Anexă · Ministerul Sănătății Casa Națională de Asigurări de Sănătate

Anexa din 8 noiembrie 2017

la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.303/1.185/2017 privind modificarea și completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008

prezumat în vigoare

Data actului: 8 noiembrie 2017
Emitent: Ministerul Sănătății Casa Națională de Asigurări de Sănătate
Publicat în: Monitorul Oficial nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
Citează: 3 acte
Structură: 0 articole · 162.338 caractere
Sursă: legislatie.just.ro

Legături cu alte acte

Ce face acest act

Anexă la 1

Ordinul nr. 1303/2017 privind modificarea și completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice ș…

Textul nu are o structură pe articole recunoscută și este afișat ca atare.

ANEXA

MODIFICĂRI ,I COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

După poziția 241 se introduc cinci noi poziții, pozițiile 242, 243,

244, 245 și 246 cu următorul cuprins:

NR. ANEXĂ

COD PROTOCOL

TIP

DENUMIRE

242

B01AC24

DCI

TICAGRELOR

243

L01XX45

DCI

CARFILZOMIBUM

244

A10BD08

DCI

COMBINA'II (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)

245

N06BX13

DCI

IDEBENONUM

246

A10BD21

DCI

COMBINA'II

(SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM)

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

23 cod

(A028E): DCI EXENATIDUM, se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

” DCI: EXENATIDUM

Criterii de includere în tratamentul specific:

Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, la pacienții adulți cu vârsta peste 18 ani si peste, în asociere cu metformină și/sau cu derivați de sulfoniluree,la pacienții care nu au realizat control glicemic adecvat, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, când terapia folosită, împreună cu dieta și exercițiul fizic nu nu asigură un bun control glicemic.

în terapia dublă în asociere cu:

metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)

un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).

în terapia triplă:

la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.

Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/ sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

II.

Doze și mod de administrare

Tratamentul cu EXENATIDA poate fi inițiat:

Cu 5 µg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (în continuare BID), timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 µg BID pentru forma cu administrare zilnica pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.

sau, in functie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungita de 2 mg cu administrare saptamanala.

EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).

EXENATIDA nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

Exista si varianta cu administare saptamânală / eliberare prelungită a 2mg de exenatidă.

Administrarea se face în aceeasi zi din saptamană.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.

III.

Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată periodic, după minim 3 luni de tratament.

Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).

Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calitații viețiipacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât maibun.

IV.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.

EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentulcetoacidozei diabetice.

Precauții

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creșterea dozei de la 5 µgla 10 µg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei

< 30 ml/min)

Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA

Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18

ani.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile

gravide

Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea

metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luatăîn considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea,auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară,pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.

EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.

Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.

VI.

Reacții adverse

Tulburari gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Odată

continuarea

tratamentului,

frecvența

și

severitatea

tulburarilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.

Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI

VII.

Întreruperea tratamentului : decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în functie de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

VIII.

Prescriptori:

Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cucompetența în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea sepoate face și de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, îndozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

La protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

25 cod

(A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALPHA, punctul ”VII. Prescriptori” se modifică după cum urmează:

Medicină Internă, Neurologie.”

”VII.

Prescriptori:

medici

în

specialitatea:

Pediatrie,

Genetică

Medicală,

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

93 cod

(L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM, se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”DCI: TRASTUZUMABUM

Indicații:

după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);

după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;

în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină;

în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul

> 2 cm.

Tratamentul cancerului mamar incipient

vârstă peste 18 ani;

II.

Criterii de includere:

test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate;

Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi si tumoră > 2 cm SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant);

FEVS > 50%.

ECOG 0-2;

medicului curant):

FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială, fără normalizare în 4 săptămâni;

afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II- IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)

pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidități

sarcina/alăptare;

Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți

III.

Criterii

excludere/întrerupere

definitiva/temporara

(la

latitudinea

prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.

IV.

Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare

VI. Monitorizare:

Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului.

La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.

Evaluare imagistică periodică.

Schema

terapeutică

săptămânală

și

trei

săptămâni

conform

RCP



50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile,

Dacă procentul FEVS scade cu � 10 puncte sub valoarea inițială și sub



în cazul recidivei bolii sarcina/alăptare;



malignității avansate sau a comorbidităților

pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile



decizia medicului oncolog currant deces pacientului

VI.

Întreruperea tratamentului

VII.

Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.

Tratamentul cancerului gastric metastazat

Indicații:

Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.

Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/ CISH/SISH.

II.

Criterii de includere:

vârstă peste 18 ani;

ECOG 0-2;

test IHC 3+, sau test IHC 2+ si test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2

boală metastazat sau boală local avansata, inoperabila;

FEVS � 50%.

III.

Criterii

excludere/

întrerupere

definitiva/temporara

(la

latitudinea medicului curant):

FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială si fără a se normaliza în 4 săptămâni;

afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)

pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidități

sarcina/alăptare;

hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți

IV.

Durata tratamentului : până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.

Schema terapeutică:

Schema terapeutică la trei săptămâni

Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doza de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).

VI.

Întreruperea tratamentului

Criterii pentru întreruperea tratamentului:

dacă procentul FEVS scade cu � 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se

consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.

în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)

sarcina/alăptare;

pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților

decizia medicului oncolog curant

decesul pacientului

VII.

Monitorizare:

Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.

Evaluarea imagistica (obiectiva) a răspunsului la tratament, trebuie efectuata periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6-12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la aceasta regula.

VIII.

Prescriptori:

medici specialiști oncologie medicală.”

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei 109 cod (L044L): DCI Protocol terapeutic în psoriazis-agenti biologici, se modifică și se înlocuiește cu următorul cuprins:

”

DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI

Psoriazis vulgar – generalități

Psoriazisul vulgar este o afecțiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvență în populația generală este de 0,91-8,5%.

Psoriazis vulgar – clasificare

Clasificarea severității psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici (suprafața tegumentului afectat de psoriazis) dar și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI – Anexa 1). Pentru calculul suprafeței tegumentare afectate se consideră că suprafața unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafața sa corporală (S corp).

-PSO cu afectare ușoară: afectare sub 2% din S corp;

-PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp

DLQI > 10

rezistență terapeutică

-PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp

leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari.

Psoriazis – cuantificare rezultate terapeutice obținute

Aprecierea evoluției psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

cap

trunchi

m. superioare

m. inferioare

Eritem

Indurație

Descuamare

subtotal parțial

factorul A

factor corecție

0,1 x

0,3 x

0,2 x

0,4 x

subtotal

PASI

leziuni

fără

marcate

eritem

indurație

descuamare

factorul A corespunzător ariei afectate

pentru 10%

pentru 10 - 30%

pentru 30 - 50%

pentru 50 - 70%

pentru 70 - 90%

pentru 90 - 100%

Diagnosticul pacienților cu psoriazis vulgar

-diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);

-pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;

-pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliți, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc (IgG), Ac anti HVC, HIV; examene de specialitate pneumologie, cardiologie, oncologie, boli infecțioase – după caz.

Tratamentul pacienților cu psoriazis

Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducându-le manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecțiune cu evoluție cronică, odată declanșată afecțiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viața. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor evolutive nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.

