Ghidul din 1 martie 2016

Cuprins

1.

Introducere

2.

Scop

3.

Metodologie de elaborare

3.1.

Etapele procesului de elaborare

3.2.

Principii

3.3.

Disclaimer

3.4.

Data reviziei

4.

Clasificarea diabetului zaharat

5.

Screeningul diabetului zaharat

5.1.

Screeningul diabetului zaharat tip 2

5.2.

Screeningul diabetului zaharat tip 1

5.3.

Screeningul și diagnosticul diabetului gestațional

6.

Prevenția/amânarea instalării diabetului zaharat tip 2

7.

Educația terapeutică

7.1.

Managementul stilului de viață

7.2.

Ținte terapeutice actuale

7.3.

Automonitorizarea glicemiei

8.

Strategii terapeutice

8.1.

Tratamentul diabetului zaharat tip 1

8.2.

Tratamentul diabetului zaharat tip 2

9.

Hipoglicemia

10.

Prevenția, screeningul și managementul complicațiilor

10.1.

Boala cardiovasculară

10.2.

Screeningul și tratamentul retinopatiei

10.3.

Screeningul și tratamentul neuropatiei

10.4.

Screeningul și tratamentul nefropatiei

10.5.

Îngrijirea piciorului diabetic

11.

Bibliografie

Anexa I. Grade de recomandare și nivele ale dovezilor

Anexa II. Protocoale terapeutice

1. INTRODUCERE

Diabetul zaharat definește o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreție, insulinorezistență sau ambele și care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei (1).

Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența diabetului zaharat diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor Asociației Americane de Diabet, în continuare ADA, prevalența diabetului zaharat va atinge 9%. Un element important, care a dus în ultimii ani la creșterea incidenței bolii, a fost reprezentat de urmărirea mai atentă a populației și de îmbunătățirea metodelor de diagnostic. Cu toate acestea, există cel puțin 30% din cazuri cu diabet zaharat tip 2 nediagnosticat (2).

Impactul diabetului zaharat asupra populației este enorm datorită complicațiilor cronice (în principal cardiovasculare) pe care acesta le poate genera. Conform studiului EPIDIAB acestea sunt prezente în cazul diabetului zaharat de tip 2 într-un procent de 50% în momentul diagnosticării afecțiunii (14). Complicațiile cronice odată apărute scad calitatea vieții, capacitatea funcțională, autonomia pacienților, cresc numărul zilelor de spitalizare, a consulturilor medicale și a cheltuielilor pentru medicație. În același timp pacientul diabetic devine treptat dezinteresat familial, profesional. Se înregistrează de asemenea dublarea ratei mortalității care în procent de 70-80% este determinată de complicațiile cardiovasculare. Reducerea acestor grave consecințe ale diabetului zaharat este posibilă prin: depistarea precoce activă a persoanelor cu diabet zaharat în grupurile populaționale cu risc, tratarea pacienților odată diagnosticați conform protocoalelor terapeutice bazate pe evidențe internaționale, prevenirea instalării complicațiilor cronice și a agravării lor prin screening-ul sistematic al complicațiilor și tratamente specifice în cazul agravării complicațiilor cronice, în colaborare cu specialiștii cardiologi, nefrologi, neurologi, oftalmologi. îngrijirea pacienților diabetici impune de asemenea asistență psihologică, ameliorarea inserției familiale,

sociale, profesionale. Îngrijirea pacienților diabetici trebuie să fie efectuată de o echipă multidisciplinară în care coordonarea acesteia revine specialistului diabetolog dar în care un rol important îl are pacientul diabetic care trebuie să participe activ la toate deciziile legate de îngrijirea sa și a subgrupului populațional pe care îl reprezintă.

Costul diabetului, direct și indirect este extrem de ridicat, atingând până la 10% din bugetele de sănătate ale multor țări (4, 5). Costul diabetului crește de 3-5 ori dacă apar complicațiile cronice micro și/sau macroangiopatice. Concluzia este că prevenirea complicațiilor cronice ale diabetului zaharat ameliorează impactul clinico-terapeutic și psiho-social și reduce costul bolii.

Ghidul clinic pentru conduita în diabetul zaharat precizează standardele, principiile și aspectele fundamentale ale managementului pacienților cu diabet zaharat.

2. SCOP

Prezentul Ghid clinic își propune să comunice clinicienilor, pacienților, cercetătorilor, asigurătorilor obiectivele terapeutice și instrumentele de evaluare a calității asistenței medicale. Preferințele individuale, comorbiditățile pot impune modificarea obiectivelor terapeutice, dar acest ghid precizează valorile țintă dezirabile pentru majoritatea pacienților cu diabet zaharat.

Prezentul Ghid clinic este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate: ● creșterea calității unui serviciu medical, a unei proceduri medicale

● referirea la o problemă cu mare impact pentru starea de sănătate

● reducerea variațiilor în practica medicală (cele care nu sunt necesare)

● reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice

● aplicarea evidențelor în practica medicală; diseminarea unor noutăți științifice

● integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare)

● ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni

● ghidul protejează practicianul din punctul de vedere al malpraxisului

● ghidul asigură continuitatea între serviciile oferite de medici și de asistente

● ghidul permite structurarea documentației medicale

● ghidul permite oferirea unei baze de informație pentru analize și comparații

● armonizarea practicii medicale românești cu principiile medicale internațional acceptate

3. METODOLOGIE DE ELABORARE

3.1.

Etapele procesului de elaborare Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătății de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice în anul 2009, Comisia de Diabet, Nutriție și boli Metabolice a desemnat membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului. Au fost prezentate, discutate și agreate principiile, metodologia de elaborare și formatul ghidului. După verificarea din punctul de vedere al structurii și formatului, ghidul a fost trimis pentru revizie la experți selectați. Ghidul de față

este versiunea actualizată a Ghidului medical pentru îngrijirea pacienților cu diabet zaharat, publicat în Monitorul Oficial 608 bis din 3 septembrie 2009.

