul expertului
B.
Raportul expertului pentru documentația chimico-farmaceutică și biologică.
C.
Aspecte generale
D.
Evaluarea critică
1.
Compoziția produsului
2.
Dezvoltarea farmaceutică
3.
Stereoizomerism
4.
Metoda de preparare
5.
Validarea procesului tehnologic
6.
Controlul substantelor active care figurează în farmacopei
7.
Controlul substantelor active care nu figurează în farmacopei
8.
Excipienți
9.
Materialul de ambalare (ambalajul primar)
1O. Testarea produșilor intermediari
11.
Testarea produsului finit
12.
Stabilitatea substanței active
13.
Stabilitatea produsului finit
14.
Alte informații
15.
Lista de referințe
16.
Informații asupra calificării și experienței expertului (CV care să demonstreze pregătirea și experiența în domeniul medicamentului)
E.
Formatele tabelare
I.C.2.
Raportul expertului privind documentația toxicologică și farmacologică
A
Introducere
-
Profilul produsului
-
Raportul expertului
-
Anexe la raportul expertului
B.
Raportul expertului pentru documentația toxicologică și farmacologică
C.
Aspecte generale
D.
Evaluarea critică
1.
Farmacodinamie
2.
Farmacocinetică
3.
Toxicitate
4.
Concluzii
5.
Lista de referințe
6.
Informații
asupra calificării
și experienței
expertului
(CV care să demonstreze pregătirea și experiența în domeniul medicamentului)
E.
Formatele tabelare
I.C.3.
Raportul expertului privind documentația clinică
A
Introducere
-
Profilul produsului
-
Raportul expertului
-
Anexe la raportul expertului
B.
Raportul expertului pentru documentația clinică
C.
Aspecte generale
D.
Evaluarea critică
1.
Farmacologie clinică
2.
Farmacodinamie
3.
Farmacocinetică
4.
Studii clinice
5.
Experiență post-marketing
6.
Alte informații
7.
Concluzii
8.
Lista de referințe
9.
Infonnații
asupra calificării
și experienței
expertului
(CV care să demonstreze pregătirea și experiența în domeniul medicamentului)
E.
Formatele tabelare
Partea II Documentația chimică, farmaceutică și biologică
ILA. Compozitie
II.A. I. Compo iția produsului finit: date calitative și cantitative complete
II.A.2.
Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compoziția calitativă ,
sistem de închidere, sistem de deschidere)
II.A.3.
Formula produsului utilizat în studiile clinice
II.A.4.
Dezvoltarea farmaceutică
-
Explicarea alegerii formulei
-
Explicarea alegerii procesului de fabricație
-
Comentarii asupra: substanței active, excipienților, produsului finit
-
Eventuala utilizare a supradozării
-
Explicarea
alegerii
materialelor
de
ambalare:
posibilitatea
sorbției componentelor
de
către
container,
posibilitatea
cedării
unor
componente
din materialul de ambalare
-
Aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide
-
Aspecte specifice pentru forme critice
-
Aspecte specifice pentru alte forme dozate
ILB.
Metodă de preparare
11.B.l. Formula de fabricație incluzând detalii asupra mărimii seriei
11.B.2. Procesul tehnologic
-
metoda de fabricație
-
lista echipamentelor
-
controlul interfazic
-
scheme de fabricație
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când este folosită o metodă nestandardizată de fabricație )
Validare prospectivă (minimum 3 serii)
II.
C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanțe active (declararea producătorilor)
11.C.l.l. Specificații și teste de rutină
- Discutarea diferențelor, dacă există ,
între nivelele de impurități din seriile utilizate în studiile pre-clinice ,
clinice și seriile de producție
11.C.1.1. l. Substanță activă descrisă în farmacopee
-
Existența certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană
-
Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)
II.C.1.1.2 Substanță activă nedescrisă în farmacopee
-
Existența Dosarului Subtanței Active [Drug Master File (DMF)] sau date științifice despre substanța activă
-
caracteristici
-
teste de identificare
-
teste de puritate
-
teste fizice
-
teste chimice
-
alte teste
II.C.1.2. Date științifice (cu excepția substanțelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)
-
nomenclatură
-
descriere
-
fabricație
-
controlul de calitate în timpul fabricației
-
dezoltarea chimică
-
impurități
-
validarea metodelor de analiză
-
studii de stabilitate
-
buletine de analiză
11.C.2. Excipienți (cu menționarea producătorilor)
II.C.2.1. Specificații și teste de rutină
-
excipienți descriși în farmacopee sau
-
excipienți nedescriși în farmacopee
-
caracteristici fizice
-
teste de identificare
-
teste de puritate cu limite pentru impurități definite
-
teste fizice
-
teste chimice
-
alte teste
11.C.2.2 .
Date științifice-pentru excipienți folosiți pentru pnma dată la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiză
11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate oftalmice și injectabile)
11.C.3. l. Specificații și teste de rutină
-
tip de material
-
elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
-
schița containerului
-
specificații de calitate
-
proceduri de testare
11.C.3.2. Date științifice
-
certificat de conformitate pentru materialul de execuție a containerului
-
compoziția materialului (cu eventuali aditivi) Buletine de analiză
11.D. Controlul produșilor intermediari (dacă este cazul)
11.E. Controlul produsului finit
II.E.
l.
Specificații și teste de rutină pentru produsul finit
11.E.l.l. Specificațiile produsului și testele la eliberare Parametri de calitate referitori la:
-
forma farmaceutică
-
compoziția chimică
-
substanța activă (identificare, dozare)
-
excipienți
-
conservant (identificare, dozare)
-
edulcorant (identificare)
-
colorant (identificare)
-
alți excipienți (identificare)
-
puritate chimică
II.F.2. Testarea stabilității produsului finit
-
seriile testate
-
număr
-
tip (industrial, pilot, experimental)
-
ambalaj
-
metodologia de testarE
-
în condiții accelerate
-
în timp real
-
testarea fotostabilității
-
specificația de calitate
-
caracteristici studiate
-
fizice, chimice, microbiologice
-
caracteristicile ambalajului (interacțiuni ale recipientului sau dispozitivului de închidere cu produsul)
-
procedeele analitice de testare
-
descriere
-
validare
-
rezultatele testelor
-
concluziile producătorului
-
condiții de depozitare pentru perioada de valabilitate
-
termen de valabilitate propus
-
studii de stabilitate în curs de desfășurare
-
locul de producție pentru produsul finit
-
studii de stabilitate pentru soluția reconstituită (dacă este cazul)
-
metodologie de testare
-
studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)
-
metodologie de [estare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilității.
Următoarele puncte referitoare la substanțele active, indiferent dacă sunt sau nu cuprinse în farmacopei, trebuie să fie prezentate ca o parte din descrierea generală a substanței active ,
dacă acestea influențează biodisponibilitatea produsului și anume:
-
forma cristalină
-
coeficientul de solubilitate
-
mărimea particulelor, când este cazul după pulverizare
-
starea de solvatare
-
coeficientul de repartiție apă / ulei
Pot fi cerute valorile de pH și pKa dacă se consideră că aceste informații sunt necesare.
Primele patru puncte nu se aplică la substanțele folosite în soluție.
Il.H. Alte informații
Interacțiuni
-
pentru substanța activă
-
interacțiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool
II.I.
Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (această cerință se aplică în mod particular substanțelor active noi și vaccinurilor cu virusuri vii)
Partea III Documentația toxicologică și farmacologică Documentația toxicologică
III
A.
Toxicitatea
III.A.I.
Toxicitatea după doză unică
Se referă la totalitatea studiilor calitative și cantitative care evidențiază fenomenele toxice și caracterizează apariția lor în timp după administrarea unei substanțe sau combinații de substanțe în doză unică.
Studiile de toxicitate după doză unică trebuie conduse astfel încât semnele de toxicitate acută să fie relevante și să fie determinat modul în care a survenit moartea animalelor. Trebuie efectuată o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative și se va determina relația doză-efect pe specii adecvate. Nu este neapărat necesar un nivel înalt de precizie în evaluarea cantitativă (de exemplu DL50). Când condițiile o impun, se poate aprecia doza maximă tolerată (DMT).
Un nivel maxim de informații relevante trebuie obținut utilizând cel mai mic număr posibil de animale.
•
Date despre produsul testat
-
substanță activă
-
produs finit
-
excipienți: un excipient nou, utilizat pentru prima dată, trebuie testat ca o substanță activă nouă
-
asocieri de substanțe active: studii pentru fiecare substanță activă separat și pentru asocierea de substanțe active în aceeași proporție ca în produsul finit
-
produși de degradare
•
Animalele de experiență
-
cel puțin două specii de mamifere, de preferat rozătoare (șoarece, șobolan, hamster)
-
ambele sexe, în număr egal
-
trebuie consemnate:
vârsta, sexul,
greutatea și
proveniența
animalelor, intervalul de acomodare, prezența/absența unor aspecte patologice specifice, vaccinări sau alte proceduri medicale, condițiile de cazare și de mediu, tipul de hrană și modul în care se asigură accesul animalelor la aceasta, consumul de apă
•
Administrarea
a)
Calea de administrare
-
cel
puțin două căi de administrare,
de preferat cele propuse
pentru administrarea la om; cel puțin una dintre acestea trebuie să asigure pătrunderea completă a substanței nemodificate în circulația sistemică
-
în cazul în care, calea propusă pentru administrarea la om este cea intravenoasă, aceasta poate fi singura cale testată la animal
b)
Condițiile de administrare
-
calea și tehnica administrării
-
vehiculul sau adjuvantul
-
metoda de preparare a suspensiei în cazul produșilor insolubili
-
concentrația soluției utilizate
-
volumul administrat
-
pH-ul și osmolaritatea formulării administrate (cât mai apropiate de fiziologic)
-
viteza injectării (ml/min), pH-ul ș1 temperatura soluției, pentru calea intravenoasă
-
eventual ora administrării
c)
Dozele
-
alese astfel
încât
tabloul toxicității să fie relevant
-
la rozătoare, trebuie obținută o estimare cantitativă a dozei letale și a relației doză-efect
•
Observarea animalelor
-
cel puțin 14 zile, la intervale de timp regulate
-
trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor apariții, severitatea, durata
și
progresia acestora; mortalitatea (momentul instalării
și
cauza), pentru fiecare animal în parte
•
Autopsia
-
examen macroscopic: toate animalele supraviețuitoare și toate animalele moarte pe parcursul perioadei de observație
-
examen histopatologic: ficatul, rinichiul și toate organele care prezintă modificări macroscopice; excepție fac acele modificări care pot fi explicate
științific
pe baza experiențelor anterioare la specia respectivă
•
Prezentarea datelor
-
prezentarea în detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea metodei)
-
descrierea efectelor toxice (incluzând evaluarea morbidității) pentru fiecare specie, cale de administrare și doza
-
concluziile rezultate din evaluarea datelor
-
justificarea abaterilor de la acest protocol
IILA.2. Toxicitatea după doze repetate
Se referă la totalitatea studiilor care evidențiază modificările fiziologice și/sau fiziopatologice induse de administrarea repetată a unei substanțe active sau a unei combinații de
substanțe
active
și
stabilesc în ce măsură aceste modificări sunt legate de administrarea substanței testate.
Se recomandă efectuarea a două teste: unul de scurtă durată (2 sau 4 săptămâni) și altul de lungă durată. Durata celui din urmă depinde de condițiile administrării clinice. Scopul său este determinarea experimentală a dozei non-toxice (doza maximă tolerată).
•
Substanța testată și administrarea sa
a)
Calitatea
substanței:
-
profilul
impurităților (dacă există diferențe semnificative cantitative și
calitative
față de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul toxicologic al acestora)
-
caracteristicile fizice (exemplu: mărimea particulei) și stabilitatea substanței
-
numărul lotului/loturilor testat/testate
-
stabilitatea substanței în hrană sau în apa de băut (când este cazul)
-
un excipient nou, utilizat pentru prima dată, trebuie testat după aceleași criterii ca și o substanță activă nouă.
b)
Durata:
-
trebuie corelată cu durata preconizată a expunerii umane; sunt recomandate următoarele perioade de administrare:
Durata preconizată pentru administrarea clinică
Durata recomandată pentru studiul de toxicitate după doze repetate
una sau mai multe doze într-o zi
2 săptămâni
doze repetate până la 7 zile
4 săptămâni
doze repetate până la 30 de zile
3 luni
doze repetate > 30 de zile
6 luni
-
dacă durata expunerii umane este de lungă durată (de exemplu
administrări repetate, discontinuu, care însumează o durată a expunerii totale de o lună într-o perioadă de un
an
sau când reținerea substanței în organism după o doză unică este prelungită), durata studiului de toxicitate după doze repetate trebuie să fie de 6 luni
-
când sunt necesare studii cu o durată de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat un studiu de toxicitate
sub-acută
de 2 sau 4 săptămâni pentru stabilirea domeniului dozelor pentru
studiul
de lungă durată
c)
Calea de administrare:
-
calea preconizată pentru administrarea la om; când nu este posibil, pot fi luate în considerare alte căi de administrare
-
cantitatea de substanță absorbită de la locul administrării trebuie cunoscută din studiile farmacocinetice
-
administrarea în hrană sau în apa de băut presupune ajustarea periodică a cantității de substanță incorporată pentru compensarea creșterii animalelor
-
pot include
și
evaluarea toxicității locale la locul administrării
d)
Frecvența administrărilor:
-
7 zile pe săptămână; orice abatere trebuie justificată
-
când viteza de eliminare este mică, se acceptă o administrare mai puțin frecventă; dimpotrivă, o viteză de eliminare rapidă, poate impune administrarea produsului în mai multe prize zilnice
e)
Dozele:
Tratamentul trebuie să includă obligatoriu trei doze:
-
doza mare:
selectată astfel încât să determine toxicitate la nivelul organului țintă sau, în lipsa acestuia, să inducă efecte toxice nespecifice; uneori acestă doză este limitată prin volumul maxim administrabil
În cazul unui studiu cu o durată de 3 sau 6 luni, această doză trebuie să rezulte din testul de toxicitate sub-acută de
2
sau 4 săptămâni.