Medicația utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă și sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaționale (de exemplu terapia cu calcipotriol și betametazonă, acid salicilic și mometazonă, acid salicilic și betametazonă) iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraților potrivit legislatiei in vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinații

calcipotriol

și

dermatocorticoid)

loțiuni/soluții

(calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete și-a dovedit pe deplin eficacitatea. Accesul pacienților la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicației (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei inițiate pe durata spitalizării. Terapia

sistemică cu retinoizi (acitretin) induce rapid remisiunea leziunilor de psoriazis exudativ iar administrarea de agenți biologici (atât molecule originale cât și biosimilarele acestora) induc remisiuni de lungă durată pacienților cu forme moderate sau severe de psoriazis.

Protocol terapeutic în psoriazisul vulgar (cronic) în plăci – populație țintă

Pacienți cu psoriazis vulgar cronic în plăci forme severe.

Terapiile biologice disponibile în România

Adalimumab

- este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Adulți

Adalimumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Doza de adalimumab recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de de doze de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Copii și adolescenți

Adalimumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Doza de adalimumab recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecție subcutanată săptămânal, pentru primele două doze și ulterior o dată la două săptămâni.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Volumul injecției este ales în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 1).

Tabelul 1: Doza de adalimumab în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescenți cu psoriazis vulgar

Greutate corporală (kg)

Doza pentru psoriazis

la copii și adolescenți

13 – 16

10 mg

17 – 22

15 mg

23 – 28

20 mg

29 – 34

25 mg

35 – 40

30 mg

41 – 46

35 mg

47+

40 mg

Etanercept

– este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obținută prin tehnologie de recombinare ADN

Adulți

Tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul și radiațiile ultraviolete A (PUVA).

Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână.

Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament.

Copii și adolescenți

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente.

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienților care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.

Infliximab

– este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Infliximab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).

Doza

recomandată

este

mg/kg

administrată

sub

formă

perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni.

Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Ixekizumab

este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC.

Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament.

Criterii de includere in tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți

(peste 18 ani)

Criterii de eligibilitate ale pacienților adulti pentru tratamentul cu agenți biologici:

-pacientul suferă de psoriazis vulgar sever și

-pacientul îndeplinește criteriile clinice

-psoriazis vulgar sever de peste 6 luni

-eșec la tratamentul standard administrat anterior, incluzând methrotexat, ciclosporină și PUVA (psoraleni și terapia UV) sau intoleranță, respectiv contraindicație pentru astfel de terapii

și

-pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică și

-îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:

-să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite și terapiile standard alternative nu pot fi folosite,

-a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, ciclosporină, UVB, UVA, PUVA)

-a devenit ne-responsiv la terapiile standard (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de sub 50% îmbunătățire a scorului PASI și sub 5 puncte îmbunătățire a scorului DLQI), după cel puțin 6 luni de tratament la doze terapeutice:

-methrotexat 15 mg, max 25-30 mg, o singură doză săptămânal (oral, subcutan sau im),

-acitretin 25-50mg zilnic

-ciclosporină 2-5mg/kgc zilnic

-UVB cu bandă îngustă sau PUVA (psoralen fototerapie) (pacient ne- responsiv, recădere rapidă, sau depășirea dozei maxime recomandate);

150-200 cure pentru PUVA, 350 pentru UVB cu bandă ingustă sau

-are o boală ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate sau

-are comorbidități care exclud folosirea terapiei sistemice sau

-pacientul suferă de o boală severă, instabilă, critică (cu excepția psoriazisului eritrodermic sau psoriazisului pustulos).

Criterii de includere in tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții copii (cu

vârstă între 4 și 18 ani)

Criterii de eligibilitate ale pacienților copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenți biologici:

-pacientul suferă de psoriazis vulgar sever de peste 6 luni și

-pacientul are vârstă între 4-18 ani

și

-boala este controlată inadecvat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie sau pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente administrate minim 6 luni:

-methrotexat 0,2-0,7 mg/kg corp/săptămână sau

-retinoizi 0,5-1 /kg corp zilnic sau

-ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic sau

-fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA (psoralen fototerapie) (pacient peste vârsta de 12 ani)

și

pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică și

îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:

-să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite și terapiile standard alternative nu pot fi folosite,

-a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, ciclosporină, UVB, UVA, PUVA)

-are comorbidități care exclud folosirea terapiei sistemice.

Criterii de alegere a terapiei biologice

Alegerea agentului biologic se va face în funcție de caracteristicile clinice ale bolii, de comorbiditățile pre-existente, de experiența medicului curant și de facilitățile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după un biosimilar ce nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă.

Consimțământul pacientului

Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei biologice. Informații scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ

la inițierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).

Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici

Toți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute înainte de inițierea terapiei biologice.

Se vor exclude (contraindicații absolute):

pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste;

pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, ixekizumab, infliximab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni în cazul infliximab-ului;

administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

sarcina / alăptarea;

copii cu vârstă între 0-4 ani în cazul adalimumab sau vărstă între 0-6 ani în cazul etanercept;

afecțiuni maligne sau premaligne, excluzând cancerul de piele non- melanom tratat adecvat, malignitățile diagnosticate și tratate mai mult de 10 ani (în care probabilitatea vindecării este foarte mare);

boli cu demielinizare

10.

infecție cu virusul hepatitei B

11.

orice contraindicații recunoscute agenților biologici. Contraindicatii relative:

PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina

infecție HIV sau SIDA

infecție cu virusul hepatitei C.

Se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de gastroenterologie la pacienții care asociază boli inflamatorii intestinale sau afecțiuni hepato-biliare.

Evaluarea pre-tratament și monitorizarea pacienților

Pacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament), apoi la 12 saptămâni și apoi la 3-6 luni interval pentru a decide dacă terapia trebuie continuată. Aceste vizite regulate, cu evaluarea statusului clinic al pacientului, sunt esențiale pentru detectarea cat mai rapidă a apariției unor efecte adverse sau infecții.

Recomandări pentru pre-tratament și monitorizare

Pre-tratament

Monitorizare

Severitatea bolii

PASI șși DLQI

la 3 luni, apoi la

fiecare 6 luni

Stare generală (simptomatologie și examen clinic)

infecții

la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni

boli cu demielinizare

la 3 luni, apoi la

fiecare 6 luni

insuficiență cardiacă

la 3 luni, apoi la

fiecare 6 luni

malignități

la 3 luni, apoi la

fiecare 6 luni

Infecție TBC

-testul cutanat tuberculinic

-IGRA

anual

Teste serologice

-HLG, VSH

la 3 luni inițial, apoi la

6 luni

-creatinina, uree, electroliți, TGO (ASAT), TGP (ALAT),

GGT

la 3 luni inițial, apoi la 6 luni

-hepatita B

da:

-AgHBs

-Ac anti-HBs

la 3 luni inițial, apoi la 6 luni

-AgHBs

-Ac anti-HBc

(IgG)

-hepatita C (Ac anti

HVC), HIV

la 3 luni, apoi la 6 luni

Urina

analiza urinii

la 3 luni, apoi la

fiecare 6 luni

Radiologie

anual

Alte date de laborator

semnificative

-după caz

la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni sau după

caz

Recomandări privind evaluarea infecției TBC

Tuberculoza este o complicație potențial fatală a tratamentului cu agenți biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toți pacienții înainte de a se iniția tratamentul cu agenți biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară și un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcție de localizare.