Modificarea acestui ghid a fost necesară pentru a include actualitățile apărute în ultima perioadă, referitoare managementul diabetului. Considerarea și introducerea acestor noi aspecte sunt conforme cu principiile elaborării ghidurilor de practică medicală bazate pe dovezi științifice.

Această variantă a fost revizuită în iulie 2015 și definitivată în ianuarie 2016 de Comisia de specialitate a Ministerului Sănătății pentru Diabet, Nutriție și Boli Metabolice, Președinte prof. dr. Petru Aurel Babeș. Componența comisiei care a elaborat actualul Ghid : Secretar: Dr. Ileana Zîmbatu Membri: Asist. univ. dr. Anca Pantea-Stoian, fiind consultați și membrii Societății Române de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice. A fost luată în considerare cu prioritate Declarația de poziție comună a ADA și a Asociației Europene pentru Studiul Diabetului, în continuare EASD publicată în 2012 și reactualizată în 2015 (3, 3a) precum și punctele de vedere ale medicilor specialiști și primari din toată țara.

3.2.

Principii Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi științifice, iar pentru fiecare afirmație a fost furnizată o explicație bazată pe nivelul dovezilor și a fost precizată puterea științifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmație a fost precizată alăturat tăria afirmației (Standard, Recomandare sau Opțiune) conform definițiilor din Anexa 1.

3.3.

Disclaimer Ghidul clinic de Diabet este elaborat cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacienților cu diabet zaharat. El prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii diabetologi și alte specialități, precum și de celelalte cadre medicale implicate în îngrijirea pacienților diabetici. Deși ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenționează să înlocuiască raționamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanțele individuale și opțiunea pacientului, precum și resursele și limitările instituțiilor de practică medicală. Se așteaptă ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raționament medical independent, în contextul circumstanțial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacienților în funcție de particularitățile acestora, opțiunile diagnostice și curative disponibile. Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informația conținută în ghid să fie corectă, redată cu acuratețe și susținută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane și/sau progresele cunoștințelor medicale, ele nu pot și nu garantează că informația conținută în ghid este în totalitate corectă și completă.

3.4.1.

Data reviziei Acest ghid clinic va fi revizuit în momentul în care apar dovezi științifice noi care modifică recomandările făcute.

4. CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Clasificarea diabetului zaharat cuprinde patru categorii clinice: ● Diabetul zaharat tip 1 (rezultat prin distrugerea celulelor beta pancreatice care conduce de obicei la un deficit absolut de insulină)
● Diabetul zaharat tip 2 (caracterizat prin deficit progresiv al secreției de insulină pe fondul rezistenței la insulină)
● Alte tipuri specifice de diabet, datorate altor cauze (de exemplu anomaliile genetice ale funcției celulelor beta pancreatice, anomalii genetice în acțiunea insulinei, afecțiunile pancreasului exocrin, afecțiuni endocrine, sau diabetul indus medicamentos sau cauzat de substanțe chimice).
● Diabetul gestațional (6)
Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)
Diabet Zaharat tip 1
● autoimun
● idiopatic
Diabet Zaharat tip 2
● cu predominanța insulinorezistenței asociată cu deficit secretor relativ de insulină
● cu predominanța deficitului secretor asociat cu insulinorezistență
Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare)
Diabet Gestațional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)
Stadiile clinice reflectă faptul că afecțiunea parcurge mai multe etape respectiv:
1.
Stadiul normoglicemic. Clasificarea propusă de către Organizația Mondială a Sănătății, în continuare OMS, (1999), include stadiul normoglicemic ca primă etapă în evoluția diabetului zaharat la persoanele la care există evidențe ale procesului patologic. Toleranța normală la glucoză este definită de o valoare a glicemiei a jeun < 110 mg/dl și la 2 ore după administrarea a 75 g glucoză < 140 mg/dl.
2.
Alterarea reglării glicemiei - alterarea toleranței la glucoză și alterarea glicemiei bazale-reprezintă un stadiu intermediar între toleranța normală la glucoză și diabetul zaharat. O valoare a glicemiei a jeun >110 mg/dl dar <126 mg/dl este considerată alterarea glicemiei bazale și o valoare a glicemiei a jeun < 126 mg/dl și la 2 ore după administrarea a 75 g glucoză între 140 mg/dl și 199 mg/dl definește alterarea toleranței la glucoză.
3.
Diabetul zaharat. Pacienții diagnosticați cu diabet zaharat, din punct de vedere clinic sunt clasificați în: cei care au nevoie de insulinoterapie în vederea supraviețuirii, cei care necesită insulinoterapie în vederea obținerii unui control metabolic și cei ce nu necesită insulinoterapie (1). În anul 2009 un Comitet de Experți Internaționali au recomandat utilizarea hemoglobinei glicozilate, în continuare HbA1c, în diagnosticul diabetului zaharat la o valoare ≥ 6.5%, recomandare adoptată de către Asociația Americană de Diabet din anul 2010. Testul diagnostic se recomandă a fi efectuat utilizând o metodă certificată de Programul Național de Standardizare a HbA1c și standardizată sau similară metodei de referință din studiul Diabetes Control and Complications Trial, în continuare DCCT, (6).
Stadii clinice evolutive
Stadii evolutive
Normoglicemie
Hiperglicemie
Tipuri de Diabet
Glicoreglare normală
Alterarea toleranței
la glucoză
Glicemie bazală
modificată
Diabet zaharat
Nu necesită
insulină
Necesită insulină
pentru control
Necesită insulină
pentru
supraviețuire
Diabet zaharat tip 1
Diabet zaharat tip 2
Alte tipuri specifice
Diabet gestațional
←────────────
←────────────
←────────────
←────────────
──────────
──────────
──────────
──────────
───────────────────────────→
────────────────→
────────────────→
────────────────→

5. SCREENING-UL DIABETULUI ZAHARAT

5.1.