-
doza mică:
selectată astfel încât să producă efect farmacodinamic sau efectul terapeutic dorit sau să determine nivele sanguine comparabile cu cele care se estimează că
produc aceste efecte la om
-
o
doză intermediară
(de exemplu media geometrică a celor două)
-
lot/loturi martor
adecvat/adecvate; după caz, lot martor pozitiv
f)
"Pro-drug
"
-
dacă produsul testat este un
"pro-drug",
trebuie demonstrată (pe
specia
studiată) conversia sa la o substanță activă
•
Animalele de experiență
a)
Alegerea
și caracterizarea
speciilor
-
speciile trebuie alese pe baza similarității cu omul din punct de vedere al farmacocineticii produsului; dacă există diferențe semnificative din punct de vedere al metabolizării, acestea trebuie avute în vedere la evaluarea rezultatelor
-
efectul farmacodinamic al substanței trebuie demonstrat (dacă este posibil) la cel puțin o specie
-
alegerea speciilor trebuie justificată
b)
Sexul
-
număr egal de masculi și femele
c)
Mărimea loturilor
Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă
astfel
încât:
-
să asigure evidențierea efectelor toxicologice importante induse de tratament
-
să permită
sacrificări
intermediare,
fără alterarea rezultatelor analizei statistice finale
-
să permită păstrarea în viață după oprirea tratamentului a unui număr semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilității modificărilor toxice induse de administrarea produsului
d)
Numărul
de
specii
-
cel puțin 2 specii, din care una nerozătoare
•
Condițiile de găzduire
-
măsurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzător, unor condiții de mediu controlate și a unei hrane standardizate
•
Observații
a)
Pre-tratament
-
parametrii de control morfologici, biochimici și fiziologici
b)
Monitorizarea
în
timpul studiului
-
monitorizarea generală (loturi tratate și martor): comportamentul, consumul de hrană, greutatea corporală, determinări hematologice și biochimice (serice și urinare), examen oftalmologic, ECG; la rozătoare, examenul oftalmologic sau ECG pot fi efectuate pe un număr redus de animale din fiecare lot
-
frecvența
monitorizării:
corelată
cu
manifestările
de
toxicitate
și caracteristicile farrnacocinetice ale substanței
c)
Monitorizareafinală
-
observațiile finale trebuie să fie cât mai complete
-
examen
a:rntomopatologic
macroscopic: toate animalele
-
examenul histopatologic:
Țesuturile
și
organele care trebuie
examinate
histologic: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de
sânge
(in
caz
de
anemie, timus mărit, adenopatie),· ganglioni limfatici,· glande mamare; glande salivare; stern, femur
sau
vertebră (inclusiv măduvă osoasă); hipofiză; timus; trahee; plămâni,· inimă; tiroidă; esofag; stomac; intestin subțire; colon; ficat; vezică biliară; pancreas,·
splină;
rinichi; glande suprarenale; vezică urinară; testicule;
ovare;
uter; creier (secțiuni transversale la trei nivele); ochi; măduva spinării.
-
rozătoare:
-
doza mare
și
lotul martor: toate organele și țesuturile cuprinse în lista de mai
sus
-dozele mică
și
intermediară: numai acele țesuturi și organe cu modificări
macroscopice
-
nerozătoare:
toate țesuturilor și organelor cuprinse în lista de mai sus, la toate animalele de la toate dozele
Dacă nu
se
practică examen histopatologic, trebuie, totuși, preparate blocuri de parafină sau frotiuri care vor fi păstrate cel puțin 5 ani de la data
autorizării,
pentru a putea fi examinate la cerere.
•
I muno-inteiferențele
-
trebuie acordată o atenție deosebită interferențelor substanțelor testate cu
sistemul
imun, care pot determina reacții adverse nedorite
-
examinarea macro- și microscopică a
splinei,
timusului
și
unor ganglioni limfatici, la sfărșitul studiului de toxicitate
-
dacă sunt evidențiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt necesare studii suplimentare în acest sens
•
Concluziile studiului
III.
B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
Se referă la totalitatea studiilor care
evaluează expunerea animalelor adulte (Fo) și etapele dezvoltării, din momentul concepției până la maturitatea sexuală (F 1 ). Pentru a detecta atât efectele imediate ale expunerii animalelor la produsul testat, cât și pe cele latente, obsevațiile trebuie efectuate pe parcursul unui ciclu complet de viață, adică din momentul concepției în prima generație (Fo) până la momentul concepției în generația următoare (F 1).
În mod convențional, această secvență este
împărțită în următoarele etape:
A.
anterior împerecherii
o
concepție
(funcția de reproducere a animalelor adulte, masculi și femele; dezvoltarea și maturarea gameților; comportamentul la împerechere; fertilitatea)
B.
concepție
o
implantare
(funcția de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea produsului de concepție anterior implantării; implantarea)
C.
implantare
o
închiderea palatului dur
(funcția de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea embrionară; formarea principalelor organe)
D.
închiderea palatului dur
o
sfârșitul gestației
(funcția de reproducere a femelelor adulte; creșterea și dezvoltarea fetală; creșterea și dezvoltarea organelor)
E.
naștere
o
înțărcare
(funcția de reproducere a femelelor adulte; adaptarea nou-născuților la viața extrauterină;
creșterea
și dezvoltarea
puilor înainte
de înțărcare)
F.
înțărcare
o
maturitate sexuală
(creșterea și dezvoltarea post-înțărcare; adaptarea la viața independentă; atingerea maturității sexuale)
Studiile trebuie să acopere toate etapele procesului de reproducere.
Animalele utilizate trebuie să fie bine caracterizate din punct de vedere al stării de sănătate, fertilității, fecundității,
prevalenței
malformațiilor, morții embriofetale. Animalele trebuie să fie comparabile ca vârstă, greutate și paritate. Se recomandă utilizarea unor animale tinere, adulte, precum și femele virgine.
Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se preferă utilizarea aceleiași specii (și linii) ca și în alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este utilizat șobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a doua specie de mamifere, nerozătoare, preferat fiind iepurele.
Alegerea modelelor de studiu trebuie justificată.
III.B.1.
Recomandări generale
a)
Dozele:
doza mare:
aleasă pe baza rezultatelor studiilor anterioare de tox1c1tate (toxicitate după doză unică sau doze repetate), farmacocinetică și/sau farmacodinamie
-
când aceste date sunt insuficiente, se recomandă efectuarea unui studiu preliminar.
b)
Calea de administrare:
-
calea/căile de administrare preconizată/preconizate pentru administrarea la
om
-
se acceptă o singură cale, dacă profilul cinetic este similar pentru diferite căi
de administrare
c)
Frecvența administrărilor:
-
o dată pe zi
-
în cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventă sau mai rară, în funcție de farmacocinetica produsului
d)
Loturile martor:
-
lot martor tratat cu vehicul, în același volum
-
lot martor netratat - în cazul în care vehiculul determină efecte sau modifică acțiunea substanței testate.
III.B.2.
Fertilitatea
și
dezvoltarea
embrionară
precoce
pana
m
momentul
implantării
-
Evaluarea etapelor A și B ale procesului de reproducere:
-
femele:
efectele asupra ciclului estral, transportului
tubar, dezvoltării embrionare în perioada pre-implantare, implantării
-
masculi:
detectarea unor efecte funcționale - libidou, maturarea epididimală a spermei -
care nu pot fi detectate prin examenul histologic al organelor de reproducere în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate
a)
Parametrii evaluați:
-
maturarea gameților
-
comportamentul la împerechere
-
fertilitatea
-
etapele precoce (anterior implantării) ale dezvoltarii embrionului
-
implantarea
b)
Alegerea speciei:
-
cel puțin o specie, preferabil șobolanul
c)
Numărul de animale:
-
numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feți/lot, atât la șobolan, cât și la iepure)
-
raportul de împerechere femele:masculi
=
1:1
d)
Durata administrării:
decurge din datele oferite de
studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de cel puțin o lună:
-
dacă aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de reproducere, administrarea trebuie făcută astfel:
-
femele:
cu 2 săptămâni înainte de împerechere și continuat cel puțin până la implantare
-
masculi:
cu 4 săptămâni înainte de împerechere și continuat până la încheierea acesteia (după confirmarea sarcinii)
-
dacă aceste studii au evidențiat efecte asupra greutății sau histologiei organelor de reproducere Ia femele și/sau masculi sau dacă rezultatele examinării sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai cuprinzător
e)
Sacrificare finală:
-
femele:
-
ziua
13-15
de gestație: evaluarea fertilității (număr de implantări; număr de rezorbții)
-
ziua 20-21 de gestație: evaluarea avorturilor tardive, moartea fetală, malformații structurale
-
masculi:
-
în oricare moment după împerechere (numai după confirmarea sarcinii)
j) Observații:
În timpul studiului:
-
semnele de toxicitate și mortalitatea, cel puțin zilnic
-
greutatea corporală, de 2 ori pe săptămână
-
consumul de hrană, cel puțin o dată pe săptămână
-
frotiu vaginal, zilnic, cel puțin în perioada de împerechere
-
alte observații considerate relevante
La sfârșitul
studiului:
-
examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
-
examen
histopatologic
al
organelor
cu
modificări
macroscopice;
de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
-
examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor și uterului, la toate animalele adulte
-
număr de spermatozoizi și viabilitatea lor
-
număr de implantări; număr de rezorbții
-
număr de feți vii și morți
II.B.3.
Dezvoltarea
pre-
și postnatală
incluzând
și
funcția
de reproducere
a
mamelor
-
Evaluarea etapelor C
-
E ale procesului de reproducere (din momentul
implantării până la întărcare). Deoarece manifestările induse pot apare tardiv,
observatiile pot
fi
continuate până la atingerea maturitătii sexuale (etapele C -F)
a)
Obiectiv:
evaluarea
efectelor adverse
-
exacerbarea toxicității comparativ cu femelele negestante
-
moartea produsului de concepție în perioada pre- și postnatală
-
influențarea creșterii și dezvoltării
-
deficitele funcționale ale nou-născuților incluzând: comportamentul, maturizarea (pubertatea) și funcția de reproducere (F1).
b)
Alegerea speciei:
-
cel puțin o specie, preferabil șobolanul
c)
Numărul de animale:
-
numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feți/lot, atât la
șobolan,
cât
și
la iepure)
d)
Perioada de administrare:
-
femele gestante: din momentul implantării până la sfârșitul perioadei de
lactatie
,
e)
Procedura
experimentală:
-
femelele nasc pe cale naturală și își cresc puii până la înțărcare, când un mascul și o femelă (F 1
)
proveniți de la fiecare pereche de părinți (Fo) sunt selectați pentru a crește supravegheat până la vârsta adultă și sunt evaluați din punct de vedere al funcției de reproducere
1)
Observații:
In timpul studiului:
-
semnele de toxicitate și mortalitatea, zilnic
-
greutatea corporală, cel puțin de 2 ori pe săptămână
-
consumul de hrană, cel puțin o dată pe săptămână, cel puțin până la naștere
-
durata gestației
-
parturiția
-
alte observații considerate relevante
La terminarea
studiului
(mame și, dacă este aplicabil, nou-născuți):
-
examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
-
examen
histopatologic al
organelor
cu
modificări
macroscopice;
de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
-
număr de implantări
-
malformații
-
număr nou-născuți vii
-
număr nou-născuți morți
-
greutatea la naștere
-
supravietuirea, creșterea ș1 greutatea corporală
pre- ș1 post-înțărcare, maturizarea și fertilitatea (F1)
-
dezvoltarea fizică (F 1 ):
-
pre-întărcare:
greutatea corporală, creșterea părului, erupția incisivilor
-
post-întărcare:
deschiderea
vaginului,
formarea șanțului
balanoprepuțial asociat cu creșterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind încă coborâte în scrot
-
funcțiile și reflexele condiționate
-
comportamentul
111.B.4.
Dezvoltarea embriofetală
-
Evaluarea etapelor C
-
D ale procesului de
reproducere
a)
Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
-
exacerbarea toxicității comparativ cu femelele martor negestante
-
moartea embriofetală
-
alterarea creșterii
-
modificări structurale
b)
Alegerea speciilor:
două specii:
-
una rozătoare, preferabil șobolanul
-
una nerozătoare, preferabil iepurele
-
utilizarea unei singure specii trebuie justificată
c)
Numărul de animale:
-
numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feți/lot, atât la șobolan, cât și la iepure)
d)
Perioada de administrare:
-
din momentul implantării (ziua 6-7) până la închiderea palatului dur (ziua
15-16)
e)
Procedura experimentală:
-
femelele trebuie sacrificate și examinate cu aproximativ o zi anterior
parturiției fiziologice
-
toți feții trebuie examinați din punct de vedere al viabilității și malformațiilor
-
la șobolan, 50% din feții de la aceeași
mamă sunt examinați
pentru malformațiile țesuturilor moi și, respectiv 50% pentru malformațiile scheletale
-
la iepure, I 00% din feții de la aceeași mamă trebuie examinați pentru malformațiile țesuturilor moi și scheletale
f)
Observații:
În timpul studiului:
-
semnele de toxicitate și mortalitatea, zilnic
-
greutatea corporală, cel puțin de 2 ori pe săptămână
-
consumul de hrană, cel puțin o dată pe săptămână, cel puțin până la naștere
-
alte observații considerate relevante
La terminarea studiului:
-
examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
-
examen
histopatologic
al
organelor
cu
modificări
macroscopice;
de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
-
număr de rezorbții
-
număr de feți vii/morți
-
greutatea fetală individuală
-
malformații fetale
-
evaluarea macroscopică a placentei
III.B.5.
Variante de studiu
•
Modelul cu un studiu (rozătoare)
Combinarea
perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate și studiul pre- și postnatal, reprezinta evaluarea etapelor A - F ale procesului de reproducere. Dacă un astfel de studiu, care include examinări fetale, evidențiază rezultate clar negative la un nivel suficient de înalt de expunere, nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere la rozatoare. Examinările fetale pentru anomalii structurale pot fi, totuși, completate cu unul sau mai multe
studii de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale.
Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.
•
Modelul cu două studii (rozătoare):
Acesta cuprinde două segmente: (1) studiu de fertilitate și (2) studiu privind dezvoltarea pre- și postnatală, dacă acesta include și examinările fetale.
Alternativ, femelele tratate în cadrul studiului de fertilitate pot continua tratamentul
până la închiderea
palatului dur și feții vor fi examinați conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetală. Acesta, combinat cu studiul pre și postnatal, evidențiază toate aspectele cerute, dar utilizează un număr de animale considerabil mai mic.
Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale la o a doua
specie.
Analiza statistică
Cea mai importantă parte a acestei analize o reprezintă stabilirea relației dintre diferitele variabile și distribuția lor, deoarece acestea determină tipul de teste statistice cu ajutorul cărora sunt comparate loturile. De obicei, această distribuție nu este normală. Alegerea testelor statistice trebuie justificată.
Prezentarea datelor
-
prezentarea în formă tabelară a valorilor individuale și pe loturi
-
prezentarea în forma tabelară a rezultatelor privind malformațiile fetale; datele trebuie să fie clare ,
să identifice femelele care au prezentat feți cu anomalii, feții malformați și modificările observate la fiecare dintre aceștia
-
clasificarea malformațiilor pe tipuri de anomalii
III.C.