Sunt considerați cu risc crescut de tuberculoză pacienții care prezintă cel puțin una din următoarele caracteristici:

test imunodiagnostic pozitiv: TCT � 5 mm (diametru transversal al indurației) sau QFTG � 0,35 UI/mL (în condițiile unui test valid);

leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat � 1 cm3, fără istoric de tratament de tuberculoză;

contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.

Pacienții cu risc crescut de tuberculoză necesită un tratament preventiv al infecției tuberculoase latente (ITBL) cu izoniazidă 5 mg/kgc/zi (10 mg/kgc/zi la copii), maxim 300 mg/zi, timp de 9 luni cu supravegherea efectelor adverse (în principal hepatita toxică postmedicamentoasă). Folosirea altui regim terapeutic este indicată de medicul

pneumolog doar în situații speciale. Tratamentul ITBL necesită excluderea prealabilă a unei tuberculoze active.

Tratamentul cu agenți biologici se recomandă a fi inițiat după minim o lună de tratament al ITBL; în situații speciale (urgență) el poate fi început și mai devreme cu acordul medicului pneumolog.

Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienților sub tratament cu agenți biologicipe toată durata lui prin:

monitorizarea clinică și educația pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.

repetarea testului imunodiagnostic (de preferință același cu cel inițial) anual în cazul în care primul test a fost negativ și pacientul nu a avut altă indicație de tratament al ITBL. În caz de pozitivare a testului se va indica tratamentul ITBL după excluderea unei tuberculoze active (minim evaluare clinică și radiografie pulmonară postero- anterioară).

Situații particulare:

Pacientul care a urmat anterior un tratament corect și complet al unei tuberculoze pulmonare active sau al unei infecții tuberculoase latente, în conformitate cu evaluarea medicului pneumolog curant care confirmă în scris terapia, nu necesită o nouă cură de tratament al ITBL indiferent de rezultatele evaluării inițiale.

Pacientul care a urmat un tratament complet și corect a unei ITBL după evaluarea inițială

test

imunodiagnostic

pozitiv,

necesită

repetarea

testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absența persistenței ITBL.

Pacientul cu test imunodiagnostic IGRA nedeterminat va fi evaluat în mod individual de un medic pneumolog experimentat, punând în balanță riscul de tuberculoză versus riscul de efecte secundare al tratamentului cu izoniazidă.

Criterii de evaluare a răspunsului la tratament:

-evaluarea raspunsului la tratament după inițierea terapiei se face conform indicațiilor din protocol:

-la 16 săptămâni pentru tratamentul cu adalimumab

-la 12 săptămâni pentru tratamentul cu etanercept

-la 14 săptămâni pentru tratamentul cu infliximab

-la 16 săptămâni pentru tratamentul cu ixekizumab, apoi la fiecare 6 luni de tratament.

-răspunsul adecvat se definește prin:

-scăderea cu 50% a scorului PASI față de momentul inițial și

-scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițial.

Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea răspunsului nu s-a obținut un răspuns adecvat. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. Printre reacțiile adverse severe ce justifică întreruperea tratamentului sunt incluse: malignitățile (excluzând cancerul de piele non-melanom), toxicitate la agenții biologici, starea de graviditate (necesită întrerupere temporară a terapiei cu agent biologic), infecții intercurente

severe

(întrerupere

temporară),

operații

chirurgicale

(intrerupere temporară).

Schimbarea agentului biologic

În cazul pacienților care nu răspund adecvat la la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. În acest caz nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după un biosimilar ce nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă.

PRESCRIPTORI:

tratamentul

inițiază

medici

din

specialitatea dermatologie-venerologie, se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale.

Anexa 1. SCORUL DLQI pentru adulți și SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI

Scorul DLQI – Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecțiune cutanată.

Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

Scorul DLQI pentru adulți

Spital nr:

Data:

Nume:

Diagnostic:

Adresa:

Scor:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.

În ultima săptămână, cât de mult ați simțit

senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană

la nivelul pielii?

Foarte mult /Mult /Puțin / Deloc

În ultima săptămână, cât ați fost

de jenat sau consțient

de boală datorită pielii dvs.?

Foarte mult / Mult / Puțin/ Deloc

În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la

cumpărături

sau cu

îngrijirea casei și a grădinii?

Foarte mult/ Mult /Puțin / Deloc

Nerelevant

În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele

alegerea hainelor

cu care v-ați îmbrăcat?

Foarte mult /Mult /Puțin /Deloc

Nerelevant

În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele

activitățile sociale

sau cele

de relaxare ?

Foarte mult /Mult /Puțin / Deloc

Nerelevant

În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un

sport?

Foarte mult /Mult /Puțin /Deloc

Nerelevant

În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la

serviciu

studiu ? Da /Nu

Nerelevant

Daca

“nu

în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?

Mult/ Puțin /Deloc

În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu

partenerul sau oricare din prietenii apropiați

rude ?

Foarte mult / Mult/ Puțin/ Deloc

Nerelevant

În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs.

dificultăți sexuale?

Foarte mult /Mult /Puțin /Deloc

Nerelevant

10.

În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă

tratamentul pentru afecțiunea dvs.,

de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?

Foarte mult /Mult /Puțin /Deloc

Nerelevant

Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.

 AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

0 pentru „deloc”, „nerelevant” sau lipsa răspunsului

1 pentru „puțin”

2 pentru „mult”

3 pentru „foarte mult” și pentru răspunsul „Da” la întrebarea 7.

Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.

Interpreterea scorului:

0-1 = fără efect asupra calității vieții pacientului

2-5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului

6-10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11-20 = efect important asupra calității vieții pacientului

21-30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.

Scorul DLQI pentru copii

Data:

Scor:

Nume:

Vârsta:

Adresa:

Diagnostic:

Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o casuță pentru fiecare întrebare.

În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de

mâncărime, rană, durere

sau ai simțit

nevoia de a te scărpina?

Foarte mult /Destul de mult/ Doar puțin /Deloc

În ultima săptămână, cât ai fost

de jenat sau conștient de boală, indispus sau trist

datorită pielii tale?

Foarte mult/ Destul de mult /Doar puțin /Deloc

În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat pielea

relațiile cu prietenii ?

Foarte mult /Destul de mult/ Doar puțin /Deloc

În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat

haine sau încălțăminte diferită sau specială

din cauza pielii?

Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

În ultima săptămână, cât de mult a influențat pielea ta

ieșitul afară, jocurile sau activitățile preferate?

Foarte mult / Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

În ultima săptămână , cât de mult ai evitat

înotul sau alte sporturi

din cauza problemei tale de piele?

Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

Ultima săptămână a fost de

școală ? Dacă da: Cât de mult ți-a influentat pielea

lucrul la școală ?

Oprirea școlii / Foarte mult / Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

Ultima săptămână a fost

vacanță ? Dacă da: Cât de mult a influențat problema ta de piele

plăcerea vacanței

Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alții din cauza pielii tale pentru că

ți-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ți-au pus întrebări sau te-au evitat?

Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

În ultima săptămână, cât de mult ți-a influentat problema ta de piele

somnul?

Foarte mult /Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

10.

În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat

tratamentul

pentru piele?