Screening-ul diabetului zaharat tip 2 Rolul metodelor de screening în diagnosticul diabetului zaharat tip 2 la persoanele asimptomatice trebuie luat în considerație la adulții supraponderali sau obezi care prezintă unul sau mai mulți factori de risc care vor fi menționați ulterior. În absența factorilor de risc screeningul va fi realizat după vârsta de 45 de ani (6).

Recomandări standard: R 1. Se recomandă efectuarea glicemiei bazale (din plasmă venoasă): vârstă > 45 ani, sedentarism, rasă/etnicitate caracterizată printr-o frecvență crescută a acestei afecțiuni, rude de gradul 1 cu diabet zaharat, nașterea unui copil > 4kg sau diagnostic de diabet gestațional*), diagnostic anterior de scădere a toleranței la glucoză sau glicemie bazală modificată*), persoane supraponderale sau obeze, sindromul ovarelor polichistice, hipertensiune (valori ale tensiunii arteriale >140/90 mmHg), istoric de suferință vasculară, valori ale HDL-colesterol < 35 mg/dl și/sau trigliceride ≥250 mg/dl (B).

R 2. La persoanele fără factori de risc se recomandă efectuarea glicemiei bazale (din plasmă venoasă) o dată la cinci ani după vârsta de 18 ani și o dată la 3 ani după vârsta de 45 ani (C).

R 3. Dacă persoana prezintă unul sau 2 factori de risc marcați cu * și glicemia bazală < 126 mg se recomandă efectuarea testului toleranței orale la glucoză, în continuare TTGO, cu 75 gr. glucoză (C). TTGO se efectuează dimineața, în repaus, după minim 8 ore de repaus caloric (post nocturn) și în condițiile în care persoana a consumat cel puțin 250g hidrați de carbon/zi în cele 3 zile precedente. Procedura constă în recoltarea unei glicemii bazale și apoi, ingestia în 3-5 min. a 75g glucoză anhidră dizolvată în 300 ml apă. La 2 ore după aceasta se recoltează a doua glicemie.

Investigațiile pentru diabet zaharat tip 2 la copii (6) Recomandări standard: R 4. Se vor investiga copiii supraponderali (indicele de masă corporală > percentila 85 pentru vârstă și sex, greutate ajustată după înălțime > percentila 85 sau greutate > 120% din greutatea ideală) care au doi din următorii factori de risc: istoric familial de diabet zaharat tip 2 la rudele de gradul unu sau doi, istoric matern de diabet zaharat sau diabet gestațional, rasă/etnicitate caracterizată printr-o frecvență crescută a acestei afecțiuni, semne de insulinorezistență sau afecțiuni asociate cu insulinorezistența, istoric matern de diabet gestațional (C).

R 5. Testarea trebuie să înceapă la vârsta de 10 ani sau la pubertate, dacă pubertatea apare mai devreme și se va repeta la fiecare 3 ani (C).

R 6. Glicemia bazală este testul preferat (C).

5.2.

Screening-ul diabetului zaharat tip 1 În general diabetul zaharat tip 1 debutează cu simptome acute și valori ridicate ale glicemiei, cele mai multe cazuri fiind diagnosticate curând după instalarea hiperglicemiei. O testare cuprinzătoare pentru depistarea autoanticorpilor specifici la toți pacienții asimptomatici nu poate fi recomandată în prezent ca modalitate de depistare a pacienților cu risc. Aceste teste pot fi adecvate la persoanele cu risc înalt respectiv hiperglicemie tranzitorie în antecedente, antecedente heredocolaterale de diabet zaharat tip 1, tiroidita autoimună, boala Graves, boala Addison, boala Celiaca(6).

5.3.

Screening-ul și diagnosticul diabetului gestațional Recomandări standard: R 7. Evaluarea riscului diabetului gestațional se va efectua cu ocazia primului consult prenatal (C).

R 8. Gravidele cu risc crescut de diabet gestațional vor fi supuse screening-ului pentru diabet zaharat cât mai curând posibil după confirmarea existenței sarcinii. Criteriile pentru riscul foarte ridicat sunt: obezitatea severă, diagnostic anterior de diabet gestațional sau nașterea unor feți cu macrosomie pentru vârsta gestațională, glicozurie persistentă, diagnosticul de sindrom al ovarelor polichistice, antecedente heredocolaterale semnificative de diabet zaharat tip 2 (C).

R 9. Gravidele cu risc moderat vor efectua screening-ul pentru diabet gestațional în săptămânile 24 - 28 de sarcină (C).

R 10. În cazul gravidelor cu risc scăzut de a dezvolta diabet gestațional este necesară testarea conform ADA, Internațional Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups, în continuare IADPSG. În această categorie sunt incluse persoanele care întrunesc toate criteriile: vârsta sub 25 ani, greutate normală înainte de sarcină, membră a unei etnii cu risc scăzut de diabet gestațional, absența istoricului familial de diabet zaharat, sau cel personal de intoleranță la glucoză sau probleme obstreticale (C).

R 11. Femeile cu diabet gestațional vor fi reevaluate la 6-12 săptămâni postpartum utilizând TTGO și criteriile de diagnostic pentru populația generală (E).

Se recomandă (6, 7):

a.

Evaluarea glicemică efectuată la prima vizită prenatală la gravidele cu risc crescut. La valori ale glicemiei bazale mai mici de 92 mg/dl, dar în prezența riscului crescut pentru diabet gestațional, se va relua screeningul în săptămânile 24-28 de sarcină.

b.

Diagnosticul diabetului gestațional - săptămânile 24-28 - TTGO cu 75 g glucoză;

1. Efectuarea TTGO cu 75 de grame de glucoză, cu determinarea valorilor glicemiei bazale, la o oră și două ore, în săptămâna 24-28 de sarcină, la femeile fără diagnostic anterior de diabet zaharat.

2. TTGO trebuie efectuat dimineața, după un post de cel puțin 8 ore.

3. Diagnosticul diabetului gestațional se pune când cel puțin una din următoarele valori ale glicemiei este atinsă:

- a jeune: ≥ 92 mg/dl (5.1 mmol/l)

- 1 oră: ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l)

- 2 ore: ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l)

Toate gravidele cu vârsta sarcinii 24-28 săptămâni necesită screening pentru diabetul zaharat gestațional.