Potențialul genotoxic
Se referă la totalitatea testelor
in vitro
și
in vivo
care permite detectarea compușilor care induc deteriorări genetice în mod direct sau indirect, prin diverse mecanisme.
Evaluarea cuprinzătoare a potențialului genotoxic este obligatorie .
Pentru a detecta cu acuratețe toți agenții genotoxici relevanți este necesară efectuarea unei baterii standard de teste
in vitro
și în
vivo
complementare.
III.C.1.
Considerații generale privind bateria standard de teste de genotoxicitate:
a)
Evaluarea inducerii mutațiilor la bacterii
Acest test poate detecta modificări genetice relevante, precum și majoritatea
carcinogenelor genotoxice pentru rozătoare. Testele utilizează câteva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectuează cu și fără activare metabolică.
b)
Evaluarea inducerii deteriorării ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt utilizate următoarele sisteme celulare:
-
Sisteme care detectează defecte cromozomiale grosiere (test
in
vitro
pentru aberațiile cromozomiale structurale și numerice). Cuantificarea aberațiilor se face prin examinarea microscopică a cromozomilor în metafază. Testele se efectuează cu și fără activare metabolică.
-
Sisteme care detectează mutațiile genice primare (celule de limfom L5 l 78Z de șoarece și celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO, V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele se efectuează cu și fără activare metabolică.
-
Sisteme care detectează mutațiile genice și efectele clastrogene (testul inducerii mutațiilor Ia
locus-ul
tk pe celule limfomatoase de șoarece).
Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci când sunt utilizate împreună cu alte teste de genotoxicitate în cadrul bateriei standard.
c)
Teste
in vivo
-
permit detectarea unor agenți genotoxici care nu au fost relevați
in vitro
-
furnizează informații despre unii factori (absorbția, distribuția, metabolizarea și excreția) care pot influența activitatea genotoxică a compusului testat
-
utilizează
celule
hematopoietice
de
rozătoare
(analiza
aberațiilor cromozomiale
pe celule de măduvă osoasă; analiza celulelor micronucleate din măduvă osoasă sau eritrocite din sângele periferic; testul letalității dominante)
III.C.2.
Bateria standard de teste de genotoxicitate:
I. Test in vitro pentru mutații genice induse la bacterii
2.
Test in vitro pentru evaluarea inducerii aberațiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau un test in vitro pentru evaluarea mutațiilor pe focus-ul tk pe celule limfomatoase de
șoarece
3.
Test in vivo pentru evaluarea aberațiilor cromozomiale utilizând celule hematopoietice de rozătoare.
Efectuarea cu acuratețe științifică a trei teste cuprinse în bateria standard conduce la următoarele două situații:
•
rezultat
negativ:
argumente suficiente pentru
demonstrarea absenței activității genotoxice;
•
rezultat
pozitiv:
în funcție de indicația terapeutică a compusului sunt necesare testări suplimentare extensive.
Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui testele obigatorii doar în situații extreme, când unul sau mai multe teste din bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.
IILC.3. Modificări acceptate ale bateriei standard de teste de genotoxicitate:
a)
Limitele testelor in vitro pe bacterii
Circumstanțe în care testele pe bacterii nu relevă informații adecvate sau suficiente pentru evaluarea genotoxicității:
-
compuși cu toxicitate excesivă pentru bacterii (unele antibiotice)
-
compuși suspectați sau cunoscuți că interferă cu sistemul de replicare al celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)
În aceste cazuri, trebuie efectuate două teste
in vitro
pe celule de mamifere, utilizând două tipuri diferite de celule sau se au în vedere două obiective finale diferite (mutații genice și aberații cromozomiale).
b)
Compuși
a
căror structură chimică
sugerează
activitate genotoxică
Acești compuși sunt, de obicei, detectați prin cele trei teste menționate în bateria standard. Totuși, compușii a căror structură sugerează potențial genotoxic, dar au
prezentat
rezultate negative la testele din
bateria standard,
necesită testare suplimentară. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea protocolului unui / unor test / teste depinde de structura chimică, reactivitatea
cunoscută și
datele privind metabolizarea compusului.
c)
Limitele
testelor
in
vivo
Compuși pentru care testele
in
vivo
nu sunt relevante: compușii care nu se absorb (dovedit de studiile de toxicocinetică sau farmacocinetică) și, deci, nu ajung în circulația sistemică și nu se distribuie în țesuturile-țintă pentru testele de genotoxicitate
in
vivo
(exemplu: substanțe de contrast, antiacide care conțin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topică) .
În cazurile în care nici modificarea căii de administrare nu determină o expunere suficientă a țesutului-țintă, evaluarea potențialului genotoxic
se
poate baza numai pe testele
in
vitro.
dJ
· Teste
suplimentare
de genotoxicitate
în
relație cu potențialul
carcinogen
•
Dovezi pentru răspunsul tumoral
Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compușii cu rezultate negative la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la testarea
in vivo
a potențialului carcinogen, fără o evidențiere clară a mecanismului non-genotoxic. Se indică:
-
modificarea condițiilor de activare metabolică Ia testele
in vitro
-
măsurarea defectelor genetice
in
vivo
la nivelul țesuturilor-țintă pentru inducerea tumorilor
•
Clase de
compuși
cu stuctură chimică nouă
(o
clasă nouă din punct de vedere al
structurii chimice)
Dacă nu sunt planificate studii de carcinogenitate
in
vivo
la rozătoare, trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.
III.C.4. Raportul risc/beneficiu
Când un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indică potențialul acestei substanțe de a prezenta un risc genetic pentru om și, în același timp, un posibil risc tumorigen.
Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie să țină cont atât de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar și de o serie de factori: farmacocinetica, metabolizarea și profilul toxicologic general al produsului; indicația terapeutică; nivelul expunerii umane; vârsta și status-ul reproductiv al bolnavului; potențialul risc al produselor alternative disponibile pentru indicația terapeutică respectivă.
III.D.
Potențialul carcinogen
•
Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate în următoarele circumstanțe:
-
produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioadă lungă de timp (continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel încât expunerea sa fie similară)
-
structura chimică sugerează potențialul carcinogen
-
risc carcinogen legat de substanță, rezultat din:
-
clasa terapeutică (exemplu: clasă terapeutică în care unele produse medicamentoase au potențial carcinogen)
-
profilul său toxicologic sau timpul de înjumătățire lung (ca substanță netransformată sau ca metaboliți)
-
rezultate pozitive la testele de genotoxicitate și/sau testele de carcinogenitate de scurtă durată
•
Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare când:
-
substanța testată va fi administrată la bolnavi cu o speranță de supraviețuire mai scurtă decât timpul necesar ca o substanță chimică să inducă efecte carcinogene la om
-substanțe insolubile care nu se absorb
a)
Alegerea speciilor și tulpinilor animale
-
2 specii animale
-
trebuie evitate speciile și tulpinile animale cu incidență crescută a tumorilor spontane
-
trebuie alese specii și tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul sau mai multe carcinogene cunoscute
-
profilul de metabolizare a substanței la speciile utilizate trebuie să fie similar cu profilul metabolic la om
-
trebuie folosit un lot martor pentru înregistrarea incidenței tumorilor spontane
-
uneori, este necesar un lot martor pozitiv
b)
Calea de administrare
-
calea de administrare propusă pentru administrarea clinică (când este posibil)
c)
Frecvența administrării:
-
zilnic
d)
Dozele:
-
trei doze:
•
doza mare:
produce efecte toxice minime (exemplu: scădere ponderală cu 10% sau încetinirea creșterii) sau toxicitate minimă la nivelul organului-țintă (demonstrată prin modificări fiziopatologice și, în final, anatomopatologice); când doza toxică este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o doză echivalentă cu de aproximativ I 00 de ori doza terapeutică la om (când este tehnic posibil)
•
doza mică:
echivalentă cu de 2 - 3 ori doza terapeutică maximă la om sau doza care produce efecte farmacologice la animal
•
doza intermediară:
media geometrică a celor două
e)
Vârsta inițială a animalelor:
-
studiul trebuie să înceapă cât mai repede după înțărcare
j)
Durata studiilor:
-
24 de luni la șobolan și 18 luni la șoarece sau hamster
-
când rata de supraviețuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de luni la șobolan și 24 de luni la șoarece sau pe durata medie a vieții (de exemplu până la 20% supraviețuire la martor)
g)
Mărimea loturilor:
-,minim 50 de animale de același sex pe lot, pentru fiecare cale de administrare
h)
Compoziția hranei:
-
standardizată
i)
Obiective suplimentare:
-
date privind absorbția, distribuția, metabolizarea, acumularea sau inducția enzimatică; evaluarea acestora nu trebuie să prejudicieze obiectivul principal al studiului
j)
Alte date:
-
eliminarea variabilității legate de factorul "mediu"
-
repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizată
k)
Observații finale
•
Autopsia:
-
toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din cauza degradării stării generale
-
toate animalele supraviețuitoare
-
examen anatomopatologic macroscopic complet
-
examen hematologic și biochimic
•
Examen histopatologic
-
evaluarea carcinogenității:
==>
Următoarele țesuturi și organe de la toate animalele de la doza mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebră (inclusiv măduvă osoasă); hipofiză; timus; trahee; plămâni; inimă; tiroidă; esofag; stomac; intestin subțire; colon; ficat; vezică biliară; pancreas; splină; rinichi; glande suprarenale; vezică urinară; testicule; ovare; uter; creier (secțiuni transversale la trei nivele); ochi; măduva spinării.
Dacă rezultatele indică apariția tumorilor la nivelul unuia sau mai multor țesuturi sau organe, acele țesuturi și organe trebuie examinate și la loturile tratate cu dozele mică și intermediară, chiar în absența leziunilor macroscopice.
==> Țesuturi și organe de la toate animalele care au prezentat leziuni macroscopice indiferent de tipul acestora
==>
Țesuturile și organele menționate mai sus de la toate animalele moarte pe parcursul studiului
-
Evaluarea toxicității
l)
Raportarea rezultatelor
-
sistematizate pentru fiecare lot (tratat și martor), în funcție de sex
-
număr de animale examinate
și rezultatele
examenului
macroscopic individual
-
număr (și procent) de animale cu tumori (tipul de țesut, malign/benign)
-
distribuția frecvenței tumorilor de același tip sau de tipuri diferite pentru fiecare animal
-
distribuția frecvenței tumorilor maligne pentru fiecare animal
-
când tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite următoarele date care să ateste multiplicarea tumorală:
-
timpul până la fiecare deces
-
timpul până la apariția masei tumorale și progresia sa (eventual, examen histopatologic)
m)
Analiza datelor
-
Evaluarea răspunsurilor:
-
incidența totală a tumorilor la animalele testate
-
incidența tumorilor care implică același țesut specific
-
incidența tumorilor considerate maligne
-
perioada de latență a dezvoltării tumorii
-
evaluarea relației doză-efect
-
compararea cu lotul martor
-
Descrierea procedurile statistice
-
Evaluarea finală:
-
creșterea incidenței sau reducerea perioadei de latență a dezvoltării tumorilor maligne
-
creșterea incidenței tumorilor benigne
-
inducerea tumorilor la locul injectării (când este cazul)
Studiile de carcinogenitate de scurtă durată
Aceste studii nu pot înlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform protocolului de mai sus în vederea evaluării potențialului carcinogen al unei substanțe:
-
studiile de scurtă durată, pozitive, impun studii pe termen lung
-
studiile de scurtă durată, negative, nu exclud studiile de lungă durată
III.E.
Toleranța locală
Toleranța locală trebuie evaluată anterior primei expuneri umane. Trebuie determinată:
-
toleranța la locul (locurile) care
vin
în contact cu produsul medicamentos ca rezultat al metodei de administrare
-
toleranța la locul (locurile) care ajung în contact cu produsul medicamentos în mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs
Locul de administrare poate fi organul sau țesutul care intenționează să fie ținta terapeutică (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru produsele oftalmologice) sau poate fi îndepărtat de ținta terapeutică a produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).
Testele de toleranță locală pot fi parte a altor studii de toxicitate, dacă administrarea produsului medicamentos se face în condiții adecvate.
a)
Alegerea
speciilor
-
depinde de produsul investigat și de modelul de studiu ales
-
o singură specie pentru fiecare tip de test
b)
Frecvența
și
durata administrării:
-
depind de condițiile de administrare în clinică
-
durata nu trebuie să depășească 4 săptămâni
-
toleranța locală după administrare accidentală poate fi testată
prin studii după doză unică.
c)
Produsul testat:
-
va fi testată formularea dezvoltată pentru utilizarea la om
-
lotul martor va primi vehicul / excipienți
-
loturi martor pozitiv (substanțe de referință), când este cazul
d)
Alegerea dozelor
-
trebuie testată exact concentrația substanței active care va fi utilizată în
clinică
-
dozele pot fi ajustate prin varierea frecvenței administrărilor
e)
Calea de administrare
-
de preferat, calea de administrare propusă la om
-
testarea mai multor căi la același animal este permisă dacă nu se influențează
reciproc și toleranța sistemică o permite
-
administrarea contralaterală a produsului martor este acceptată dacă aceasta nu compromite acuratețea studiului
f)
Evaluarea rezultatelor
-
justificarea
alegerii
modelului de studiu
-
evaluarea importanței clinice a modificărilor apărute
-
evaluarea reversibilității leziunilor induse
•
Toleranța oculară
Produse medicamentoase care se intenționează a fi administrate la nivelul ochiului:
a)
Test de toleranță oculară
în administrare
unică (inclusiv
evaluarea proprietăților anestezice)
-
pe iepure
-
un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor
-
examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana nictitantă, corneea, irisul
-
durata observației: cel puțin până Ia 72 de ore post-administrare
-
concluzia se va baza pe evaluarea reacțiilor observate
-
avantajele spălării ochiului cu ser fiziologic după administrarea produsului testat va fi inclusă în evaluare, dacă este relevantă
b)
Test de toleranță oculară în administrare repetată
-
pe iepure
-
administrare zilnică timp de 4 săptămâni
-
alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului în administrare
unică
- examen histopatologic (după caz)
Produse care nu se intenționează a fi administrate la nivelul ochiului, dar
pentru care se estimează o expunere la acest nivel în cursul utilizării clinice
(de exemplu loțiuni și geluri pentru tratamentul tegumentului feții, șampoane medicinale etc.):
•
clinică.
-
Test de toleranță oculară în administrare unică
Toleranța cutanată
-
produse cu administrare topică
-
produse aplicate pe tegument în vederea obținerii efectelor sistemice
-
vehiculi noi
Trebuie utilizată formularea care se intenționează a fi administrată clinic. Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare în
a)
Toleranța cutanată în administrare unică:
-
la iepure, pe tegument epilat intact și pe tegument epilat și lezat prin
abraziune; deoarece abraziunea poate induce
hipersensibilitate, utilizarea sa trebuie evaluată de Ia caz la caz.