Foarte mult /Destul de mult/ Doar puțin / Deloc

Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.

©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

0 pentru „deloc”, „nerelevant” sau lipsa răspunsului

1 pentru „puțin”

2 pentru „mult”

3 pentru „foarte mult” și pentru răspunsul „Da” la întrebarea 7.

Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.

Interpreterea scorului:

0-1 = fără efect asupra calității vieții pacientului

2-5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului

6-10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11-20 = efect important asupra calității vieții pacientului

21-30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.

Anexa 2. Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic

DATE GENERALE

Pacient:

Nume.....................................................................

Prenume...............................................................

Data nașterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: LLLLLLLLLLLLL

Adresă corespondență/telefon:

.....................................................................................................................…………….

............

.........................................………………………………………………………………........

.....

........................................................................................................................................

..............

.....................................................……………………………………………………….......

......

Pacientul a semnat declarația de consimțământ DA □ NU □ Anexați un exemplar DA □ NU □

Nume medic de familie + adresă corespondență :

...............................................................................................................................…….

..............

..............................................................................…………………………………………

……………………………………………………………………………………….................

.................................

Medic curant dermatolog:

Nume...................................................................Prenume............................................

..........................

Unitatea sanitară...........................................................................................................................

..........

Adresa de corespondență................................................................................................................

........

Telefon: ............................................Fax.

E-

mail.........................................

Parafa:

Semnătura:

CO-MORBIDITĂ,I:

Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la

fiecare rubrică , iar daca răspunsul este

DA,

furnizați detalii)

DA / NU

Data diagnostic (lună/an)

Tratament actual

Infecții acute

Infecții recidivante/persistente

TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice

HTA

Boala ischemică coronariană/IM

ICC

Tromboflebită profundă

AVC

Epilepsie

Boli demielinizante

Astm bronșic

BPOC

Ulcer gastro-duodenal

Boli hepatice

Boli renale

Diabet zaharat - tratament cu: dieta □ oral □ insulină □

Ulcere trofice

Afecțiuni sanguine – descrieți

Reacții (boli) alergice locale □ - generale □

Reacții postperfuzionale

Afecțiuni cutanate

Neoplasme – descrieți localizarea

Spitalizări

Intervenții chirurgicale

Alte boli semnificative

II.

DIAGNOSTIC ,I ISTORIC PSORIAZIS

Diagnostic cert de psoriazis :

anul _ _ _ _

luna _ _

Data debutului :

anul _ _ _ _

luna _ _

La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.

III.

TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR – se completează numai la inițiere, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei

(în cazul modificării dozelor se trece data de incepere și de oprire pentru fiecare doză)

Medicament

Doză

Data începerii

Data opririi

Observații (motivul întreruperii, reacții adverse, ineficiență, etc.)

* termenul de „reacții adverse” se referă la

reacții adverse majore , de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie și nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.

IV.

TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE:

Doza actuală

Din data de:

Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză – DA/NU

În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ

(anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la altă terapie actuală.

ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:

Medicament

Doză

Data începerii

Data opririi

Observații (motivul întreruperii, reacții adverse, ineficiență, etc.)

Criterii de eligibilitate

pentru tratamentul cu agent biologic:

Pacientul a urmat tratament cu methotrexat în ultimele …….. luni cu doza de

mg/săptămână.

Tratamentul cu methotrexat la doza mai sus menționată a determinat următoarele

reacții

adverse

inacceptabile

……………………………….…………………….. după .……. săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.

Pacientul a urmat tratament cu acitretin în ultimele …….. luni cu doza de

………..

Tratamentul cu acitretin la doza mai sus menționată a determinat următoarele reacții adverse inacceptabile ……………………………….……………………... după

săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.

Pacientul a efectuat………ședințe de fototerapie în ultimele……... luni, după cum

urmează

…….………………………………………………………………………… Fototerapia efectuată ca mai sus a produs (sau nu) următoarele reacții adverse:

…………………………………………………………………………………………..

VI.

EVALUARE CLINICĂ:

Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _

Greutate (kg) : _ _ _

Talie (cm) : _ _ _

La inițierea

terapiei

Precedent

Actual

Scor PASI

Scor DLQI

(se vor anexa formularele semnate de pacient)

VII.

EVALUARE PARACLINICĂ:

se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de 6 luni, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog

Analiza

Data

Rezultat

Valori normale

VSH (la o oră)

Hemogramă:

Hematocrit

Număr hematii

Număr leucocite

Număr neutrofile

Număr bazofile

Număr eozinofile

Număr monocite

Număr limfocite

Număr trombocite

Altele modificate

Creatinină

Uree

TGO (ASAT)

TGP (ALAT)

GGT

AgHBs

Ac anti-HBs

Ac anti-HBc (IgG)

Ac anti HVC

Test HIV

Sumar de urină

IDR la PPD (la inițierea terapiei sau la nevoie)

Radiografie pulmonară

Testul cutanat tuberculinic sau

IGRA

Alte date de laborator semnificative

În urma coroborării datelor clinice și paraclinice, confirm continuarea terapiei cu agentul biologic …………………………………………………

Semnătură și parafă:

VIII.

TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INI,IERE □

Agent biologic (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

interval

data

administrării

doza

mod administrare

Vizită inițială

Vizite ulterioare pentru intervalul 0-16

săptămâni

Vizite ulterioare

CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT LA INTERVAL DE 6 LUNI)

Agent biologic (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

DOZĂ de continuare

…………………………

Interval de administrare

…………………………

Mod de administrare

…………………………

SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC □

Agent biologic ineficient (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

Agent biologic nou introdus (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

interval

data

administrării

doza

mod administrare

Vizită inițială

Vizite ulterioare pentru intervalul 0-

16 săptămâni

Vizite ulterioare

IX.

REAC,II ADVERSE

(RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieți toate RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat):

........................................................................................................................................

.......................................................................................................................................

COMPLIAN,A LA TRATAMENT:

Bună

□

Necorespunzătoare □

În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse):

........................................................................................................................................

..........................................................................................

........................................................................................................................................

.............................................

XI.

CONCLUZII, OBSERVA,II, RECOMANDĂRI:

........................................................................................................................................

..............

........................................................................................................................................

..............

........................................................................................................................................

..............

NOTĂ:

Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate .

Datele se introduc in Registrul Național psoriazis.

Completarea fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la evaluarea eficacității terapeutice după inițiere, la 6 luni de la inițiere și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).

După întreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toți pacienții care au fost supuși tratamentului cu agenți biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.

Medic curant dermatolog:

Nume...................................................................Prenume............................................

.....................

Unitatea sanitară...........................................................................................................................

......

Adresa de corespondență................................................................................................................

Telefon: ............................................Fax.

E-

mail....................................

Parafa:

Semnătura:

Declarație de consimțământ pacient adult

DECLARA,IE DE CONSIM,ĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul/Subsemnata.

menționez

că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate și

îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date .

Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților.

□ ( pentru paciente ) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog.

Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr.

….………………………..................................................................................

Pacient: (completați cu MAJUSCULE)

NUME ......................................................PRENUME..........................................

Semnătura:

Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _

Anexa 3. Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului pediatric (4-18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic

PACIENT

Nume ...................................

Prenume .......................................

Data nașterii:

CNP:

Adresa

........................................................................................................................................

..............

........................................................................................................................................