Femeile cu antecedente de diabet gestațional au indicație de screening pentru diabet zaharat cel puțin o dată la trei ani pe tot parcursul vieții.

6. PREVENȚIA/AMÂNAREA INSTALĂRII DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Alterarea toleranței la glucoză și alterarea glicemiei bazale au fost denumite categorii cu risc crescut de diabet zaharat. Studii randomizate controlate au evidențiat faptul că pentru pacienții cu risc crescut de diabet zaharat există intervenții adecvate care sunt capabile să reducă rata de apariție a diabetului (6).

În anul 2007 Federația Internațională de Diabet, în continuare IDF a publicat un consens privind prevenția diabetului zaharat tip 2 (8). Strategia IDF de prevenție urmărește controlul factorilor de risc modificabili în populația generală și la persoanele cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat. Programul de prevenție propus de IDF cuprinde 3 etape, respectiv identificarea persoanelor cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, cuantificarea riscului, metode de prevenție. Strategia de identificare a persoanelor cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat a utilizat un chestionar în care au fost urmărite următoarele elemente: istoricul familiar de diabet zaharat, vârsta (persoanele cu vârsta peste 45 ani în Europa), diagnosticul de diabet gestațional sau suferință cardiovasculară, consumul cronic de acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, antagoniști beta-adrenergici, medicația antipsihotică, terapia cu interferon alfa. În cea de-a doua etapă pacienților cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat se recomandă determinarea glicemiei bazale (în condițiile în care aceasta este între 110-125 se efectuează TTGO), nivelul trigliceridelor, HDL- colesterolului, LDL- colesterolului, tensiunea arterială. Metodele de prevenție recomandate sunt optimizarea stilului de viață prin reducerea aportului caloric și intensificarea efortului fizic și terapia medicamentoasă. În condițiile în care optimizarea stilului de viață nu antrenează scăderea în greutate, și/sau ameliorarea valorilor glicemice se administrează metformin în particular la pacienții cu indice de masa corporală (IMC) > 30 kg/mp și valori ale glicemiei bazale > 110 mg/dl în absența contraindicațiilor.

Programul de Prevenție a Diabetului, în continuare DPP, a evidențiat că terapia cu metformin la pacienții cu prediabet poate preveni sau întârzia apariția diabetului zaharat în timp ce alte studii sugerează că tiazolindionele, în continuare agoniști de PPARy, acarboza sau orlistat-ul întârzie apariția diabetului zaharat tip 2 la populația cu toleranță inadecvată la glucoză (9).

În anul 2007 un grup de experți ai ADA, pe baza studiilor clinice și a riscului cunoscut de progresie a prediabetului la diabet zaharat a ajuns la concluzia că persoanele cu toleranță inadecvată la glucoză sau alterarea glicemiei bazale trebuie să primească consiliere cu privire la modificarea stilului de viață, obiectivele țintă fiind o scădere ponderală de 5-10% și activitate fizică moderată (9). În ceea ce privește farmacoterapia în prevenția diabetului zaharat, același grup de experți a precizat că doar metformin trebuie avut în vedere ca antidiabetic profilactic. Pentru ceilalți agenți, problemele legate de costuri, reacțiile adverse și absența unui efect de durată în unele studii au făcut ca grupul de experți să nu îi recomande în prevenția diabetului zaharat (9, 10, 11, 12, 13).

Recomandări standard: R 12. Persoanele cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2 necesită includerea în programe care vizează modificarea stilului de viață incluzând scăderea moderată în greutate și activitate fizică regulată (B).

R 13. Consilierea pe parcursul urmăririi pare importantă pentru succesul terapiei (B).

R 13 bis. Pentru prevenirea evoluției către diabet zaharat la pacienții cu prediabet includerea tratamentului cu metformin este benefică (B).

Pacienții diagnosticați cu diabet zaharat sunt incluși într-un program special de urmărire și tratament. O urmărire corectă a pacientului cu diabet se poate realiza doar într-o echipă multidisciplinară, echipă care cuprinde pe lângă medici, asistente medicale și infirmiere, dieteticieni, farmaciști și specialist în sănătate mintală, cu experiență în problematica diabetului zaharat.

7. EDUCAȚIA TERAPEUTICĂ

Educația terapeutică a pacientului face parte integrantă din managementul diabetului zaharat. Procesul educațional se desfășoară continuu, sub diferite forme și este absolut necesar pentru obținerea unui bun control metabolic și ameliorarea calității vieții. Scopul acestui efort este acela de a ajuta persoana cu diabet să se adapteze cât mai bine la noua sa condiție de viață și de a împiedica apariția complicațiilor.

Educația poate fi individuală sau în grup și este susținută de persoane special instruite (diabetologul, asistente medicale educatoare, dieteticiană, cadrul medical antrenat în îngrijirea piciorului, eventual psihologul).

Trebuie să ne asigurăm că educația terapeutică este accesibilă tuturor pacienților cu diabet zaharat, ținând cont de apartenența culturală, etnică, psihosocială etc. În anul 2012 Declarația de poziție comună a ADA și a EASD publicată în anul 2012 recomandă îngrijirea centrată pe pacient ceea ce presupune respectarea și luarea în considerație a preferințelor, nevoilor și valorilor pacienților. Autorii menționează că pacienții sunt cei care fac alegerile cu privire la viața lor și într-o anumită măsură la agenții farmacologici pe care îi utilizează și susțin faptul că implicarea pacienților în îngrijirea medicală crește aderența la tratament (3).

7.1.