-
lot martor: vehicul
-
evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor și orice alte leziuni la nivelul tegumentului tratat
-
durata observației depinde de modificările constatate Ia 24 și 48 de ore post administrare:
dacă aceste
modificări
persistă,
perioada de observație
poate
fi prelungită până la 8 zile după administrare
b)
T-oleranța cutanată în administrare repetată:
-
Ia iepure, pe tegument epilat intact și tegument epilat lezat prin abraziune
-
durata administrării: cel mult 4 săptămâni
-
lot martor: vehicul
-
evaluare: ca la punctul anterior
-
examenul histologic: după caz
-
utilizarea altor specii aP..imale trebuie validată adecvat
c)
Potențialul sensibilizant:
-
la cobai, utilizând modele de studiu validate
d)
Fototoxicitatea și fotosensibilizarea:
-
se efectuează dacă există date privind fotoinstabilitatea produsului în condițiile preconizate pentru utilizarea clinică sau există motive de a suspecta că produsul prezintă o problemă în acest sens (structură similară cu unii agenți fototoxici/fotosensibilizanți cunoscuți)
-
modele experimentale validate
-
testarea trebuie efectuată după evaluarea fotostabilității și a spectrului de absorbție UV ale substanței
•
Toleranța
parenterală
(intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intratecală, subcutanată și paravenoasă)
a)
Specia
-
alegerea speciilor animale trebuie justificată
b)
Locul administrării
-
în funcție de calea de administrare:
vena auriculară, vena cozii;
artera centrală a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate în funcție de specie; mușchii dorsali sau femurali; țesutul subcutanat al peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; țesutul paravenos din vecinătatea unei vene menționate mai sus
c} Frecvența administrării
-
doză unică
-
în anumite situații, administrări repetate (7 zile)
-
compararea cu lotul martor (vehicul), când este necesar
d} Volumul și viteza injectării
-
se ajustează în funcție de specie
e)
Observații
-
doză unică:
-
examinări repetate până la 48 - 96 de ore post-administrare
-
în final, examen macroscopic al locului injectării și țesuturilor adiacente, urmat de examen histopatologic, dacă este cazul
-
observarea
reversibilității
modificărilor
apărute
și
investigații suplimentare pot fi cerute după caz
-
doze
repetate:
se respectă procedura menționată la experimentul în doză unică, aplicată după ultima administrare
•
Toleranța rectală
-Toleranta
a)
Specia:
-
alegerea speciei trebuie justificată
-
cel mai adesea se utilizează iepurele sau câinele
b)
Volumul aplicat:
-
volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim
aplicabil pentru specia aleasă
c} Frecvența administrării:
-
1-2 administrări pe zi, timp de cel puțin 7 zile, în acord cu utilizarea clinică
d) Observații:
-
regiunea anală și sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat pe șezut), fecalele (mucus, sânge)
-
după ultima administrare: sacrificare, examen macro- și microscopic al mucoasei rectale
-
Potentialul sensibilizant :
-
la cobai
-
teste validate
•
Toleranța vaginală
-Toleranta:
a)
Specia:
-
alegerea speciei trebuie justificată
-
cel mai adesea se utilizează șobolanul, iepurele sau câinele
b)
Volumul aplicat:
-
volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă
c)
Frecvența administrării:
-
1-2 administrări pe zi, timp de cel puțin 7 zile, în acord cu utilizarea clinică
d)
Observații:
-
regiunea vaginală, semnele clinice (semne de durere, stat pe șezut), secreția vaginală (sânge, mucus)
-
după ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului vaginal și organelor de reproducere
-
examenul histopatologic, după caz
-
investigații suplimentare
(efectul asupra mucusului
cervical, acțiunea spermicidă), după caz
-
Potentialul sensibilizant :
-
la cobai
-
teste validate
Documentația farmacologică
III.F.
Farmacodinamie
III.F.1.
Efectele farmacodinamice privind indicațiile terapeutice propuse
Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de indicația terapeutică și efectele farmacologice secundare, nedorite.
Se vor face comparații cantitative și calitative cu produse având aceleași efecte (cu evaluare statistică a rezultatelor) sau cu datele din literatură.
Se va calcula DE50.
IIIF.2. Farmacodinamia generală
Efectele
asupra
principalelor
aparate
și
sisteme:
SNC,
SNV,
aparat cardiovascular,
aparat
respirator,
aparat
digestiv,
aparat
renal,
sânge,
organe hematopoietice, mușchi striați, muschi netezi, procese metabolice.
IIIF.3. Interacțiuni medicamentoase
III.G.
Farmacocinetica
•
Evaluarea nivelelor substanței active și metaboliților săi, precum
ȘI
a cineticii sale în sânge, organe și țesuturi.
•
Stabilirea relației între toxicitatea la nivelul organului-țintă și concentrațiile substanței în sânge, alte lichide ale organismului, organe și țesuturi.
•
Evaluarea posibilei inducții enzimatice sau acumulării substanței după administrarea dozelor repetate.
•
Alegerea, pe baza similarității farmacocinetice cu omul, a speciilor animale pentru studiile toxicologice.
/II.G.1.
Farmacocinetica
a)
Substanța testată:
-
proprietăți fizico-chimice, date privind stabilitatea substanței
-
pentru substanțele marcate radioactiv: poziția la care s-a efectuat marcarea și activitatea specifică a materialului radioactiv
b)
Metode de determinare:
-
fizice, chimice, biologice
-
alegerea metodei trebuie justificată
-
validarea metodei (specificitate, precizie, acuratețe)
c)
Speciile:
-
speciile animale utilizate în mod curent în laboratoarele de farmacologie și toxicologie
-
un studiul preliminar de farmacocinetică, pe un număr mic de subiecți umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de farmacocinetică după doze repetate
d)
Administrarea:
-
dozele și căile de administrare trebuie să fie, pe cât posibil, cele preconizate pentru om
e)
Prezentarea rezultatelor:
-
absorbția (fracția absorbită, parametrii farmacocinetici)
-
distribuția în principalele organe și țesuturi
-
timpul de înjumătățire plasmatică
-
legarea de proteinele plasmatice
-
caracterizarea profilului metaboliților în excreții (urină, fecale, etc.) și, când este posibil, identificarea metaboliților principali
-
calea/căile de eliminare a substanței/substanțelor active și metaboliților (inclusiv aprecieri cantitative)
-
dacă epurarea biliară este o cale de eliminare principală, trebuie investigată recircularea enterohepatică
-
investigarea posibilei inducții enzimatice; dacă aceasta există, evaluarea importanței sale în contextul indicației terapeutice propuse
III.G.2. Distributia
în
tesuturi si organe
Studiile care evaluează distribuția în țesuturi și organe sunt o componentă importantă a studiilor de farmacocinetică non-clinică.
•
Studii de distributie tisulară după doză unică
Aceste studii sunt obligatorii.
Pentru majoritatea produselor, studiile de distribuție tisulară după doză unică, sensibile și specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvată a distribuției în țesuturi și organe, precum și a potențialului de acumulare.
•
Studii de distributie tisulară după doze repetate
a)
Când sunt necesare:
•
Studiile de distribuție după doză unică au sugerat că timpul de înjumătățire al substanței (și/sau metaboliților) în țesuturi și organe depășește semnificativ timpul de înjumătățire plasmatică al fazei de eliminare și este de 2 ori mai mare decât intervalul dintre două doze.
•
Nivelele
substanței
(și/sau
metaboliților)
în
faza
de
platou
plasmatic, determinate
în studiile de farmacocinetică sau toxicocinetică după doze repetate, sunt semnificativ mai mari decât cele presupuse din studiile de farmacocinetică după doză unică.
•
Modificările histopatologice observate, reprezentând punctele cnt1ce pentru evaluarea siguranței, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate de scurtă durată, distribuție după doză unică și farmacologice.
•
Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/ țesut - țintă.
b) Modelul de
studiu:
-
metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv
sau
metode alternative ,
sensibile
și specifice
-
dozele
și
speciile trebuie alese în funcție de circumstanța
care
a condus la decizia efectuării studiului
-
durata administrării: până la atingerea platoului plasmatic - cel puțin o săptămână; cel mult 3 săptămâni
-
considerații
privind
măsurarea
substanței
active
netransformate și/sau metaboliților în organele și țesuturile unde acumularea este extensivă
III.G.3. Toxicocinetica
- . Obiectiv principal:
Descrierea expunerii sistemice atinsă de animale și relația sa cu doza și durata administrării.
•
Obiective secundare:
a)
stabilirea relației între expunerea atinsă și semnele toxicologice observate și evaluarea semnificației acestor semne pentru siguranța în administrarea clinică
b)
susținerea alegerii speciilor și a schemei de administrare în studiile de toxicitate non-clinică
c)
să ofere informații care, corelate cu semnele de toxicitate ,
să contribuie la conturarea
studiilor
de toxicitate non-clinică ulterioare
Aceste obiective
sunt
atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri farmacocinetici pe baza măsurătorilor directe efectuate la momente de timp adecvate pe parcursul studiului.
În mod obișnuit, sunt măsurate concentrațiile plasmatice (sanguine sau serice) ale substanței netransformate și/sau metabolitului/metaboliților.
Parametrii farmacocinetici determinați curent sunt: aria de sub curba concentrație-timp
(ASC),
concentrația plasmatică maximă (Cmax) și concentrația plasmatică la un anumit moment de timp după administrarea dozei (Ct)-
Aceste date pot fi obținute de la animalele
incluse
într-un studiu de toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui
studiu
de toxicitate sau din studii separate.
a)
Principii generale
•
Cuantificarea expunerii
-
concentrațiile plasmatice (sanguine sau serice) și ASC pentru substanța activă netransformată și/sau metaboliți
-
concentrațiile tisulare
-
în anumite circumstanțe, efectele
farmacodinamice
și toxicitatea pot oferi informații care să susțină expunerea sistemică
și
să înlocuiască, astfel, parametrii farmacocinetici
•
Monitorizarea
toxicocinetică
trebuie să
stabilească
nivelul expunerii atins în timpul studiului și să ofere date privind posibila nelinearitate a expunerii.
b)
Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice
-
timpii de recoltare a probelor biologice trebuie să fie atât de frecvenți cât este necesar, dar astfel stabiliți încât să nu inducă stress suplimentar animalelor
-
schema de recoltare t·ebuie justificată în legătură cu relevanța sa pentru estimarea expunerii
c)
Dozele:
•
doza mică:
doza lipsită de efecte toxice;
expunerea
animalelor trebuie să fie egală sau să depășească cu puțin nivelul maxim de expunere așteptat (sau cunoscut) la om
;
acest lucru nu este totdeauna obținut ;
în acest caz, doza mică este aleasă pe considerente toxicologice
•
doza intermediară:
expunerea trebuie să reprezinte un multiplu adecvat (sau submultiplu) al expunerii la doza mică (mare), în funcție de obiectivele studiului de toxicitate
•
doza mare:
adesea, determinată pe considerente toxicologice
•
când
absorbția
unui
compus
limitează
expunerea
la
acesta
și/sau
la metabolit/metaboliți, cea mai mică doză care produce maximum de expunere trebuie acceptată drept doza mare
•
atenție deosebită trebuie acordată interpretării rezultatelor toxicologice când cinetica la dozele alese este neliniară
d)
Numărul
de animale / lot:
-
adecvat
ales
pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului
-
determinările toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe un număr reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe loturi satelite
-
în mod obișnuit, se fac determinări la ambele sexe
e)
Factorii
care
pot influenta evaluarea datelor:
-
diferențele între specii din punct de vedere al legării de proteinele plasmatice, acumulării în țesuturi și organe ,
proprietăților receptorilor, profilului metabolic
-
activitatea farmacologică
și
profilul toxicologic al metaboliților, antigenitatea produselor obținute prin biotehnologie
f)
Calea de administrare
g)Determinarea metabolitilor:
-
produsul administrat este un pro-drug
-
metabolizarea conduce la unul sau mai mulți metaboliți activi
-
compusul
se
metabolizează
extensiv,
iar
măsurarea
concentrațiilor plasmatice/tisulare ale metabolitului principal
este
singura modalitate de estimare a expunem
h)
Evaluarea
statistică
a datelor :
-
din cauza
variabilității
mari intra- și inter-individuale
și
a numărului mic de animale incluse în studiile toxicocinetice, nu
se
impune un înalt nivel de precizie
-
se pot calcula media, mediana și coeficientul de variație
-
transformarea logaritmică a datelor trebuie argumentată
i)
Metoda analitică de dozare a substantei active și/sau metabolitilor
-
metoda trebuie validată din punct de vedere al specificității, sensibilității (limita de cuantificare), linearității, acurateței, preciziei
-
dacă substanța este un racemic,
trebuie justificată alegerea analitului (racemic sau enantiomeri)
j)
Studiile
de toxicitate care pot cuprinde
evaluarea
toxicocinetică
-
toxicitatea după doză unică: aceste studii sunt efectuate ,
adesea, în fazele precoce ale cercetării produsului și, deci, nu este posibilă monitorizarea toxicocinetică
-
toxicitatea după doze repetate
-
toxicitatea asupra procesului de reproducere
-
potențialul genotoxic: pentru studiile
in vivo
cu rezultate negative este utilă demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizată sau caracterizarea expunerii la nivelul țesutului-țintă
-
potențialul carcinogen
Partea IV Documentația clinică
Documentația clinică trebuie să prezinte efectele terapeutice, mecanismul de acțiune, farmacocinetica și reacțiile adverse ale unui produs medicamentos.
Toate cercetările la om trebuie să respecte principiile de etică ale medicinei
umane.
Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piață se bazează pe studiile
clinice
efectuate
în
scopul
determinării
eficacității
și
siguranței
produsului medicamentos
în
condiții
normale
de
utilizare,
pentru
indicația/indicațiile terapeutică/terapeutice pentru care a fost utilizat la om.
Avantajele terapeutice trebuie să fie superioare riscurilor potențiale.
Un studiu clinic este orice investigație făcută asupra unui subiect uman cu intenția de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs investigat și/sau de a constata reacțiile adverse ale unui astfel de produs și/sau de a studia absorbția,
distribuția,
metabolismul
și excreția
produsului
investigat
în
scopul constatării siguranței și/sau eficacității acestuia.
Toate fazele investigației clinice, incluzînd și studiile de bioechivalență, vor fi elaborate, implementate și raportate în conformitate cu
"Regulile de bună practică în studiul clinic și Normele de aplicare".
IV.