..............

Telefon ...........................

Casa de Asigurări de Sănătate

..................

MEDIC CURANT

Nume

.......................................................

Prenume

.................................................

Unitatea

sanitară

.........................................................................................................

Parafa

..................................

Semnătura.....................................

MEDIC PEDIATRU

Nume

.......................................................

Prenume

.................................................

Unitatea

sanitară

.........................................................................................................

Parafa

..................................

Semnătura.....................................

CO-MORBIDITĂ,I:

Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la

fiecare rubrică , iar daca răspunsul este

DA,

furnizați detalii)

DA / NU

Data diagnostic (lună/an)

Tratament actual

Infecții acute

Infecții recidivante/persistente

TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice

HTA

Boala ischemică coronariană/IM

ICC

Tromboflebită profundă

AVC

Epilepsie

Boli demielinizante

Astm bronșic

BPOC

Ulcer gastro-duodenal

Boli hepatice

Boli renale

Diabet zaharat - tratament cu: dieta □ oral □ insulină □

Ulcere trofice

Afecțiuni sanguine – descrieți

Reacții (boli) alergice locale □ - generale □

Reacții postperfuzionale

Afecțiuni cutanate

Neoplasme – descrieți localizarea

Spitalizări

Intervenții chirurgicale

Alte boli semnificative

II.

DIAGNOSTIC ,I ISTORIC PSORIAZIS

Diagnostic cert de psoriazis :

anul _ _ _ _

luna _ _ Data debutului :

anul _ _ _ _

luna _ _

La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.

III.

TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR – se completează numai la inițiere, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei

(în cazul modificării dozelor se trece data de incepere și de oprire pentru fiecare doză)

Medicament

Doza

Data începerii

Data întreruperii

Observații (motivul întreruperii, reacții adverse, ineficiență sau a fost bine tolerat)

IV.

TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE

Doza actuală

Din data de

1. Methotrexat (MTX)

Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză de MTX ? □DA/NU - bifați

2. În caz de intoleranță MAJORĂ /

CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la MTX, furnizați detalii privitor la altă terapie de fond actuală.

....................................

Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză de terapie de fond?

DA/NU - bifați

ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS

Medicament

Doza

Data începerii

Data întreruperii

Observații (motivul întreruperii, reacții adverse, ineficiență sau a fost bine tolerat)

Criterii de eligibilitate

pentru tratamentul cu agent biologic:

Pacientul a urmat tratament cu methotrexat în ultimele …….. luni cu doza de

mg/săptămână.

Tratamentul cu methotrexat la doza mai sus menționată a determinat următoarele reacții

adverse

inacceptabile

……………………………….…………………….. după

săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.

Notă:

Simptomele

“dispeptice”

vor

menționate

reacții

adverse inacceptabile decât dacă sunt severe și nu cedează la antiemetice.

Pacientul a urmat tratament cu acitretin în ultimele …….. luni cu doza de ……….. Tratamentul cu acitretin la doza mai sus menționată a determinat următoarele reacții

adverse

inacceptabile

……………………………….……………………... după

săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.

Pacientul a efectuat………ședințe de fototerapie în ultimele…

luni, după cum

urmează

…….………………………………………………………………………… Fototerapia efectuată ca mai sus a produs (sau nu) următoarele reacții adverse:

…………………………………………………………………………………………..

VI.

EVALUARE CLINICĂ

Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _

Greutate (kg) : _ _ _

Talie (cm) : _ _ _

La inițierea terapiei

Precedent

Actual

Scor PASI

Scor CDLQI

(se vor anexa formularele semnate de părinți sau aparținătorilor legali)

Semnătura părinților sau aparținătorilor legali:

Data _ _ / _ _ / _ _ _ _

VII.

EVALUARE PARACLINICĂ:

se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de 6 luni, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog

Analiza

Data

Rezultat

Valori normale

VSH (la o oră)

Hemograma:

Hematocrit

Număr hematii

Număr leucocite

Număr neutrofile

Număr bazofile

Număr eozinofile

Număr monocite

Număr limfocite

Număr trombocite

Altele modificate

Creatinină

Uree

TGO (ASAT)

TGP (ALAT)

GGT

AgHBs

Ac anti-HBs

Ac anti-HBc (IgG)

Ac anti HVC

Test HIV

Sumar de urină

IDR la PPD (la inițierea terapiei sau la nevoie)

Radiografie pulmonară

Testul cutanat tuberculinic sau

IGRA

Alte date de laborator semnificative

VIII.

TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

INI,IERE □

Agent biologic (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

interval

data

administrării

doza

mod administrare

Vizită inițială

Vizite ulterioare pentru intervalul 0-16

săptămâni

Vizite ulterioare

CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT LA INTERVAL DE 6 LUNI)

Agent biologic (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

DOZĂ de continuare

…………………………

Interval de administrare

…………………………

Mod de administrare

…………………………

SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC □

Agent biologic ineficient (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

Agent biologic nou introdus (denumire comercială)

(DCI)

…………………….

interval

data

administrării

doza

mod administrare

Vizită inițială

Vizite ulterioare pentru intervalul 0-

16 săptămâni

Vizite ulterioare

IX.

REAC,II ADVERSE

............................................................................................................................................

........................

Complianța la tratament:

Bună

□

Necorespunzătoare □

În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse):

............................................................................................................................................

...........................................................................................................................

XI.

CONCLUZII, OBSERVA,II, RECOMANDĂRI:

............................................................................................................................................

..........

............................................................................................................................................

..........

............................................................................................................................................

..........

NOTĂ:

Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate .

Datele se introduc in Registrul Național psoriazis.

Medic curant dermatolog:

Nume...................................................................Prenume.................................................

................

Unitatea sanitară...............................................................................................................................

Adresa de corespondență...................................................................................................................

Telefon: ............................................Fax.

E-

mail....................................

Parafa:

Semnătura:

Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric

CONSIM,ĂMÂNT PACIENT

Copilul

CNP

copil:

Subsemnații

CNP

(se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)

Domiciliați în str…………………………………………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap.

……,

sector.…..,

localitatea.……………………….,

județul.

telefon…

în

calitate

reprezentant

legal

copilului

.........................................................................................,

diagnosticat

......…….........................................................................................................................

sunt

acord

să

urmeze

tratamentul

.................................................................................................

Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice.

Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.

Ne declarăm de acord să urmeze instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.

□ (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei pacienta nu este însărcinată și nu alăptează și ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunțat medicul curant dermato-venerolog.

Medicul specialist care a recomandat tratamentul:

……………………………………………………………………………………………………

……

Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului

……………………………………………………………………………………………………

……

Data

Semnătura părinților sau aparținătorilor legali

............................................................................

...........................................................................

Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)

”

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

184 cod

(A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM, se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

” DCI: SAXAGLIPTINUM

Criterii de includere în tratamentul specific:

Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.

în terapia orală dublă în asociere cu:

•

metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.

•

o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.

in terapie orala tripla, in asociere cu metformin si o sulfoniluree atunci cand doar acest tratament, impreuna cu dieta si exercitiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.

în terapie combinată, în asociere cu insulină si metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.

II.

Doze și mod de administrare

Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu osulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.

III.

Monitorizarea tratamentului

de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametrii clinici și paraclinici;

clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică;

paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.