Managementul stilului de viață Pacienții cu diabet zaharat tip 2 sunt în majoritate supraponderali sau obezi și au, în general, un stil de viață nesănătos (obiceiuri alimentare nesănătoase, sedentarism) care a contribuit, alături de alți factori, la apariția afecțiunii. De aceea, se impune ca imediat după diagnosticare să se identifice modalitățile de intervenție asupra stilului de viață. Prin ameliorarea stilului de viață se urmărește atingerea și menținerea greutății corporale ideale, scăderea valorilor glicemice, normalizarea valorilor lipidelor serice și a acidului uric (sau aducerea cât mai aproape de normal), menținerea unor valori optime ale tensiunii arteriale, uneori în asociere cu medicația specifică. Fumatul reprezintă un factor de risc cardiovascular independent (15, 16, 17), de aceea se va insista pentru renunțare la fumat și la consumul de alcool.

Recomandări standard: R 14. Se recomandă modificarea obiceiurilor alimentare anterioare și se asigură accesul la un dietetician (B).

R 15. Se individualizează dieta în funcție de vârstă, sex, înălțime, greutate, gradul de efort fizic, preferințe, tradiția locală, nivelul de cultură (E).

R 16. Monitorizarea aportului de carbohidrați este o componentă esențială a strategiei de obținere a controlului glicemic optim (B).

R 17. Se restricționează consumul de alcool, la o băutură alcoolică pe zi la femei și 2 băuturi alcoolice la bărbați (C).

R 18. Aportul de grăsimi saturate trebuie să reprezinte < 7% din aportul caloric total (B).

R 19. Aportul de lipide trans va fi redus la minimum (E).

R 19 bis. Se restricționează aportul de proteine la 0,8-1 g/kg/zi la adulți (E).

R 20. Exercițiul fizic se introduce treptat, în funcție de abilitățile individuale; se încurajează prelungirea duratei și creșterea frecvenței activității fizice (acolo unde este necesar) până la 30-45 min/zi, 3-5 zile/săptămână sau 150 min./săptămână (A).

R 21. În absența contraindicațiilor persoanele cu diabet zaharat tip 2 trebuie încurajate să practice antrenamente de rezistență de trei ori pe săptămâna (A).

R 22. Renunțarea la fumat (A).

Studiile epidemiologice au asigurat o documentație convingătoare privind legătura cauzală dintre fumat și riscul de sănătate (15, 16, 17). Studiile efectuate pe pacienți diabetici au evidențiat constant un risc crescut de boală cardiovasculară și deces prematur la fumători. Fumatul este deasemenea asociat cu apariția prematură a complicațiilor microvasculare și ar putea juca un rol în apariția diabetului zaharat de tip 2 (17).

7.2.

Ținte terapeutice actuale Anterior, importanța controlului glicemic a fost demonstrată în numeroase trialuri clinice, controlul glicemic adecvat generând reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare, a mortalității (18, 19, 20). În anul 2008 au fost publicate 3 studii pe termen scurt Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, în continuare ACCORD, Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron Modfied-Release Controlled Evaluation, în continuare ADVANCE și Veterans Affairs Diabetes Trial, în continuare VADT; nici unul dintre cele trei studii anterior menționate nu a demonstrat o reducere statistică a evenimentelor cardiovasculare (3, 6).

Recomandări standard: R 23. Țintele recomandate de către ADA, pentru adulți în afara sarcinii sunt HbA1c < 7%, glicemie preprandială din sânge capilar 70 - 130 mg/dl, glicemie postprandială din sânge capilar < 180 mg/dl (B).

R 24. În ceea ce privește controlul glicemic la femeile cu diabet gestațional, se recomandă reducerea concentrațiilor de glucoză în sângele capilar integral matern la: preprandial ≤ 95 mg/dl și ≤ 140 mg/dl la 1 oră după masă și respectiv ≤ 120 mg/dl la 2 ore după masă (21, 22). Pentru femeile cu diabet zaharat tip 1 sau 2 care rămân însărcinate ADA recomandă următoarele ținte terapeutice în condițiile în care acestea pot fi obținute fără hipoglicemie excesivă: glicemie preprandială, la culcare și în cursul nopții 60 - 99 mg/dl, valoarea maximă a glicemiei postprandiale 100 - 129 mg/dl, HbA1c < 6% (C).

R 25. Se monitorizează controlul glicemic cu ajutorul HbA1c efectuată de cel puțin două ori pe an la pacienții care îndeplinesc obiectivele terapeutice și au control metabolic stabil (E).

R 26. HbA1c se va determina trimestrial la pacienții a căror terapie a fost modificată sau care nu îndeplinesc obiectivele controlului glicemic (E).

Valori țintă mai puțin stricte ale HbA1c sunt adecvate persoanelor cu antecedente de hipoglicemie severă, o speranță de viață limitată, complicații severe, comorbidități importante sau în condițiile în care obiectivele sunt greu de atins în condițiile în care au fost realizate măsuri de educație intensivă, consiliere repetată și au fost administrate doze multiple de agenți hipoglicemianți. Declarația de poziție comună a ADA/EASD menționează faptul că ținta glicemică trebuie să reflecte un acord între pacient și clinician (14). Obiectivele controlului glicemic la toată populația pediatrică sunt conform ADA: valori țintă (limite) ale glicemiei înainte de masă 90-130 mg/dl, la culcare/în timpul nopții 80-150 mg/dl, HbA1c < 7.5%. Valoarea țintă unitară a HbA1c% pentru toată populația pediatrică este recomandată a fi 7,5%.(E)

Obiectivele controlului glicemic trebuiesc individualizate iar țintele HbA1c <7% trebuiesc recomandate sub aspectul risc/beneficiu. Asociația recomandă ca în condițiile episoadelor severe de hipoglicemie modificarea schemelor de tratament, inclusiv stabilirea unor valori țintă mai mari ale glicemiei să reprezinte o indicație absolută (21). Această recomandare este valabilă și pentru copii <6 ani care nu pot recunoaște/manageria corect un episod de hipoglicemie.

Se preferă valori mai puțin stricte ale HbA1c la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică avansată, pacienți cu risc cardiovascular major, pacienți vârstnici cu multiple comorbidități. Propunerea unei ținte unitare a valorii HbA1c%, la populația adultă cu diabet zaharat nu mai este sustenabilă, țintele HbA1c% fiind individualizate în funcție de fiecare pacient în parte.

7.3.