A. Farmacologie clinică IV A.1. Farmacodinamie
Acțiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea va fi demonstrată prin:
-
relația doză-efect și variația în timp
-
justificarea dozei și a condițiilor de administrare
-
mecanismul de acțiune, dacă este posibil
Va fi evaluată acțiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate. Pentru fiecare studiu vor fi prezentate următoarele date:
-
rezumatul
-
protocolul studiului clinic
-
rezultatele, incluzând:
-
caracteristicile populației studiate
-
rezultatele relevante pentru eficacitate
-
rezultatele clinice și paraclinice relevante pentru siguranța în administrare
-
evaluarea rezultatelor
-
concluziile
-
bibliografia (dacă este cazul)
-
tabele recapitulative
IVA.2. Farmacocinetica
•
Caracteristicile farmacocinetice studiate:
a)
Absorbția
Trebuie caracterizate viteza și mărimea absorbției substanței/substanțelor
active.
Trebuie determinați, cel puțin următorii parametri farmacocinetici:
-
concentrația plasmatică maximă (Cmax)
-
timpul de atingere a acesteia (Tmax)
-
aria de sub curba concentrație-timp (ASC)
b)
Distribuția
-
legarea de proteinele plasmatice (procentul și caracteristicile legării)
-
distribuția în lichidele biologice accesibile investigațiilor (LCR, lichid sinovial)
-
concentrațiile tisulare (deși dificil de măsurat, în anumite cazuri sunt necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranță)
c)
Eliminarea
-
metabolizarea
-
excreția (de exemplu: eliminarea urinară cumulativă, clearance-ul renal, timpul de înjumătățire al eliminarii)
d)
Interacțiunile farmacocinetice
•
Considerații generale privind metodologia:
a)
Schema de administrare
-
studii uni-doză
-
studii multi-doză
b)
Subiecții
-
· studii inițiale efectuate pe un număr limitat de voluntari sănătoși adulți, în condiții bine definite și controlate; când administrarea substanței presupune un risc major pentru voluntarii sănătoși (exemplu: citostatice) studiul este efectuat pe pacienți cu afecțiunea pentru care se consideră că este indicat produsul testat
-
studii ulterioare pe pacienți cu afecținea pentru care se presupune că este indicat produsul testat
-
studii pe grupuri speciale de pacienți (vârstnici, insuficiență renală/hepatică)
c)
Metodologia
-
schema de recoltare a probelor biologice (sânge, urină)
-
stabilitatea substanței în timpul recoltării și păstrării probelor
-
metodele analitice validate
-
interpretarea datelor - metodele matematice utilizate
-
prezentarea și evaluarea rezultatelor
Pentru fiecare studiu trebuie prezentate următoarele date:
-
rezumatul
-
protocolul studiului clinic
-
rezultatele
-
concluziile
-
bibliografia (dacă este cazul)
-
tabele recapitulative
IV
A.3. Interacțiuni
Sunt
considerate
"interacțiuni"
modificările
farmacodinamice
și/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea concomitentă a altui produs medicamentos sau de
unii factori alimentari sau sociali (exemplu: tutun, alcool).
a)
interacțiuni relevante clinic (deosebirea interacțiunilor detectabile clinic de interacțiunile relevante clinic)
O interacțiune este "relevantă clinic" în următoarele situații:
-
când
modifică
activitatea
terapeutică
și/sau
toxicitatea
produsului medicamentos studiat în așa măsură încât să implice modificarea dozei sau intervenția medicală
-
când două produse medicamentoase care interacționează sunt administrate concomitent pentru aceeași indicație terapeutică
b)
interacțiuni farmacodinamice
c)
interacțiuni farmacocinetice
-
absorbție
-
distribuție
eliminare:
-
metabolizare
-
excreție renală
-
excreție hepatică/biliară
IV.B.
Experiența clinică
Documentația trebuie să prezinte întrega experiență clinică, inclusiv studiile nefinalizate.
IV.B.1.
Studii clinice
Raportul fiecărui studiu clinic trebuie să conțină următoarele părți:
-
rezumatul
-
prezentarea detaliată a principalelor puncte ale cercetării sau protocol complet
-
rezultatele finale, incluzând:
-
caracteristicile populației studiate
-
rezultatele privitor la eficacitate:
-
monitorizarea clinică și biologică
-
principalii parametri de eficacitate
-
alți parametri
-
rezultatele clinice și biologice privitor la siguranța în administrare
-
evaluarea statistică a rezultatelor
-
prezentarea datelor individuale
în forma tabelară, inclusiv rezultatele monitorizării clinice și paraclinice (formularul de raportare a cazului)
-
discutarea rezultatelor
-
concluziile Anexele:
-
protocolul studiului clinic (dacă nu a fost inclus anterior)
-
foile de observație individuale
-
toate rezultatele individuale
-
bibliografia
IV.B.2.
Experiența post-autorizare
(dacă există)
-
reacțiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte
-
numărul de pacienți expuși
IV.B.3.
Experiența publicată și cea nepublicată
(alta decât cea de la punctul 1)
-
scurtă informare asupra studiilor aflate în desfășurare și, respectiv, studiile incomplete (incluzând motivul pentru care studiile nu au fost completate cu toate detaliile)
-
orice alte informații importante
IV.B.4.
Alte date
Considerațiile generale privind structura și conținutul raportului unui studiu clinic sunt următoarele:
1.
Informații prezentate pe prima pagină ("pagina de titlu")
-
titlul studiului
-
denumirea produsului medicamentos investigat
-
indicația terapeutică studiată
-
numele sponsorului
-
identificarea protocolului (cod sau număr)
-
faza studiului clinic
-
data începerii studiului (înrolarea primului subiect)
-
data întreruperii premature a studiului (dacă este cazul)
-
data terminării studiului (ultimul subiect care termină studiul)
-
numele
și
afiliația
investigatorului
principal/monitorului
din
partea sponsorului
-
declarația
pentru
certificarea
respectării
GCP,
inclusiv
arhivarea documentelor
2.
Rezumat (maximum 3 pagini)
3.
Cuprins
4.
Abreviații și definiții
5.
Considerații etice
6.
Informații despre investigator/investigatori și date administrative
7.
Introducere
8.
Obiective
9.
Protocol
-
prezentarea generală a tipului și proiectului studiului
-
comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor
martor
-
selecția subiecților: criterii de includere/excludere/retragere
-
tratament (produsele administrate):
-
produsele medicamentoase: calea de administrare, doza și schema de administrare
-
identificarea produselor (formulare, concentrație, serie)
-
randomizarea
-
selecția dozei și momentul administrării pentru fiecare subiect
-
sistemul "orb"
-
tratamente anterioare sau concomitente
-
complianța
-
parametrii de eficacitate și siguranță
-
asigurarea calității
-
metodele statistice
-
modificările survenite
1O. Pacienții:
-
repartizarea pe loturi
-
deviații de la protocol
11. Evaluarea eficacității:
-
prezentarea datelor care trebuie analizate
-
caracteristici demografice
-
măsurarea complianței la tratament
-
rezultatele privind eficacitatea:
-
analiza eficacității
-
interpretarea statistică
-
prezentarea rezultatelor individuale în forma tabelară
Capitolul
II
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE
Partea
I.
Rezumatul dosarului
I
A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap.I.
I.B.1.
Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1.
Denumirea produsului
l.B.1.2. Compoziția cantitativă și calitativă a produsului finit, DCl-ul sau denumirea chimică pentru substanțele active și excipienți
Pentru radionuclizi se prezinta detalii privind sursa lor, adică dacă se folosește material de fisiune sau de iradiere (țintă).
Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adaugate și alte unități) la o anumită dată și la o anumită oră, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat și fusul orar folosit ( de exemplu GMT/CET).
I.B.1.3.
Forma farmaceutică (incluzând și calea de administrare)
I.B.1.4.
Date clinice
I.B.1.4.1.
Indicații terapeutice
I.B.1.4.2.
Doze și mod de administrare pentru adulți și, unde este cazul, pentru copii și / sau vârstnici
l.B.1.4.3. Contraindicații
1.B.1.4.4. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
(manipularea produselor radiofarmaceutice se face numai de către persoane autorizate și cu respectarea reglementărilor legale în domeniu)
I.B.1.4.5. Interacțiuni cu alte produse medicamentoase sau alte interacțiuni
1.B.1.4.6.
Sarcina și alăptarea
1.B.1.4.7.
Efecte asupra îndemânării de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
1.B.1.4.8.
Reacții adverse (frecvența și gravitatea)
1.B.1.4.9.
Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgență, antidoturi)
I.B.1.5.
Proprietăți farmacologice I.B.1.5.1.Proprietăți farmacodinamice
1.B.1.5.2. Proprietăți farmacocinetice
1.B.1.5.3. Date preclinice de siguranță .
I.B.1.5.4. Dozimetria radiațiilor; se prezintă datele referitoare la dozele de radiații absorbite (în mGy/MBq) în acord cu schemele Dozimetriei Medicale a Radiației Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - în mSv/MBq - se calculează
utilizând
factori
curenți
de greutate conform
prevederilor
Comisiei Internaționale pentru Protecție Radiologică (ICRP 60)
I.B.1.6.
Particularități farmaceutice
I.B.1.6.L Lista excipientilor
1.B.1.6.2. Incompatibilități (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau reconstituire sau după prima deschidere a flaconului)
1.B.1.6.4. Precauții speciale pentru păstrare
I.B.1.6.5. Natura și conținutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa
I.B.1.7.
Deținătorului autorizației de punere pe piață
I.B.1.8.
Numărul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9.
Data autorizării sau a ultimei reautorizări
I.B.1.10.
Data revizuirii textului
LB.2.Prospectul pentru pacient, machetă de ambalaj primar și secundar
(pentru fiecare mărime de ambalaj)
I.B.3. RCP-urile aprobate în țările UE, SUA, Canada
Notă.
Pentru produsele străine prospectul și RCP, trebuie prezentate în limba română în 3 exemplare precum și în limba engleză sau franceză, pe hârtie și pe suport magnetic (fișier în format Microsoft Word97).
I.C. Rapoartele experților
Se aplică prevederile de la cap.I.
Partea II
-
Documentația chimică, farmaceutică și biologică
II.A.
Compoziție
II.A.
I.
Compoziția produsului finit: date calitative și cantitative complete
Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor ,
adică dacă se folosește material de fisiune sau de iradiere (țintă).
Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adaugate și alte unități) la o anumită dată și la o anumită oră, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat
și
fusul orar folosit ( de exemplu GMT / CET).
Unde este cazul ,
trebuie declarată proporția de izotopi inactivi în purtător (activitatea specifică, rară purtător sau cu purtător adăugat).
Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adaugat ( de exemplu clorura stanoasă pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de la un generator de technetiu
99 mTc) și trebuie descrisă
manipularea
de bază
pentru radiomarcare. Trebuie să existe specificațiile necesare mediului de radiomarcare (de exemplu puritate, pH).
11.A.2.
Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compoziția calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)
După radiomarcare trebuie luată în considerare și validată ,
dacă este cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele și dopurile. Se descrie ecranarea specială a radiațiilor.
11.A.3.
Formula produsului utilizat în experimentul clinic
11.A.4.
Dezvoltarea farmaceutică
-
explicarea alegerii formulării și compoziției
-
explicarea alegerii procesului de fabricație
-
comentarii asupra: substanței active, excipienților, produsului finit
-
eventuala utilizare a supradozării
-
explicarea
alegerii
materialelor
de
ambalare:
posibilitatea
sorbției componentelor de către container, posibilitatea cedării unor componente din materialul de ambalare
-
aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide
-
aspecte specifice pentru forme critice
-
procedura
de
radiomarcare
a
kit-urilor
radiofarmaceutice
să
fie corespunzătoare și demonstrată prin utilizarea limitelor extreme de volum și activitate ale soluțiilor de marcare recomandate;
trebuie demonstrată stabilitatea radiomarcării; se acordă atenție purității chimice și radiochimice și
studiilor
de biodistribuție; specificațiile pentru materialul radioactiv necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie să fie precizate
-
aspecte specifice pentru alte forme dozate: în cazul generatoarelor trebuie să se demonstreze că instrucțiunile de lucru sunt corespunzătoare și trebuie discutată alegerea adcvată a eluanților reprezentativi
II.B.
Metodă de preparare
Se aplică prevederile de la cap. I.
11.C. Controlul materiilor prime
II.C. l. Substanțe active (declararea producătorului)
II.C.1.1.
Specificații și teste de rutină
. - discutarea diferențelor, dacă există, între nivelele de impurități din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice și seriile de producție
II.C.
1.1.1. Substanță activă descrisă în farmacopee
-
existența certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană
-
prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)
11.C. l. l .2 Substanță activă nedescrisă în farmacopee
-
existența Dosarului Substanței Active [Drug Master File (DMF)] sau date științifice despre substanța activă
-
caracteristici
-
teste de identificare
-
teste de puritate (inclusiv limitele pentru impuritățile definite ,
totale sau unice și limite pentru o singură impuritate nedefinită sau limite pentru totalul impurităților nedefinite; impuritățile potențiale
și
efective trebuie luate în considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar și prin posibilă lor influență asupra purității radiochimice și/sau a biodistribuției produsului)
-
teste fizice
-
teste chimice
-
alte teste
-
pentru
radionuclizi
trebuie
descrise
metodele
de
control
și specificațiile pentru materialul țintă de iradiere
-
pentru radionuclizi trebuie precizate :
natura radionuclidului ;
dacă este fără purtător sau cu purtător adăugat; activitatea specifică; impuritățile radionuclidice
11.C. l.2. Date științifice
(cu excepția substanțelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)
-nomenclatură
(DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru radionuclizi se folosesc convențiile de nomenclatură standard pentru identificarea izotopilor)
-descriere
(forma fizică, formula de structură, inclusiv date conformaționale pentru
macromolecule:
pentru
kit-uri
radiofarmaceutice
se
prezintă
formulele structurale ale Iigandului înainte
și
după radiomarcare, unde este posibil ,
formula moleculară, masa moleculară relativă, chiralitatea)
-fabricație
-
numele și adresa sursei de fabricație (pentru radionuclizi trebuie inclusă sursa oricăror materiale și locuri țintă de iradiere)
-
calea de sinteză sau fabricație
-
descrierea procesului
-
catalizatori
-
etape de purificare
-controlul de calitate în timpul fabricației
-
materii prime
în cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele țintă de iradiere
-
testele de control ale produșilor intermediari (unde este cazul)
-dezvoltarea chimică (pentru radionuclizi)
-
dovedirea structurii chimice (calea de sinteză, intermediarii cheie, analiza elementară, spectrometrie de masă, RMN, IR, UV și altele)
-
potențialul izomerism
-
caracterizarea fizico-chimică (solubilitate, caracteristici fizice, polimorfism ,
pKa, pH și altele)
-
caracterizarea completă a materialului primar de referință
-
validarea analitică și comentarii privind alegerea testelor de rutină și a standardelor (de exemplu standarde de lucru)
-
transformări nucleare, inclusiv transformări nedorite care se pot produce
în
condițiile
de
iradiere
utilizate
datorită
impurităților izotopice prezente în materialul țintă
-
condiții de iradiere, inclusiv efectul variațiilor asupra reacțiilor nucleare
-
procese de separare (descriere și validare)
-impurități
-
impurități potențiale provenite de la calea de sinteză
-
impurități potențiale apărute în timpul procesului de producție și de purificare
-
pentru
produsele
radiofarmaceutice trebuie discutate
impuritățile radionuclidice
și
radiochimice ;
de
asemenea
trebuie
discutată potențiala scurgere a radionuclidului mamă în sistemele de generatoare
-validarea metodelor de analiză
-studii de stabilitate
-buletine
de analiză
11.C.2. Excipienți (cu menționarea producătorilor)
II.C.2.1. Specificații și teste de rutină
-
excipienți descriși în farmacopee sau
-
excipienți nedescriși în farmacopee
-
caracteristici fizice
-
teste de identificare
-
teste de puritate cu limite pentru impurități definite totale sau unice și impurități nedefinite unice sau totale
-
teste fizice
-
teste chimice
-
alte teste
-
dozări și/sau alte evaluări (unde este cazul)
11.C.2.2. Date științifice - pentru excipienți folosiți pentru prima dată la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiză
II.C.3.