IV.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la

administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale:

Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită.

Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.

Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

VI.

Întreruperea tratamentului:

decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

VII.

Prescriptori.

Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate

face și de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

185 cod

(A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM, se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

” DCI: DAPAGLIFLOZINUM

Criterii de includere în tratamentul specific

Dapagliflozin este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic, în tratament adjuvant asociat (dublă terapie).

•

în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viață, nu asigură un control glicemic corespunzător.

II.

Doze și mod de administrare

Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante mentionate anterior. Atunci când dapagliflozin esteutilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poatelua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.

III.

Monitorizarea tratamentului

de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pebaza unor parametri clinici și paraclinici.

clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică

paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în functie de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.

IV.

Contraindicații

Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Insuficiență renală : Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu dapagliflozin și apoi cel puțin o dată pe an înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic, în cazul unei funcții renale apropiată de stadiul moderat al insuficienței renale, de cel puțin 2-4 ori pe an. Dacă funcția renală scade sub Clearance la Creatinina < 60 ml/min sau RFG< 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt.

Insuficiența hepatică: Experiența obținută din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată.

VI.

Întreruperea tratamentului:

decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist saumedicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

VII.

Prescriptori:

Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

187 cod

(A10BD10): DCI COMBINA'II (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM), se modifică și se

înlocuiește cu următorul protocol:

”DCI: COMBINA,II (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentrația 2,5

mg/1000 mg)

Criterii de includere în tratamentul specific:

Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.

II.

Doze și mod de administrare

Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).

III.

Monitorizarea tratamentului

de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici

clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică

IV.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită : După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă,severă.

Insuficiență renală : Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.

Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.

Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.

VI.

Întreruperea tratamentului:

VII.

Prescriptori:

Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea sepoate face și de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocolul terapeutic corespunzator pozitiei

230 cod

(L01XC17): DCI NIVOLUMABUM, se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

” DCI NIVOLUMABUM

Indicație: Melanomul malign

Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulți.

Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

Indicații:



Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani



Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic



Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala



Status de performanta ECOG 0-2*



Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)*

II.

Criterii de includere



prednison)*

* Observație: pentru pacienții cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot.

Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Pacienta însărcinată sau care alăptează

Tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) Prezenta unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism autoimun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*

Boala interstițială pulmonara simptomatica* Insuficienta hepatica severa*

Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ - determinare viremie)*

Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de

III.

Criterii de excludere

pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.

Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicația curenta (mai ales

Evaluare pre-terapeutică:



Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV



decizia medicului curant

Doze, tehnica administrare, valabilitate:

Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni.

Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

Confirmarea histologica a diagnosticului

Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alți parametrii in funcție de

IV.

Tratament

Grupe speciale de pacienți:

Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare

Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (� 65 de ani).

Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.

Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipienta. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei:

Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.

În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.

Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.

Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitica, etc

Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

Conform

recomandărilor

mai

sus,

corticoterapia

sistemică

și

alte

terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.



Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).



Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.



Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

Monitorizarea tratamentului:

VI.

Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).

Reacții adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală,

constipație,

vitiligo,

xeroză

cutanată,

eritem,

alopecie,

durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie

Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidenta): reacție anafilactică, hipersensibilitate,

insuficiență

suprarenaliană,

hipopituitarism,

hipofizită,

tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală

Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun

Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în

pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită

severă.

Pacienții

trebuie

monitorizați

pentru

depistarea

semnelor

și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

Nefrită sau disfuncție renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii

severe:

hipotiroidism,

hipertiroidism,

insuficiență

suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.

În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua

administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.

În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.

În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.

Erupții cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.

În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat,

În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea

perfuziei,

trebuie

întreruptă

perfuzia

nivolumab

și

administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.



Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic . Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.

VII.

Criterii de întrerupere a tratamentului

reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.



Decizia medicului sau a pacientului



Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei

Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

VIII.

Prescriptori

Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)

Indicații

Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.

Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

II.

Criterii de includere



Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani



Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic



Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie

III.

Criterii de excludere



Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți



Pacienta însărcinată sau care alăptează

Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza

atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:



Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic



Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*



Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*



Boala interstițială pulmonara simptomatica*



Insuficienta hepatica severa*



Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot.

La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte

IV.

Tratament

Evaluare pre-terapeutică



Evaluare clinică și imagistică

pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard.

Se recomanda

ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu

cel mult 6 săptămâni anterior

inițierii imunoterapiei.

Sunt permise excepții justificate .



Confirmarea histologică

a diagnosticului



Evaluare biologică

. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza

si /

lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant

Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate



Doza recomandată

de nivolumab este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni.



Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

- siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.

Pacienți vârstnici

- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (�65 de ani).

Insuficiență renală

- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.

Insuficiență hepatică

- pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare



Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.



În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.



Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.



Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.



Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.



Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc

Monitorizarea tratamentului



Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc



Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).

VI.

Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun

Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).

Pneumonită mediată imun

S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Colită mediată imun

Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Hepatită mediată imun

Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Nefrită sau disfuncție renală mediată imun

Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

Endocrinopatii mediate imun

Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacții adverse cutanate mediate imun

Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

Alte reacții adverse mediate imun

La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

Reacții legate de administrarea perfuziei

În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.

VII.

Criterii de întrerupere a tratamentului



Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.



Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol



Decizia medicului sau a pacientului

VIII.

Prescriptori

Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

Indicație: Carcinomul renal avansat

Indicații

Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.

Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

II.

Criterii de includere



Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani



Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)



Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal

III.

Criterii de excludere



Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți



Pacienta însărcinată sau care alăptează

Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza

atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:



Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic



Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*



Boala interstițială pulmonara simptomatica*



Insuficienta hepatica severa*



Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

IV.

Tratament

Evaluare pre-terapeutică



Evaluare clinică și imagistică

Se recomanda

ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu

cel mult 6 săptămâni anterior

inițierii imunoterapiei.

Sunt permise excepții justificate .



Confirmarea histologică

a diagnosticului



Evaluare biologică

. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza

și /

lipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant

Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate



Doza recomandată

de nivolumab este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni.



Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

- siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.

Pacienți vârstnici

- nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (�65 de ani).

Insuficiență renală

Insuficiență hepatică

Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare



Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.



În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.



Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.



Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.



Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.



Monitorizarea tratamentului



Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).

VI.

Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun

Pneumonită mediată imun

Colită mediată imun

Hepatită mediată imun

Nefrită sau disfuncție renală mediată imun

Endocrinopatii mediate imun

Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacții adverse cutanate mediate imun

Alte reacții adverse mediate imun

oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

Reacții legate de administrarea perfuziei

VII.

Criterii de întrerupere a tratamentului



Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.



Decizia medicului sau a pacientului

VIII.

Prescriptori

Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.”

10.

După Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 241, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 242 cod (B01AC24) DCI: TICAGRELOR cu următorul cuprins:

„ DCI: TICAGRELOR

Indicații

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacientii adulti cu sindrom coronarian acut tratati prin proceduri interventionale percutane, numai dupa implantarea unei proteze endovasculare (stent)

II.

Criterii de includere

Vârstă peste 18 ani;

Pacienți cu sindrom coronarian acut (angina instabila, infarct miocardic fara supradenivelare

segment

(NSTEMI)

infarct

miocardic

cu supradenivelare de ST (STEMI), tratati prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian).

III.