Automonitorizarea glicemiei Autocontrolul glicemiei face parte integrantă din strategia de tratament atât a pacientului cu diabet zaharat insulinotratat cât și al celui cu tratament oral (23-30).

În cadrul procesului de educație terapeutică, automonitorizarea este esențială pentru adaptarea corespunzătoare a dozelor de insulină în diferite situații, pentru gradarea efortului fizic sau a aportului alimentar, toate acestea în scopul atingerii și menținerii țintelor terapeutice.

Recomandări standard: R 27. Autocontrolul glicemiei (folosind glucometrul) este necesar pacienților cu diabet zaharat insulinotratați și la femeile cu diabet gestațional (C).

R 28. Autocontrolul la pacienții cu diabet zaharat tratați cu antidiabetice orale, în continuare ADO, poate fi util pentru a oferi informații despre hipoglicemie, poate evidenția variațiile glicemice datorate modificărilor de medicație sau ale stilului de viață și poate monitoriza schimbările survenite în cursul afecțiunilor intercurente (E).

R 29. Automonitorizarea este benefică dacă persoanele cu diabet sunt instruite să efectueze autotestarea, să înregistreze datele, să înțeleagă semnificația acestora și să intervină în schema terapeutică sau să se adreseze unui specialist (C).

8. STRATEGII TERAPEUTICE

8.1.

Tratamentul diabetului zaharat tip 1 Studiul DCCT a evidențiat faptul că insulinoterapia intensivă (trei sau mai multe injecții de insulină pe zi sau terapia cu pompă de insulină a reprezentat o componentă cheie a programului de ameliorare a glicemiei și în același timp de îmbunătățire a prognosticului (31).

Recomandări standard: R 30. Administrarea de insulină în doze injectabile multiple sau prin perfuzie subcutanată continuă de insulină (pompă de insulină) (C).

R 31. Corelarea dozei de insulină prandială cu aportul de carbohidrați, glicemia preprandială și activitatea fizică anticipată (C).

R 32. Terapie nutrițională (A).

R 33. Automonitorizarea glicemiilor (A).( efectuarea a cel puțin 4 determinări glicemice zilnice: preprandial, înainte de mesele principale și la culcare).

8.2.

Tratamentul diabetului zaharat tip 2 Diabetul zaharat tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale. ADA și EASD au publicat în septembrie 2006 și revizuit ulterior periodic, o declarație de consens privind abordarea terapeutică în hiperglicemia din diabetul zaharat tip 2 (3, 32).

Principalele clase terapeutice utilizate în terapia diabetului zaharat tip 2 sunt: biguanidele, sulfonilureicele, glinidele, inhibitorii de α - glucozidază, agoniștii PPARy , inhibitorii dipeptidil peptidazei 4, în continuare DPP-4, analogii de glucagon-like peptid 1, în continuare GLP-1 (incretin mimetice), inhibitorii ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză, în continuare SGLT2, insulina.

Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplică principiul fundamental conform căruia diabetul zaharat este o boală progresivă și ca atare farmacoterapia va fi și ea progresivă, raportată permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic (32).

În condițiile în care nu există contraindicații și ulterior este bine tolerat, metforminul reprezintă primul agent preferat și cel mai cost-eficient. În situațiile în care acesta nu poate fi utilizat, un alt agent oral (sulfoniluree/glinide, tiazolidindione, inhibitori DDP-4 sau în cazuri selecționate un agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului GLP-1 trebuie avut în vedere. Dacă ținta terapeutică nu este atinsă după aproximativ 3 luni se poate lua în considerare asocierea la metformin a unei sulfoniluree, tiazolidindione, inhibitorilor de DDP-4, agonist de receptor de GLP-1 sau insulină bazală. De menționat faptul că ordinea este determinată de introducerea istorică și modul de administrare și nu denotă o anumită preferință.

Biguanidele (Metformin) reprezintă prima linie terapeutică alături de măsuri de optimizare a stilului de viață. Efectul major al biguanidelor constă în reducerea producției hepatice de glucoză și scăderea glicemiei bazale. În monoterapie biguanidele reduc HbA1c cu aproximativ 1.5% și nu generează hipoglicemie. În general biguanidele sunt bine tolerate, cele mai frecvente reacții adverse fiind cele gastrointestinale. Un alt beneficiu al biguanidelor este faptul că nu generează creștere în greutate. Persoanele cu intoleranță sau contraindicații la biguanide vor utiliza ca prima linie terapeutică secretagogele, inhibitorii de α - glucozidază, tiazolidindionele, inhibitorii de dipeptidil peptidază 4(33), blocanții de receptori SGLT-2, inhibitorii de DDP-4 sau chiar insulina în diferite regimuri terapeutice.

Segretagogele (sulfonilureicele și glinidele). Sulfonilureicele reduc hiperglicemia prin stimularea secreției de insulină, având un efect similar cu metforminul în ceea ce privește scăderea HbA1c. Cea mai importantă reacție adversă este posibilitatea apariției episoadelor de hipoglicemie, îndeosebi la persoanele în vârstă. Un alt inconvenient al sulfonilureicelor este plusul ponderal. Glinidele aparțin clasei de secretagoge, având o durată de acțiune mult mai redusă comparativ cu sulfonilureicele. Determină o creștere ponderală similară cu sulfonilureicele.

Preluăm recomandarea consensului ADA/EASD 2015 ca dintre preparatele sulfonilureice, glibenclamidul să fie interzis la pacienții vârstnici și pacienții cu boală cardiovasculară avansată, unde riscul de hipoglicemie este mare.

Inhibitorii de α-glucozidază : acarboza, reduc digestia polizaharidelor la nivelul intestinului subțire, acționând în principal pe reducerea hiperglicemiei post-prandiale, fără a genera hipoglicemii. Sunt mai puțin eficiente în reducerea glicemiei comparativ cu clasele anterioare. Principalele efecte adverse ale inhibitorilor de α-glucozidază sunt cele gastrointestinale.