Materiale de ambalare (ambalaj primar)
- declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate injectabile)
II.C.3.1.
Specificații și teste de rutină
-
tip de material
-
elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
-
schița containerului
-
specificații de calitate
-
proceduri de testare
II.C.3.2.
Date științifice
-
certificat de conformitate pentru materialul de execuție a containerului
-
compoziția materialului (cu eventuali aditivi)
-
descrierea ecranării speciale a radiațiilor Buletine de analiză
ILD. Controlul produșilor intermediari (dacă este cazul)
Trebuie facută distincție între controalele din timpul procesului tehnologic și testele de control asupra produșilor intermediari.
11.E. Controlul produsului finit
II.E. l. Specificații și teste de rutină pentru produsul finit
II.E.1.1.
Specificațiile produsului și testele la eliberare
a)
Parametri de calitate referitori la:
-
forma farmaceutică
-
compoziția chimică
-
substanța activă (identificare, dozare)
pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea
specifică
-
excipienți
-
conservant, stabilizant (identificare, dozare)
-
alți excipienți (identificare)
-
puritate chimică, radiochimică și radionuclidică
-
impuritățile radionuclidice care pot fi prezente și schimbarea nivelelor acestor impurități in timpul perioadei de valabilitate a produsului
prezența
radionuclizilor
mamă
și
fiică
în
eluatele generatoarelor
-
test de urmărire a formarii kit-urilor radiofarmaceutice după radiomarcare
-
produși înrudiți
-
produși de degradare
-
siguranța produsului
-
sterilitate
-
contaminare microbiană
-
endotoxine bacteriene
-
impurități pirogene
-
toleranța locală
Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate înainte de eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare și care sunt testele care sunt finalizate după eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.
b)
Limite de admisibilitate
-
conform prevederilor farmacopeelor
-
conform unor prevederi speciale
c)
Metodologie de control
-
principiul metodei
-
formula de calcul
-
echipamentul folosit
-
spectrul anexat
-
cromatograma de referință anexată
d)
Validarea analitică
-
protocol experimental
-
rezultate
-
spectre, cromatograme de referință
-
interpretarea rezultatelor Buletine de analiză
Analiza seriilor
-
serii testate (data de fabricație, loc de fabricație, mărimea seriei și utilizarea seriilor)
-
rezultate obtinute
-
materiale de referință (rezultate analitice)
11.F.
Testarea stabilității
ll.F. l. Testarea stabilității substanței active
-
model de dezintegrare radioactiva
-
pentru generatoare trebuie discutată influența îmbatrânirii și frecvența eluțiilor asupra calității eluatului
-
seriile testate
-
număr
-
tip (industrial, pilot, experimental)
-
ambalaj
-
metodologia de testare
-
în condiții de stress
-
în condiții accelerate
-
în timp real
-
testarea fotostabilității
-
specificația de calitate
-
procedeele analitice de testare
-
tipul de metodă:dozarea și determinarea produșilor de degradare
-
validarea
-
rezultatele testelor
-
concluziile producătorului
-
condiții de depozitare pentru perioada de retestare
-
termen de retestare propus
-
studii de stabilitate în curs de desfășurare
-
producătorul substanței active
-
locul de producție
-
varianta / variantele de sinteză
11.F.2. Testarea stabilității produsului finit
-
seriile testate
-
număr
-
tip (industrial, pilot, experimental)
-
ambalaj
-
metodologia de testare
-
în condiții accelerate
-
în timp real
-
testarea fotostabilității
-
specificația de calitate
-
caracteristici studiate
-
fizice, chimice, microbiologice
-
caracteristicile
ambalajului
(interacțiuni
ale
recipientului
sau dispozitivului de închidere cu produsul)
-
procedeele analitice de testare
-
descriere
-
validare
-
rezultatele testelor
-
concluziile producătorului
-
condiții de depozitare pentru perioada de valabilitate
-
termen de valabilitate propus
-
locul de producție pentru produsul finit
-
studii
de
stabilitate
pentru
soluția
reconstituită
(în
cazul
kit-urilor radiofarmaceutice trebuie dovedită stabilitatea produsului
radiomarcat, luând în considerare
produșii
de
degradare
radiochimică
și
radionuclidică și
realizarea biodistribuției; pentru
stabilirea
perioadei
de valabilitate
maxime
a produsului radiomarcat reconstituit se testează utilizarea volumului și a conținutului minim și maxim a radionuclidului din mediul de reconstituire)
-
metodologie de testare
-
studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)
-
metodologie de testare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Se aplică prevederile de la cap.I.
II.H. Alte informații
-
Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive și pentru cele care conțin sau constau din organisme modificate genetic
-
Informații neacoperite de părțile anterioare referitoare la testele analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutică a produsului, studii privind metabolismul și biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezintă datele privind producția, data de calibrare și data de utilizare; trebuie comentată relația dintre aceste date și influența asupra specificației produsului (de exemplu în cazul purității radionuclidice). Se prezintă calibrarea detectorului de radionuclizi și sursele primare de referință cu care sunt calibrate detectoarele.
-
Interacțiuni
-
pentru substanța activă
-
interacțiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool.
Partea III Documentație toxicologică și farmacologică Documentația toxicologică
II/A.Toxicitatea după doză unică/doză repetată
Se aplică prevederile de la cap.I.
Durata studiilor trebuie corelată cu perioada utilizării clinice a produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unică la om (o singură zi), durata studiului de toxicitate trebuie să fie de 2 săptămâni, dar observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioadă de timp mai îndelungată].
III
.B.
Toxicitatea asupra procesului de reproducere
În general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot limita, în mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilității.
Deși produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate,
în mod obișnuit, femeilor potențial gravide, în anumite situații
sunt necesare studii complete privind toxicitatea
asupra
procesului
de
reproducere
(de
exemplu:
un
produs radiofarmaceutic destinat administrărilor repetate la femei aflate în perioada fertilă). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap.I.
III. C.
Potențialul genotoxic
Se aplică prevederile de la cap.I. pentru un echivalent neradioactiv
al produsului cercetat.
III.D. Potențialul carcinogen
Se aplică prevederile de la cap.I.
In cazul în care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest fapt trebuie precizat cu claritate în rezumatul caracteristicilor produsului.
Documentația farmacologică
III.F. Farmacodinamia
In
cazul
produselor
radiofarmaceutice
se
estimează
absența
efectelor farmacodinamice măsurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate. Totuși, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care să confirme absența efectelor farmacologice
asupra
principalelor
aparate
și
sisteme
(SNC,
SNV,
aparat cardiovascular,
aparat
respirator,
aparat
digestiv,
aparat
renal,
sânge,
organe hematopoietice, mușchi striați, mușchi netezi, procese metabolice).
III.G. Farmacocinetica
Trebuie prezentate informații privind distribuția, eliminarea și parametrii farmacocinetici
principali
ai
substanțelor
radiomarcate.
De
asemenea,
trebuie furnizate
datele
relevante
privind
absorbția
și
biotransformarea
substanțelor radiomarcate (când este cazul).
Studiile trebuie efectuate în acord cu prevederile de la cap.I.
Partea IV Documentația clinică
Se aplică prevederile de la cap.I., cu următoarele precizări:
Produsele
radiofarmaceutice
de
uz
diagnostic
diferă
de
produsele radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentația clinică pentru aceste produse va prezenta anumite particularități, și anume:
-
produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem diagnostic în care alți factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol important, care trebuie prezentat
-
produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care conține o entitate chimică nouă
IV.A.
Farmacologia clinică
Aceste studii vor fi efectuate, dacă este posibil, pe pacienți.
IVA.1. Farmacodinamia
Este de așteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice să nu prezinte acțiune farmacologică.
Monitorizarea subiecților trebuie să se facă pe o perioadă lungă de timp, care să permită evidențierea și evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul principalelor aparate și sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse, consemnându-se natura și frecvența acestora.
IVA.2. Farmacocinetica
Studiile
trebuie efectuate
astfel
încât
să
releve datele
necesare
pentru calcularea dozelor de radiații,
precum
și datele privind stabilitatea
in vivo
a radionuclidului/complexului purtător.
IV.B.
Experiența clinică
Studiile clinice trebuie să
demonstreze siguranța în administrare și valoarea produsului
radiofarmaceutic
ca
agent
de
diagnostic
sau
terapeutic.
Pentru demonstrarea
eficacității
este
recomandată
compararea
cu
alte
produse radiofarmaceutice sau cu anumite
proceduri
relevante.
În
particular,
produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici alternative.
Capitolul
III
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN
Partea
I:
Rezumatul dosarului
Se aplică prevederile de la cap. I.
Partea II Documentația chimică, farmaceutică și biologică
IIA. Compozitie
II.A. I. Compoziția produsului biologic
-
enumerarea tuturor substanțelor incluse în compoziția produsului
-
precizarea cantității lor exprimate în unități de măsură specifice sau formula procentuală
-
rolul fiecărui component
standarde în funcție de care se caracterizează aceste componente
11.B. Metoda de preparare
Se aplică prevederile de la cap. I.
II. C. Producția și controlul materiilor prime
I.Identificarea materiei prime
a)
Materie de origine umană (sânge sau plasmă) se anexează Dosarul Plasmei redactat
conform
recomandărilor
OMS
și
Consiliului
Europei
(de
exemplu, identificarea centrelor de colectare a sângelui, chestionar medical aplicat
înaintea donării, criterii de includere / excludere de la donare, metoda de colectare ,
volumul
stocurilor,
transportul și condițiile de depozitare înainte de fracționare ,
testarea donărilor individuale și pentru stocuri de plasmă, trusele utilizate pentru testare și caracteristicile de performanță ale acestora, sistemul de înregistrare și securizare în situații de urgență (de înregistrare și de feed-back )
b)
Descrierea
tulpinii
bacteriene/virale
(nume,
origine,
istoric,
teste
de identificare, caracterizarea lotului de sămânță primar, secundar)
c)
În cazul produselor obținute prin tehnologie recombinantă: strategia de izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului și introducerea, fuziunea
și
clonarea
în
celula gazdă, expresie genetică, numar de copii, stabilitatea genetică în timpul producției și al stocării etc.
d)
În cazul
produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se
vor
furniza date privind colectarea, pretratarea și stocarea pentru fiecare alergen. Dacă materia primă este de origine animală se va face referire la specia de animal, vârsta, date privind starea de sănătate, metode de colectare etc.
2.
Identificarea reactivilor biologici introduși în fluxul tehnologic (natura și locul în schema de producție, numele furnizorului, dacă e cazul, parametrii de calitate etc.)
3.
Procesul de fabricație al substanței active (proces de fermentare și de obținere a recoltei ,
metode de purificare) - schema fluxului tehnologic, descriere detaliată, controale interfazice, descriere sumară a echipamentului utilizat și întreținerea acestuia
4.
Excipienții (caracterizarea lor)
5.
Pentru orice substanță activă de origine umană sau animală sau în a cărei fabricație intervin materiale de origine umană sau animală (de exemplu produse obținute prin inginerie genetică pe culturi celulare, vaccinuri etc.) sau care folosesc drept
excipienți
asemenea
materiale
(de exemplu
serum
albumină
umană)
în documentație se vor prezenta date referitoare la siguranța virală
6.
În particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a inactivării virale și anume justificarea reducerii la scară
în etapele procesului de fabricație (comparația parametrilor în cazul producerii la scară industrială cu rezultatele obținute în laborator), deviațiile rezultate din condițiile de operare ca de exemplu: modificări în compozițiile probei datorate inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau model viral utilizat, coeficientul de reducere virală stabilit pentru fiecare etapă, metoda de titrare virală și de calcul statistic etc.)
7.
Documentație privind ambalajul
(tip
de material, specificații de calitate etc.)
II.D. Controlul produșilor intermediari (dacă este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
-
descrierea metodelor de control
și
analiza loturilor (specificații, rezultate, comparații cu materialul de referință)
II.F. Testarea stabilitatii
(metodologia de testare, proceduri analitice de testare, rezultate, concluzii)
Pentru hemoderivate. dosarul se va suplimenta cu:
1.
Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea în România de la Departamentul de control de calitate
al
producătorului. Astfel de controale se vor depune pentru toate loturile importate în România.
2.
Certificatul de
control
al stocului de plasmă folosit ca materie primă pentru obținerea produsului finit controlat
3.
Certificatul de control pentru lotul
adus
la control eliberat de autoritatea națională de control pentru țara de origine.
Partea a
III-
a. Documentatie toxicologică și farmacologică
Se apli ă prevederile de la cap. I.
Partea IV Doțumentația clinică
Se aplică prevederile de la cap. I.
Capitolul IV
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE
Partea
I.
Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a
II-
a. Documentația chimică, farmaceutică și biologică
II.A. Compoziția
Se aplică prevederile de la cap. I.
11.B Metoda de preparare
II.B. l. Formula de fabricație (incluzând detalii asupra mărimii seriei)
II.B.2. Procesul de fabricație (incluzând metoda de fabricație, lista echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricație)
Dacă componenta/componentele activă/active este/sunt preparat/preparate fitoterapeutic / fitoterapeutice ,
descrierea procesului de fabricație și controlul ei/ lor de calitate sunt incluse la punctul C.