Contraindicații si precautii de administrare

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

Sângerare patologică activă;

Antecedente de hemoragii intracraniene;

Insuficiență hepatică severă;

Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu,

ketoconazol,

claritromicină,

nefozodonă,

ritonavir

și

atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.

IV.

Durata tratamentului

12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.

Tratament

După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi.

Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.

Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și AAS în doză mică, cu exceptia cazurilor in care exista contraindicatii specifice ale AAS.

VI.

Monitorizare

Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.

VII.

Prescriptori

Inițierea tratamentului se face de către medicii in specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicina interna) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale.”

11.

După Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 242, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 243 cod (L01XX45) DCI: CARFILZOMIBUM cu următorul cuprins:

”DCI CARFILZOMIBUM

DEFINITIA AFECTIUNII

Mielomul multiplu (MM)

II.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

În combinație cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică.

III.

CRITERII DE EXCLUDERE

hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți

sarcină și alaptarea

IV.

DOZE ,I MOD DE ADMINISTRARE:

DOZA DE ADMINISTRAT

se calculează pe suprafața corporală până la maxim 2,2 m 2 ;

pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 m 2

vor primi doza calculată pentru 2,2 m 2 ; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%.

Carfilzomibum în combinatie cu dexametazona

Un ciclul terapeutic are 28 zile.

Carfilzomib:

PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 –

28).

Se începe cu o doza de 20 mg/m 2

(maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56mg/m 2

(maxim =123mg)

- În ciclurile 2-13 de tratament, se administrează 56 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu

Dexametazona:

20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului

de 28 zile.

Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomibum. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicități inacceptabile.

Tratament complementar :

Profilaxie antivirală

– pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster

Se recomanda

profilaxia antitrombotica

– dupa evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului

Hidratare si monitorizare hidro-electrolitica

■

Hidratare adecvată înaintea inițierii tratamentului, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liza tumorala sau toxicitate renala.



Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi cu 48 ore inainte de ziua 1 din ciclul 1) cat si intravenos (250-500 ml de lichide adecvate inaintea fiecarei doze din ciclul 1)



Se administreaza suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase,

dupa

necesitati,

dupa

administrarea carfilzomibului in ciclul 1.

■

Hidratarea orala si/sau intravenoasa trebuie continuata, in functie de necesitati, in ciclurile subsecvente.

■

Toti pacientii se monitorizeaza pentru evitarea incarcarii hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajusteaza in functie de existenta sau posibilitatea aparitiei insuficientei cardiace.

■

Nivelele potasiului seric trebiesc monitorizate lunar, sau mai frecvent in functie de:



datele clinice



nivelele masurate inaintea inceperii tratamentului



terapia concomitenta utilizata



comorbiditati

MODIFICARI DE DOZA.

Poate fi necesară

reducerea

întreruperea

dozei, în funcție de gradul rectiilor adverse aparute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.

Treptele de reducere a Carfilzomibum:

Regim

Doza de carfilzomib

Prima reducere de doza

A doua reducere de doza

A treia reducere de doza

Carfilzomibum

dexametazona

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2

Durata perfuziei cu carfilzomibum ramane neschimbata pe perioada reducerii dozei. a - Daca simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se intrerupe.

MONITORIZARE:

■

la initierea terapiei si periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):

criteriile IMWG de evaluare a bolii

examen clinic

electrocardiograma; consult cardio-vascular (daca se impune)

hemoleucograma completa

coagulograma

probe hepatice (transaminaze, bilirubina)

probe renale

electroliti

PRECAUTII

SI ATENTIONARI :

■

afectiuni cardiace

pacientii cu semne/simptome de insuficienta cardiaca cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (in ultimele 4 luni), si pacientii cu angina sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluati cardiologic inaintea inceperii tratamentului

pentru

optimizarea

statusului

(atentie

particulara

pe tensiunea arteriala si managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc

tratați cu grija, ramanand sub stricta observație .

riscul de insuficienta cardiaca este mai mare la pacientii peste 75 ani

se opreste carfilzomibum in cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 pana la recuperare; se reia cu o doza redusa in functie de evaluarea risc/beneficiu

■

nu se poate exclude prelungirea intervalului QT

■

tromboembolismul venos – pacientii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizati; tromboprofilaxie

■

toxicitate hepatica si renala – evaluare initiala si monitorizare ulterioara a probelor hepatice si renala

■

metode contraceptive pentru femeile la varsta fertila

REACTII ADVERSE

toxicitate cardiaca: insuficienta cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardica; hipertensiune arteriala

toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara;infectii

toxicitatea renala: insuficienta renala acuta

toxicitate hepatica

toxicitate hematologica: trombocitopenie si hemoragii

evenimente tromboembolice venoase

sindrom de liza tumorala

reactii alergice legate de perfuzie

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE

Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):

Tabel nr. 1

Subcategorie de raspuns

Criterii de raspuns

CR molecular

CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10 -5

imunofenotipic

CR strict plus

Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)

CR strict (sCR)

CR conform definitiei de nai jos plus Raport normal al FLC si

Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori

Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si

� 5% PC in MO

VGPR

Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau

Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100mg/24 ore

Reducere � a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu �90% sau pana la <200 mg in 24 ore.

Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere �50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M.

Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere �50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost �30%.

Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere

�50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.

PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.

VI.

PRESCRIPTORI

Medici specialisti hematologi

Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. ”

12.

După Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 243, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 244 cod (

A10BD08

) DCI: COMBINA'II (VILDAGLIPTIN+METFORMIN) cu următorul cuprins:

”DCI COMBINA,II (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)

Criterii de includere în tratamentul specific:

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta �18 ani) care:

nu pot obtine un control glicemic suficient la doza maxima tolerată de metformina administrata oral in monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin si metformina sub o forma de comprimate separate

in combinatie cu o sulfoniluree (si anume terapie in combinatie tripla) ca terapie adjuvanta la regimul alimentar si exercitiile fizice la pacientii controlati necorespunzator cu metformina si o sulfoniluree.

in terapie in combinatie tripla cu insulina ca terapie adjuvanta la regimul alimentar si exercitiile fizice pentru a imbunatati controlul glicemic la pacientii la care utilizarea insulinei in doza stabila asociată cu metformina administrata in monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat.

II.

Doze și mod de administrare

Adulți cu funcție renală normală (RFG � 90 ml/min)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinatiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.

Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:

Doza inițială de combinatie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate:

Administrarea combinatiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.

Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree:

Dozele de combinatie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinatia (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.

Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină:

Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

Grupurile speciale de pacienți

Vârstnici (� 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinatia (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinatia (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/min

Metformină

Vildagliptină

60-89

Doza maximă zilnică este de 3000 mg

Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.

Fără ajustarea dozei. Doza maxima de 100 mg/zi

45-59

Doza maximă zilnică este de 2000 mg

Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

Doza zilnică maximă este de 50 mg.

30-44

Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

<30

Metformina este contraindicată

Insuficiență hepatică

Combinatia (Vildagliptin+Metformin nu trebuie utilizata la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN)

Copii și adolescenți

Combinatia (Vildagliptin+Metformin)

nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinatiei (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

III.

Monitorizarea tratamentului

de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;

clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică;

IV.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți

Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

Precomă diabetică

Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)

Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt:



deshidratare,



infecție severă,



șoc,



administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate

Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:



insuficiența cardiacă sau respiratorie,



infarctul miocardic recent,



șocul.