Agoniștii PPARy, cresc insulinosensibilitatea la nivelul musculaturii scheletice, al țesutului adipos și al ficatului. Experiența utilizării lor în monoterapie este limitată, ducând la o reducere a HbA1c cu 0.5-1.4%. Cele mai comune efecte adverse sunt creșterea ponderală, retenția hidrică și incidența crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mâinii și brațului) la pacienții de sex feminin. Tiazolidindionele (pioglitazona) pot genera creșterea țesutului adipos subcutanat și reducerea țesutului adipos visceral. În 23.10.2010, Agenția Europeană a Medicamentului, în continuare EMEA a suspendat autorizația de punere pe piață a rosiglitazonei. Într-un comunicat al aceleași agenții în iulie 2011, se menționa că la finalizarea evaluării medicamentelor antidiabetice care conțin pioglitazonă și a riscului de cancer de vezică urinară, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman a confirmat că aceste medicamente rămân o opțiune terapeutică valabilă pentru anumiți pacienți cu diabet zaharat tip 2, dar că există un risc ușor crescut de cancer de vezică urinară la acești pacienți și a recomandat obligația de evaluare periodică a eficacității și siguranței tratamentului pentru fiecare pacient. Tiazolidindionele cresc riscul de fracturi atât la femei cât și la bărbați.

Analogii de GLP-1 generează o reducere a HbA1c în medie de 1.5%, cu valori de până la 1,9%. Se administrează subcutanat, nu generează hipoglicemie dar terapia poate genera tulburări gastrointestinale (greață și vărsături).

Inhibitorii de DPP-4 inhibă degradarea hormonilor incretinici, cresc concentrația hormonilor gastrointestinali determinând stimularea sintezei și secreției de insulină și inhibă secreția de glucagon la nivel pancreatic. Reduc HbA1c în medie cu 0.5-1.0%.

Inhibitorii de SGLT2 generează reducerea reabsorbției renale a glucozei, urmată de excreția urinară a acesteia. Inhibitorii de SGLT2 acționează independent de secreția și acțiunea insulinei. Excreția urinară a glucozei indusă se asociază cu pierderi calorice și reducerea greutății corporale. Hemoglobina HbA1c are o scădere medie de 0.5-1%.

Bromocriptina cu eliberare rapidă a fost aprobată de Asociația pentru alimente și medicamente, în continuare FDA, din Statele Unite ale Americii, în terapia diabetului zaharat tip 2. Terapia cu bromocriptină generează la pacienții cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlați prin optimizarea stilului de viață în monoterapie sau în asociere cu metformin, sulfonilureicee, tiazolidindione a determinat o reducere a valorilor HbA1c, glicemiei bazale, trigliceridelor și a acizilor grași liberi.

Insulina este cea mai eficientă medicație hipoglicemiantă. Utilizată în doze adecvate, poate genera reducerea valorilor HbA1c până la atingerea țintelor terapeutice. De asemenea, insulinoterapia are efecte benefice asupra nivelurilor serice de trigliceride și HDL colesterol, dar se însoțește de un câștig ponderal de aproximativ 2-4 kg; preparatele de insulină bazală au însă această caracteristică mai diminuată, în sensul că produc o creștere ponderală mai scăzută. Un alt inconvenient al terapiei cu insulină este riscul apariției hipoglicemiilor. Analogii de insulină, atât cei cu acțiune lentă, cât și cei rapizi, implică un risc de hipoglicemie mult mai redus comparativ cu insulinele intermediare și regulare și cresc complianța la tratament, dar în general nu au drept rezultat un nivel al HbA1c semnificativ mai redus.

Obiectivul tratamentului antihiperglicemiant este atingerea și menținerea țintelor glicemice în condiții de siguranță.

Recomandări standard R 34. Pacientul va fi monitorizat, eficiența schemei terapeutice va fi apreciată pe baza glicemiei bazale și postprandiale iar în cazuri selecționate cu ajutorul HbA1c (C).

R 35. Schemele terapeutice inițiate vor fi menținute doar dacă au condus la atingerea țintelor terapeutice și se insistă asupra modificării stilului de viață (C).

R 36. Asocierile medicamentoase și trecerea la o treaptă superioară de tratament sunt necesare atunci când nu se ating țintele glicemice. La valori glicemice ≥ 8,5% este improbabil ca un alt medicament decât insulina și agnoistii injectabili GLP1 să fie eficient (C)

R 37. Insulinoterapia poate fi inițiată la pacientul cu diabet zaharat tip 2 încă din momentul diagnosticului în următoarele condiții: pacienți cu scădere ponderală sau alte semne sau simptome de hiperglicemie severă, sarcină și lactație, intervenții chirurgicale, infecții severe, infarct miocardic, accident vascular cerebral, afecțiuni hepatice și renale într-o fază evolutivă avansată (C).

9. HIPOGLICEMIA

Hipoglicemia reprezintă principalul factor limitativ în managementul glicemic al diabetului zaharat tip 1 și al diabetului zaharat tip 2.

Recomandări standard: R 38. Glucoza (15 - 20 gr.) este tratamentul preferat la persoanele conștiente cu hipoglicemie. Tratamentul trebuie repetat dacă la 15 minute de la administrarea glucozei valorile glicemiei se mențin scăzute. Odată ce valorile glicemice revin la normal persoana trebuie să consume o gustare sau o masă pentru a reduce riscul apariției unei hipoglicemii (C).

R 39. Glucagonul se recomandă a fi prescris tuturor pacienților cu risc semnificativ de hipoglicemie severă (C).

10. PREVENȚIA, SCREENINGUL ȘI MANAGEMENTUL COMPLICAȚIILOR

10.1.

Boala cardiovasculară Boala cardiovasculară reprezintă principala cauză de morbiditate și mortalitate la pacienții cu diabet. Afecțiunile frecvente care coexistă cu diabetul zaharat tip 2 (hipertensiunea arterială și dislipidemia) sunt factori de risc recunoscuți pentru boala cardiovasculară iar diabetul reprezintă un risc independent în sine. Numeroase studii au evidențiat eficacitatea controlului factorilor de risc cardiovasculari pentru prevenirea sau încetinirea bolii cardiovasculare la pacienții diabetici (6, 34-41).

a.