11.B.3. Validarea procesului tehnologic (când
se
folosește o metodă de fabricație nestandardizată sau când metoda utilizată include etape critice care pot influența specificațiile produsului finit).
II.C
Controlul materiilor prime
II.C.1.
Componenta/(ele) activă/(e)
II.C.1.1.
Specificatii si teste de rutina
11.C.1.l.1 Componenta / componentele activă/active descrisă/descrise în farmacopee (parametrii din monografie
și
eventuali parametrii
suplimentari)
II.C.1.1.2.
Componenta/componentele
activă/active
nedescrisă/nedescrise
în farmacopee
-
caracteristici
-
teste de identificare
-
teste de puritate
-fizice
-chimice
-contaminare potențială cu microorganisme, produși de metabolism ai microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate, agenți de fumigație, etc.
-
alte teste
-
determinare / determinărî
cantitativă/cantitative
a/ale
componentei/ componentelor
active și / sau
a/ale
constituentului/constituenților din componenta/ componentele activă/active cu activitate terapeutică cunoscută sau/și alte determinări specifice justificate
-
pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului vegetal.
II.C.1.2
Date științifice
II.C.1.2.1
Nomenclatura
-
În
cazul
produsului/produselor
vegetal/vegetale
ca
și
componentă/ componente activă/active:
•
denumirea științifică a plantei ,
cu numele autorului clasificării, varietatea și chemotipul
•
denumirea populară a plantei (când este cazul)
•
partea de plantă folosită
•
numele produsului vegetal (științific
și
popular).
-
În cazul altor preparate fitoterapeutice ca și componente active (tincturi, extracte):
•
consistența (extract)
•
denumirea produsului vegetal din care se prepară
•
starea în care se folosește
materia
primă,
proaspată sau
uscată; se menționează cea proaspătă
•
solventul folosit la extracție (extracte)
•
raportul materia primă folosită (de regulă produs vegetal)/produs finit (extract, tinctură)
-
DCI (când este cazul)
-
Cod de laborator
-Alte nume II.C.1.2.2. Descriere
-
forma fizică
principalii
constituenți,
pe
baza
ultimelor
date
științifice,
ai componentei/componentelor
activ / active;
când
acestea
sunt
preparate fitofarmaceutice, extracte, tincturi și produsele vegetale din care se obțin
•
formula
de
structură
(incluzând
date
de
conformație
în
cazul macromoleculelor)
•
formula moleculară
•
masa moleculară relativă
•
chiralitate II.C. l.2.3. Fabricație
-
furnizoru de plante medicinale
-
proveniența plantelor medicinale, din cultură sau din flora spontană
-
originea geografică a produsului vegetal
-
mărimea lotului, data recoltării
numele
și
adresa/adresele
fabricantului
de
preparat/preparate fitofarmaceutic/fitofarmaceutice
-
calea de obținere
-
descrierea procesului
-
solvenți, reactivi, catalizatori
-
etape
-
schema procesului de obținere
11.C.l.2.4. Controlul de calitate în timpul fabricației
-
materii prime
-
controlul produșilor intermediari (când este cazul)
11.C. l .2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activă/active de origine vegetală)
11.C.
l.2.5.l. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi
-
descrierea
•
macroscopic
•
microscopic
•
alte teste
-
compoziție și cercetări analitice pentru constituenți și caracteristicile fizice ale acestora
-
cercetări ale constituenților toxici cunoscuți din produsele vegetale și/sau din posibile falsificări (substituiri, înlocuiri), impurificări
-
dezvoltare analitică și validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutină și specificațiilor
II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi
-
profil chimic analitic (calitativ și cantitativ)
-
punerea în evidență a unor constituenți toxici provenind din produsele vegetale și/sau din falsificări (substituiri) ale acestora
-
dezvoltare analitică și validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutină și a specificațiilor
II.C.1.2.6. Impurități
-
potențiale impurități provenind de la obținerea produsului vegetal: cultivare, recoltare/recoltare din flora spontană, păstrare
-
potențiale impurități provenind din procedeul de obținere și purificare, de exemplu solvenți reziduali
-
contaminare potențială cu microorganisme și produse de metabolism ale acestora, pesticide, agenți de fumigație, metale grele, radioactivitate etc.
-
potențiala falsificare și posibili înlocuitori ai produsului/produselor vegetale.
11.C.l.2.7. Analize de lot
-
loturi testate
(data fabricației,
locul de fabricație,
mărimea
lotului și întrebuințarea loturilor inclusiv loturile folosite în experimentele preclinice și clinice)
-
rezultatele obținute
11.C.2. Excipienți
Se aplică prevederile de la cap. I.
11.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar) Se aplică prevederile de la cap. I.
ILD. Controlul produșilor intermediari
( dacă este cazul)
11.E. Controlul produsului finit
Se aplică prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilității
Se aplică prevederile de la cap. I.
II.f:r.. Alte informații
Această parte cuprinde informații care nu apar în părțile anterioare, de exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii cu privire la metabolism și biodisponibilitate etc.
OBSERVATIE
Normele se aplică, parțial sau în totalitate, în funcție de complexitatea produsului.
Partea III Documentația toxicologică și farmacologică
Documentația toxicologică
Documentația prezentată de către propunător trebuie să acopere toate aspectele privind siguranța non-clinică (preclinică) a produsului. (se aplică prevederile cap.I partea a III-a, pct. III.A, 111.B, III.C, 111.D și III.E).
Pentru produsele fitoterapeutice pe bază de plante cu utilizare terapeutică tradițională cunoscută și dovedită (date relevante din literatura de specialitate) se impune prezentarea cel puțin a următoarelor studii toxicologice:
-
toxicitatea asupra procesului de reproducere
-
potențialul genotoxic
-
potențialul carcinogen
Documentația farmacologică
Se aplică prevederile cap. L partea a III-a, punctele III.F și III.O.
Partea IV Documentația clinică
Date bibliografice din literatura științifică sau studii clinice controlate.
Capitolul V
DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE
Partea
I.
Rezumatul dosarului
I
A. Date administrative
Se aplică prevederile de la cap. I.
I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (când este cazul), eticheta
Se aplică prevederile de la cap. L
I.
C.
Rapoartele experților
-
justificarea caracterelor homeopate ale sușelor utilizate și folosirea lor tradițională în indicația revendicată (când este cazul)
-
inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al diluției fiecăreia dintre componente
-
calea de administrare pentru produse homeopate injectabile
Partea II Documentația chimico-farmaceutică și biologică
IIA. Compozitie
II.
A1. Compozitia produsului homeopat
-Componența
-Cantitate
-Funcția în formulare
-Referința privind calitatea
II.A.2.
Recipiente
11.A.3. Formula/formulele folosită / folosite în studiile clinice
II.A.4.
Dezvoltare farmaceutică
-
explicarea alegerii compoziției
-
explicarea alegerii recipientelor
-
explicarea alegerii procesului tehnologic
11.B.
Metoda de preparare
11.B. l.
Formula de fabricație (cu detalii cu privire la mărimea seriei)
11.B.2. Procesul de fabricație (incluzând controlul în timpul procesului)
-
metoda de fabricație
-
prepararea diluției/diluțiilor
-
prepararea produsului finit
-
impregnarea (dacă se folosește)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic
II.C. Controlul materiilor prime
11.C.
l.
Componente active (sușe)
-Componenta activă de origine vegetală Il.C.1.1. Specificații și teste de rutină
II.C.1.1.1.
Componenta activă descrisă în farmacopee
-
parametri și limite conform farmacopeei
-
parametri suplimentari
II.C.1.1.2.
Componenta activă nedescrisă în farmacopee
-
monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul
În cazul utilizării plantei în stare proaspătă controlul de rutină în totalitate este greu de realizat din cauza conservabilității materiei prime; în acest caz se efectuează identificarea plantei după caracteristicile sale botanice.
II.C.1.2.
Date științifice
-
nomenclatura
-
dezvoltare analitică, validarea metodelor
-
comentarii cu privire la alegerea testelor de rutină și a prevederilor
-
impurități
-
rezidii fitosanitare
-
controlul seriilor
-Componenta activă de origine animală
11.C. I. l. Specificații și control de rutină
II.C.1.1.1.
Componenta activă descrisă în farmacopee
-
parametri și limite conform farmacopeei
-
parametri suplimentari
II.C.1.1.2.
Componenta activă nedescrisă în farmacopee
-
monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozăr, dacă este cazul
11.C.1.2. Date științifice
-
nomenclatura
-
obținerea produsului animal (sursă, prelevare și preparare)
•
numele și adresa furnizorului
•
originea geografică
•
vârsta
•
starea de sănătate a animalului
-
dezvoltare analitică, validare și comentarii asupra alegerii testelor de rutină și prevederilor
-
impurități
-
cercetarea elementelor străine: minerale, vegetale sau animale altele decât partea definită
-
controlul seriilor
-Componenta activă de origine minerală sau definită chimic
II.C.1.1.
Specificații și teste de rutină
11.C.1.l.1.
Componenta activă descrisă în farmacopee
-
parametri și limite conform farmacopeei
-
parametri suplimentari
11.C.l.1.2. Componenta activă nedescrisă în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul
11.C.1.2. Date științifice
-
nomenclatura
-
descriere
-
obținerea substanței chimice sau a produsului de origine chimică
-
dezvoltare:
-
punerea în evidență a structurii chimice
-
validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutină și materiilor de referință
-
impurități:
-
potențial legate de fabricație
-
metode de determinare
-
validarea metodelor
-
buletine de analiză
În cazul unei materii prime de origine minerală, datele științifice vor fi prezentate după planul de mai sus, adaptând rubricile la particularitățile materiei pnme.
11.C.2. Excipienți folosiți la prepararea sușei
Il.C.2.1. Specificații și teste de rutină
-· Excipienți descriși în farmacopee
- Excipienți nedescriși în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul.
11.C.2.2. Date științifice dacă este necesar
-Metoda de preparare a sușei
Nu se aplică în cazul în care sușa homeopată este identică cu componenta activă (de regulă pentru sușele de origine chimică).
-Producătorul sușei
- numele și adresa
- certificat GMP sau autorizație de funcționare pentru producatorii români
-Formula de preparare
-Componența
-Cantitate
-Funcția
în formulare
-Referința privind calitatea
(inclusiv date despre mărimea seriei).
- Procesul de fabricație (incluzând controlul în timpul procesului)
-Validarea procesului
-Controlul sușei homeopate
11.C.2.Excipienți folosiți la prepararea diluțiilor
II.C.2.1. Specificații și teste de rutină
-
Excipienți descriși în farmacopee
-
Excipienți nedescriși în farmacopee II.C.2.2.Date științifice - dacă este cazul
Buletine de analiză
11.C.2. Excipienți alții decât cei folosiți la prepararea diluțiilor
11.C.2. l. Specificații și teste de rutină
-
Excipienți descriși în farmacopee
-
Excipienți nedescriși în farmacopee 11.C.2.2.Date științifice - dacă este cazul
Buletine de analiză
11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
II.C.3.1. Specificații și teste de rutină
-
tip de material
-
elementele containerului
-
specificații de calitate și metode de analiză.
ILD. Controlul produșilor intermediari (dacă este cazul)
Eventualele controale efectuate asupra diluțiilor sau triturațiilor sușelor homeopate.
11.E. Controlul produsului finit
11.E. l. Specificații și teste de rutină pentru produsul finit 11.E.1.1.Specificațiile produsului și testele la eliberare
a)
Parametri de calitate
-parametri farmaceutici
-identificarea
și
dozarea
componentei
active
și / sau
constituenților componentei active posibile la diluția respectivă
-control microbiologic
-identificarea și dozarea excipienților
b)
limite de
admisibilitate
c)metodologie de control
d) validarea metodelor Buletine de analiză
ILF. Testarea stabilității
II.F. l. Testarea stabilității sușelor
-
serii testate
-
ambalaj
-
metodologia de testare
-
pe termen lung
-
alte condiții de testare
-
specificația de calitate
-
caracteristici fizice
-
caracteristici chimice
-
caracteristici microbiologice
-
caracteristici cromatografice
-
metodologia de lucru
-
descrierea metodelor
-
validarea metodelor
-
rezultatele testelor
-
concluzii
-
termen de valabilitate
-
conditii de păstrare
Dacă diluțiile sau triturațiile sușelor homeopate nu se folosesc imediat după preparare este necesar să se prevadă pentru ele termenul de valabilitate.
II.F.2. Testarea stabilității produsului finit
-
loturi testate
-
ambalaj
-
metodologia de testare
-
pe termen lung
-
alte condiții de testare
-
specificația de calitate
-
caracteristici ale formei farmaceutice
-
caracteristici fizice
-
caracteristici chimice
-
caracteristici cromatografice
-
caracteristici microbiologice
-
caracteristici ale ambalajului (interacțiune, recipient, sistem de închidere/ produs finit)
-
metodologia de lucru
-
descrierea metodelor
-
validarea metodelor
-
rezultatele testelor
-
concluzii
-
termen de valabilitate și condiții de păstrare
-
termen de valabilitate după reconstituire și/sau după prima deschidere a flaconului
-
studii de stabilitate în curs de efectuare
OBSERVATU:
Normele se aplică pentru toate tipurile de produse homeopate, parțial sau total în funcție de complexitatea produsului.
Se aplică și pentru tincturi mamă (TM) și pentru produse unitare care se autorizează în serie și anume cele:
-
administrate pe cale orală sau externă
-fără indicații terapeutice pe etichetă sau în toate informațiile cu privire la produsul medicamentos
-cu grad de diluție care garantează siguranța produsului; în particular nu mai mult de 1/10000 TM și nu mai mult de 1/100 din cea mai mică doză utilizată în alopatie, pentru substanțele active a căror prezență în produsul medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe bază de prescripție medicală.
Partea III Documentația toxicologică si farmacologică
Trebuie p!.'ezentate
date (din literatura
de specialitate)
privind
profilul toxicologic al constituenților produsului homeopat.
Se va evalua riscul toxicologic al produsului
homeopat propus pentru autorizare de punere pe piață.
Partea IV Documentația clinică: pentru produse homeopate cu indicații terapeutice
Capitolul VI
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBȚINUTE PRIN BIOTEHNOLOGIE
Partea
I.
Rezumatul dosarului
Se aplică prevederile de la cap. I.
Partea II Documentația chimică, farmaceutică și biologică
IIA. Compozitie
II.A.
I.
Compoziția produsului finit (substanțe active, excipienți, adjuvanți)
11.A.2. Recipiente {descriere sumară)
II.A.3.