Insuficiență hepatică

Intoxicație alcoolică acută, alcoolism

Sarcină, Alăptare.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generalități

Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar

prelungit

și

orice

afecțiuni

asociate

hipoxie,

precum

și

utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.

Pacienții și/sau apartinatorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST

> 3x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.

Monitorizarea enzimelor hepatice

Testele functiei hepatice(TFH ) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică , se întrerupe tratamentul.

Boli cutanate

Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Intervenții chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

VI.

Intreruperea tratamentului:

decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

VII.

Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.

VIII.

Prescriptori.

Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

13.

După Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 244, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 245 cod (N06BX13) DCI: IDEBENONUM cu următorul cuprins:

”DCI IDEBENONUM

INDICA,II

Neuropatia Optică Erediară Leber – pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezinta semne și simptome de boala Leber.

II.

CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetică, prezintă o mutație punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puțin una dintre cele trei mutații majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariția semnelor clinice de boală, iar in 10% din cazuri pot aparea alte mutatii minore, la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe langa faptul ca testul genetic trebuie sa fie pozitiv, pacientul trebuie sa prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu conditia ca debutul simptomatologiei sa fie sub 60 luni la momentul initierii terapiei):

Aparitia nedureroasa, în general subacută/acută a scăderii acuității vizuale la nivel central/centrocaecal;

Prezenta unui scotom central/centrocecal, fie unilateral (25% dintre pacienti), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalandu-se, in general, intr-un interval de 8-12 saptamani de la afectarea primului ochi:

Scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți);

Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), in special pe axa rosu-verde;

Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;

Aparitia unui pseudoedem la nivelul discului optic, afectarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) si a axonilor lor.

III.

CRITERII DE EXCLUDERE

Pacientii la care debutul simptomatologiei a avut loc in urma cu mai mult de 60 luni (5 ani).

Pacientii care sufera de alte neuropatii sau afectiuni oculare degenerative care determina scaderea severa a acuitatii vizuale: nevrita optica, atrofia optica dominanta, neuropatie toxica sau nutritionala, glaucom.

IV.

METODE DE DIAGNOSTIC

Anamneza amanuntita (mutatiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie materna, fara contributie paterna; femeile au o sansa semnificativ mai mica de a dezvolta forma clinica a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtatoarele uneia dintre mutatiile genetice antementionate, in timp ce barbatii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinica a bolii, in special in intervalul de varsta 15-35 ani; manifestarile clinice ale bolii Leber pot fi declansate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stres fizic si emotional)

Testarea acuitatii vizuale - scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți).

Campul vizual – scotom central sau centrocecal;

Examenul fundului de ochi - in faza acuta pot aparea tortuozitati vasculare si inflamatia (fara extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamatia, urmata de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evolutie caracteristica inferior-temporala spre inferior-nazala;

Testul genetic (standardul de aur in diagnosticul maladiei Leber)

testarea genetica pozitiva prin aparitia unei mutatii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (in 90% din cazuri sunt prezente mutatiile majore ,11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar in 10% din cazuri alte mutatii minore).

TRATAMENT

Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg idebenonum pe zi – 300mgx3/zi.

Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament. Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru:

determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii acuitatii vizuale;

evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive),

confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari succesive.

In situatia in care, dupa primele 6 luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni.

Contraindicatii: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții sai.

Reactii adverse:

Idebenonum are o buna tolerabilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind usoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, in general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza.

VI.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE.

In vederea evaluarii raspunsului la tratament se utilizeaza urmatoarele criterii:

recuperarea clinica relevanta (RCR)

care presupune imbunatatirea acuitatii vizuale cu cel putin 10 litere (2 randuri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar inca pot distinge ultimul rand de caractere, sau 5 litere (primul rand pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care se aflau in imposibilitatea de a distinge cel mai mare rand de caractere;

stabilizare clinica relevanta (SCR)

este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticati precoce si care au inca o vedere reziduala buna (in momentul initierii tratamentului) si consta in mentinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0).

VII.

CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI

Daca la evaluarea de la 6 luni de la initierea tratamentului:

fata de evaluarea anterioara, se constata ameliorarea acuitatii vizuale prin cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca

sau fata de momentul initierii tratamentului, RCR confirma raspunsul terapeutic

tratamentul se continua pana la 12 luni cand medicul de specialitate oftalmologie va face o noua evaluare clinica.

Daca la evaluarea de 12 luni de tratament nu se observa nici un raspuns favorabil sau pacientul s-a stabilizat si se afla intr-o faza de platou de la evaluarea anterioara (in termeni de recuperare a acuitatii vizuale), terapia se opreste, pentru ca este foarte putin probabil ca pacientul sa mai prezinte rezultate in termeni de recuperare clinica a acuitatii vizuale.

Daca la evaluarea de 12 luni de tratament se observa raspuns favorabil in termeni de recuperare a acuitatii vizuale fata de evaluarea de la 6 luni, tratamentul trebuie continuat pana la 18 luni, cand medicul de specialitate oftalmologie va face o noua evaluare clinică.

Daca la evaluarea de la 18 luni pacientul s-a stabilizat si se afla intr-o faza de platou de la evaluarea de la 12 luni (in termeni de recuperare a acuitatii vizuale), se opreste tratamentul.

Daca la evaluarea de la 18 luni de tratament pacientul continua sa obtina rezultate in termeni de recuperare a acuitatii vizuale fata de evaluarea de la 12 luni, tratamentul se continua, fara a se depasi insa perioada totala de tratament de 24 luni.

VIII.

CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI.

Absența raspunsului clinic - daca nu exista nici un raspuns in termeni de recuperare a acuitatii vizuale in primele 6 luni de la initierea terapiei sau la 12 luni de la initierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie intrerupt.

Daca intre doua evaluari succesive nu se mai observa nici un beneficiu in termeni de recuperare a acuitatii vizuale (pacientul intra intr-o faza de platou a recuperarii acuitatii vizuale), tratamentul trebuie oprit.

Manifestarea unei hipersensibilitati la idebenona sau la oricare dintre excipienti.

IX.

PRESCRIPTORI.

Medici din specialitatea de oftalmologie.”

14.

După Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 245, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 246 cod (

A10BD21

) DCI:

COMBINA'II

(SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM)

următorul

cuprins:

”

DCI: COMBINA,II (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM (concentrația 5

mg/10 mg)

Criterii de includere în tratamentul specific

Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:

pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației ( gliptin sau dapagliflozin ) nu asigură un control adecvat al glicemiei,

atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.

II.

Doze și mod de administrare

Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.

III.

Monitorizarea tratamentului

de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.

clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică

IV.

Contraindicații

Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2)

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale.

Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită acută:

Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;

Monitorizarea funcției renale

Eficacitatea

dapagliflozin

este

dependentă

funcția

renală.

recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează:

•

Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an

•

Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.

•

În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2-4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație- saxagliptin și dapagliflozin, trebuie întrerupt dacă funcția renală scade sub CrCl < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice

Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația- saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).

Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică

Combinația- saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă

Cetoacidoza diabetică

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în

timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

VI.

Întreruperea tratamentului:

decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

VII.

Prescriptori:

Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot.

Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.