Formula produsului utilizat în studiile clinice
11.A.4.
Dezvoltare
farmaceutică
(explicarea
alegerii
formulei,
compozitiei, recipientului, eventuala supradozare)
II.B.
Metoda de preparare
11.B. l. Formula de fabricație (inclusiv detalii asupra mărimii seriei)
II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale interfazice)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se folosește o metodă nestandardizată de fabricație sau pentru etapele critice ale procesului tehnologic, în care caz se vor prezenta date experimentale prin care să se demonstreze că tipurile de echipamente și materialele utilizate în fabricație sunt corepunzătoare)
II.C.
Controlul materiilor prime
11.C. l. Substanțe active
II.C.1.1.
Specificații și teste de rutină
- definiția unui lot de producție
-
descriere
-
test de identitate (inclusiv activitate biologică, dacă e cazul)
-
teste de puritate (pentru celulele gazdă și pentru impuritățile rezultate din procesul de fabricație, microorganisme)
-
teste de potență (inclusiv activitate specifică) cu valori limită și limite de încredere
II.C.1.2.
Date științifice
-Nomenclatura
-DCI
-
denumirea din Farmacopeea Europeană
-
denumirea din Farmacopeea Națională
-
denumire comună sau descriere chimică
-
alte denumiri
-
număr de identificare a tulpinii folosite în fabricație
-Dezvoltare genetică
-Sursa materialelor:
-
descrierea genei de interes și justificarea alegerii ei: nume, origine, strategie de izolare, structură, secvență
descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine, proveniență, caracterizare, contaminanți potențiali virali și/sau bacterieni
-Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:
-
date relevante referitoare structura vectorului
-
modalitatea de introducere (transfecție) în tulpina/celula gazdă
-
date relevante privind fuziunea și clonarea
-Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:
-proprietăți biologice ale elementelor rezultate în urma structurării genetice, date privind poziționarea vectorului în celulă (integrat sau extracromozomial), număr de copii genetice
-
structura genetica obținută este identică cu cea proiectată inițial
-Stabilitatea genetică în perioada stocării băncilor celulare sau în timpul producției:
-
stabilitate structurală
-
stabilitate segregațională
-stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populațională sau precizări legate de numărul generației ce va fi utilizat în producția industrială
-Sistemul băncilor de celule:
-date legate de obținerea și descrierea băncii de celule primare cu precizarea nivelului de dublare al populației, condiții de depozitare
-teste de rutină și controale interfazice realizate pe băncile de celule primare și/sau băncile de celule utilizate în producție, precizări suplimentare referitoare la contaminarea virală dacă se utlizeaza linii celulare provenite de la mamifere
-metoda de preparare a liniilor celulare folosite în producție, controale și criterii de acceptabilitate
-Producția la scară industrială
-Procesul de fermentație și de obținere a recoltei
-
numele și adresa locurilor de producție
-
definirea unui lot
-diagrame de producție (inclusiv detalii privitoare la timpi, temperatura, volume, nivele de dublare populațională pe parcursul diferitelor etape de fermentație)
-
descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
-date referitoare la proveniența, compoziția, prepararea, sterilizarea mediilor de cultură și a altor reactivi
-
condiții de depozitare a recoltelor intermediare
-controale interfazice și criterii de acceptabilitate pentru fiecare recoltă obținută
-
fermentarea la scară industrială obținută pe loturi pilot
-Purificare
-
numele și adresa locurilor de producție
-
definirea unui lot
-diagrame de producție (inclusiv detalii privitoare la temperatura, volume, pH pe parcursul fiecărei etape de purificare)
-
descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
-date referitoare la proveniența, compoziția, prepararea, sterilizarea reactivi chimici, tampoane etc.
-
condiții de depozitare a produșilor intermediari
-
controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor) purificarea la scară industrială pe loturi pilot
-
Date privind caracterizarea produsului:
-
structura conformațională
-
formula moleculară
-
masa moleculară relativă
-
determinarea pH-ului
-
modificări post-translaționale
-
caracterizare fizico-chimică, biologică, imunologică
-dacă activitatea produsului se exprimă în unități sau unități de masă, acestea se vor defini
-Dezvoltare analitică:
-
validarea metodelor de control nestandardizate
-
validarea testelor de rutină
-
caracterizarea substanței de referință
-Validarea procesului tehnologic:
-va demonstra consistența loturilor de producție, gradul de puritate și calitatea substanței active
-îndepărtarea impurităților va fi analizată prin marcarea probelor ("spiking"), măsurându-se încărcătura virală după purificare
-
date relevante privind stabilitatea produșilor intermediari
-in eventualitatea reprocesării se va prezenta validarea fiecărei etape tehnologice
-Impurități
-
proceduri analitice de testare și limite de detecție
-prezentarea potențialilor contaminanți proveniți din proteinele celulei gazdă, din AND-ul celulei gazdă și/sau structurii obținute prin tehnici de inginerie genetică, contaminanți microbieni și virali, în special
-deviațiile structurale rezultate prin transcripție, translație, nivel post translațional
-
impuritățile rezultate din procesul de fabricație
-compararea profilurilor de impurități pentru loturile utilizate în studii preclinice/clinice și loturile ce urmează a fi comercializate
-Certificate de analiză pe lot
-
inclusiv pentru loturile utilizate în studiile preclinice/clinice
-se vor furniza informații și se vor prezenta motivele, în eventualitatea respingerii unor loturi
11.C.2. Excipienți
Se aplică prevederile de la cap. I.
11.C.3. Materiale de ambalare:
Se aplică prevederile de la cap. I.
Il.D. Controlul produșilor intermediari (dacă este cazul)
Se aplică prevederile de la cap. I.
11.E. Controlul produsului finit
Se aplică prevederile de la cap. I.
Il.F. Testarea stabilității
Se aplică prevederile de la cap. I.
II.(;. Alte informații
Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului înconjurător, în cazul produselor care conțin sau derivă din organisme modificate genetic
ILl/. Documentație privitoare la siguranța virală
-
se aplică în cazul în care substanța activă este de origine umană sau animală sau pentru a cărei fabricație se utilizează asemenea materiale (de exemplu produse obținute prin tehnica recombinantă)
-
se aplică excipienților de origine umană sau animală Siguranța virală se asigură prin:
-
calitatea materiilor prime și a reactivilor utilizati în producție
procesul
de
fabricație
(se
vor
identifica
etapele
care
concură
la îndepărtarea/inactivarea virală)
-
prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare virală
-
prezentarea studiilor de validare pe ehipamentul utilizat (contaminare cu v1ruș1 adventițiali)
Partea III Documentația toxicologică și farmacologică
Se aplică prevederile de la cap. I.
Partea IV Documentația clinică
Se aplică prevederile de la cap. I.
Capitolul VII
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
Denumirea comercială a produsului medicamentos
Denumirea (comercială a) produsului, concentrația, forma farmaceutică.
În acele secțiuni ale rezt!matuli caracteristicilor produsului (RCP) în care este necesară
specificarea
informației
complete
privind
denumirea
produsului medicamentos, aceasta trebuie să includă atât concentrația cât și forma farmaceutică, chiar dacă există numai o singură concentrație și/sau formă
farmaceutică. Trebuie
folosită Denumirea Comună Internațională (DCI) și nu numele produsului când se prezintă proprietățile substanței/substanțelor active.
2.
Compoziția calitativă și cantitativă
Detaliile complete ale compoziției calitative și cantitative trebuie exprimate prin referire la substanța/substanțele activă/active; excipienții nu trebuie mentionați în această secțiune.
Exprimarea calității
Substanța activă trebuie declarată prin DCI recomandată sau prin DCI însoțită de sarea sa sau forma hidratată dacă această exprimare este relevantă. In cazul în care nu există DCI, trebuie folosită denumirea din Farmacopeea Europeană sau dacă nu există altă denumire sub care este cunoscută și structura chimică.
Declarația cantitativă
Cantitatea substanței active trebuie să fie exprimată în unități pe doză, pe unitate de volum sau pe unitate de masă.
3.
Forma farmaceutică
Forma farmaceutică trebuie descrisă în termenii
standard
ai
Farmacopeei Europene. Dacă nu există termeni standard adecvați, se poate construi un nou termen pe baza termenilor standard existenți.
4.
Date clinice
4.1
Indicații terapeutice
Indicațiile terapeutice trebuie redate cât
mai
exact în concordanță cu rezultatele studiilor clinice.
Se indică: tratamentul și/sau prevenirea și/sau diagnosticul.
4.2
Doze și mod de administrare
Doza trebuie să fie clar specificată
pentru
fiecare mod de administrare și pentru fiecare indicație terapeutică.
2
Se specifică recomandările dozei în mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg,
mg/m ), precizându-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de vârstă, după
caz, se va specifica intervalul de vârstă (de exemplu copii, adulți, vârstnici). După caz, trebuie atinse următoarele aspecte:
-
doza unică maximă recomandată, doza maximă zilnică și/sau totală ;
-
necesitatea verificărilor administrării produsului în vederea adaptării dozei;
-
perioada
normală de folosire și orice restricții asupra duratei, dacă este cazul, necesitatea de a întrerupe tratamentul în anumite condiții ;
-
administrarea medicamentului în relație cu alimentele.
Trebuie declarată adaptarea administrării dozelor în funcție de grupurile specifice de pacienți cu anumite afecțiuni.
Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate în becquereli.
4.3
Contraindicații
În această secțiune sunt prezentate situațiile în care produsul medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranță, deci contraindicațiile absolute.
4.4
Atenționări și precauții speciale
În general, această secțiune va cuprinde contraindicațiile relative, urmate de atenționările și apoi de precauțiile pentru folosire.
Atenționarea privind reacțiile adverse care pot să apară în cazul administrării produsului la pacienții cu situații speciale cum sunt afecțiunile renale, hepatice, insuficiență cardiacă, pacienții vârstnici sau tineri etc.
4.5
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
Această
secțiune
trebuie
să cuprindă
informații
asupra
potențialelor interacțiuni clinice relevante, bazate pe proprietățile
"in
vivo"
farmacodinamice și farmacocinetice ale medicamentului, cu referire în special la interacțiunile care se pot produce în cazul recomandării folosirii acestui produs în
asociere cu alte medicamente sau cu alimente.
4.6
Sarcina și alăptarea
Trebuie menționate următoarele:
Sarcina
a)
informații privind experiența la om și concluzii ale studiilor preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanță pentru estimarea riscurilor posibile în cazul administrării produsului în timpul sarcinii;
b)
recomandări privind folosirea produsului medicamentos în diferite perioade ale sarcinii;
c)
informații privind posibilitatea administrării produsului medicamentos la femei în perioada fertilă sau în timpul sarcinii.
Alăptarea
Se menționează recomandările pentru femeile care alăptează.
4.7
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de afolosi utilaje
Pe
baza
profilului
farmacodinamic,
al
raportării
reacțiilor
adverse
la medicament și/sau al
studiilor
specifice
efectuate pe un segment de populație relevant, care
se
referă la capacitatea de a conduce
vehicule
sau de a folosi utilaje, se va preciza dacă administrarea produsului medicamentos are sau nu :
a)
influență neglijabilă;
b)
influență minoră sau moderată;
c)
influență majoră
asupra acestor capacități. Efectele afecțiunii asupra acestor capacități nu se discută.
Pentru situațiile b și c, trebuie menționate atenționări/ precauții speciale pentru folosire.
4.8
Reacții adverse
Această secțiune trebuie să cuprindă informații clare privind reacțiile adverse atribuite produsului
medicamentos, bazate pe o evidență bine argumentată a tuturor reacțiilor
adverse observate și a tuturor faptelor relevante privind
cauzalitatea, severitatea și frecvența acestora. În acest
context, toate
reacțiile adverse trebuie incluse în RCP dacă
există
posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazată de exemplu pe incidența comparativă în studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice și/sau pe evaluarea cauzalității pe rapoarte individuale.
4.9
Supradozaj
Se descriu simptomele, semnele
și
potențialul unor sechele datorate diferitelor administrări
ale
medicamentului în supradoză, informații care se bazează pe rezultatele remarcate
în
cazuri de supradozaj accidental
sau
de tentativă de suicid.
Se descrie modul de intervenție în caz de supradozaj la om, de exemplu folosirea de agoniști/antagoniști specifici sau
metodele de a accelera eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializă).
5.
Proprietăți farmacologice
Trebuie cuprinse informațiile relevante pentru recomandarea produsului.
5.1
Proprietăți farmacodinamice
a)
grupa farmacoterapeutică (codul ATC)
b)
mecanismul de acțiune (dacă se cunoaște)
c)
efectele farmacodinamice
d)
eficacitatea clinică
5.2
Proprietăți farmacocinetice
Trebuie date informații relevante privind:
a)
caracteristicile generale ale substanțelor active
b)
caracteristicile administrării produsului la pacienți (absorbție, distribuție, biotransformare, eliminare, farmacocinetică lineară sau nelineară)
c)
caracteristicile în cazul administrării la populații speciale de pacienți
d)
relația farmacocinetică/farmacodinamie
e)
relația doză/concentrație, parametrii farmacocinetici, efecte
f)
contribuția metaboliților la efectul produsului.
5.3
Date preclinice de siguranță
Trebuie date informații privind toate rezultatele obținute în testarea preclinică, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru cunoașterea siguranței și profilului de siguranță al produsului
medicamentos folosit pentru indicația autorizată și care nu sunt incluse în alte secțiuni ale RCP.
Informațiile trebuie să fie prezentate într-un mod care să permită medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun raport beneficiu terapeutic / risc pentru fiecare pacient.
6.
Proprietăți farmaceutice
6.1
Lista excipienților
Trebuie să fie cuprinsă o listă a excipienților exprimați numai calitativ. Excipienții se vor exprima prin DCI, dacă există sau
prin denumirea din
Farmacopeea Europeană. Dacă un excipient nu este specificat de
nici una din cele două surse, se va folosi denumirea sa comună.
6.2
Incompatibilități
Se explică incompatibilitățile fizice
și
chimice ale produsului medicamentos cu alte produse cu care
se
amestecă sau este administrat concomitent.
6.3
Perioada de valabilitate
-
perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi comercializat
-
perioada de valabilitate după diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucțiunilor
-
perioada de valabilitate a produsului după prima deschidere a ambalajului pnmar
6.4
Precauții speciale pentru păstrare
Se vor folosi exact termenii standard pentru atenționările de păstrare.
6.5
Natura și conținutul ambalajului
Trebuie date informații privind ambalajul primar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeană. Trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj.
Dimensiunea ambalajului trebuie să includă numărul unităților, masa sau volumul total conținut în ambalajul primar și, după caz, numărul de ambalaje primare conținute în ambalajul secundar.
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.