Controlul hipertensiunii/tensiunii arteriale Hipertensiunea arterială, în continuare HTA, este o afecțiune deosebit de frecventă, complicațiile pe care le poate determina sunt multiple și grave, iar tratamentul dificil de condus și de urmat, în ciuda existenței unui număr impresionant de medicamente antihipertensive.

HTA este întâlnită la 30-50% din pacienții cu diabet zaharat tip 2 și este frecvent asociată cu alte complicații macro și microvasculare. În studiul The United Kingdom Prospective Diabetes Study, în continuare UKPDS, peste 40% dintre pacienți erau deja sub tratament hipotensor în momentul descoperirii diabetului zaharat (6, 34-42). HTA este asociată cu insulinorezistența și alte elemente ale sindromului metabolic (obezitate abdominală, dislipidemie, boli cardiovasculare). HTA este considerată unul dintre cei mai importanți factori de risc cardiovascular, iar prezența diabetului zaharat îi agravează prognosticul și riscul de deces prin evenimente cardiovasculare.

Recomandări standard: R 40. Screening și diagnostic. Măsurarea tensiunii arteriale se efectuează la fiecare consultație de rutină după repaus de minim 5 minute, în poziție șezândă. La pacienții la care se descoperă o tensiune arterială sistolică ≥ 130 mmHg sau o tensiune arterială diastolică ≥ 80 mmHg valorile trebuie confirmate în altă zi. Repetarea unei valori ≥ 130 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică sau ≥ 80 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică confirmă diagnosticul de hipertensiune arterială (C).

R 41. Obiective. Controlul tensiunii arteriale, cu menținerea valorilor TA < 130/80 mmHg reprezintă una din țintele terapeutice urmărite la pacientul cu diabet zaharat (C).

R 42. Tratament. Pacienții cu o tensiune arterială sistolică de 130 - 139 mmHg sau cu o tensiune arterială diastolică de 80 - 89 mmHg pot beneficia de intervenții ce vizează modificarea stilului de viață (scădere ponderală, dietă hiposodată, reducerea consumului de alcool, combaterea sedentarismului) timp de maxim 3 luni iar ulterior dacă valorile țintă nu se ating trebuie asociați agenți farmacologici. Pacienții cu valori ale tensiunii arteriale ≥ 140/90 mmHg trebuie să primească terapie farmacologică alături de intervenții ce vizează modificarea stilului de viață. Inițierea terapiei hipotensoare la pacienții diabetici se recomandă a fi efectuată cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensină. Dacă una din clase nu este tolerată va fi înlocuită cu cealaltă. Dacă este necesar pentru atingerea valorilor țintă ale tensiunii arteriale, se vor adauga alte clase hipotensoare, din care sunt preferate cele neutre din punct de vedere metabolic (blocantele canalelor de calciu, diuretice). (C).

R 43. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, a blocanților receptorilor pentru angiotensină, diureticelor impun monitorizarea atentă a funcției renale și a nivelurilor serice de potasiu (C).

b.

Managementul dislipidemiei/lipidelor Pacienții cu diabet zaharat au o prevalență crescută a anomaliilor lipidelor. Numeroase studii clinice au evidențiat efectele benefice ale terapiei farmacologice asupra evenimentelor cardiovasculare la subiecții cu boală cardiacă ischemică sau în prevenția primară a bolii cardiovasculare. Analiza subgrupurilor de pacienți diabetici și studiile specifice subiecților cu diabet au demonstrat beneficiile în ceea ce privește prevenția evenimentelor cardiovasculare (43-56).

Recomandări standard: R 44. Screening. La majoritatea pacienților adulți profilul lipidic a jeun va fi evaluat cel puțin o dată pe an (C).

R 45. Obiective: obiectivul primar - nivelul LDL-colesterolului < 100 mg/dl (2.60 mmol/l) (A), iar la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică documentată, respectiv pacienții cu risc cardiovascular mare LDL-colesterol < 70 mg/dl, obiective dezirabile - nivelul trigliceridelor < 150 mg/dl (1.7 mmol/l), și nivelul HDL - colesterolului > 40 mg/dl (1.0 mmol/l) la bărbați și > 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei (C) .

R 46. Recomandări terapeutice. Intervențiile ce vizează modificarea stilului de viață (scădere ponderală, reducerea aportului de grăsimi saturate de tip trans și de colesterol, creșterea activității fizice) sunt necesare pentru îmbunătățirea profilului lipidic al pacienților cu diabet zaharat. Terapia cu statine trebuie asociată modificărilor stilului de viață indiferent de valorile inițiale ale lipidelor la pacienții diabetici cu boală cardiovasculară manifestă și la cei fără boală cardiovasculară dar în vârstă de peste 40 de ani care prezintă unul sau mai mulți factori de risc pentru boala cardiovasculară (A). La pacienții cu boală cardiacă aterosclerotică documentată ar trebui recomandată doza maximă tolerată de statină.

R 47. Hipertrigliceridemia severă poate necesita tratament imediat prin modificarea stilului de viață și terapie farmacologică (derivați de acid fibric și niacină) pentru reducerea riscului de pancreatită acută (C).

R 48. Terapia combinată cu statine și alți agenți hipolipemianți poate fi luată în considerare pentru a obține valorile țintă ale lipidelor (C).

c.

Agenții antiplachetari Acidul acetilsalicilic a fost recomandat pentru prevenția primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare la pacienții diabetici. Doza utilizată în majoritatea studiilor a fost între 75 și 162 mg/zi (21). Există puține dovezi care să sprijine o anumită doză dar utilizarea celei mai mici doze ar putea reduce rata efectelor secundare. Terapia cu clopidogel (75 mg/dl) trebuie luată în considerare ca alternativă terapeutică la pacienți cu intoleranță la acid acetilsalicilic (21, 57-61).

Recomandări standard : R 49. Terapia cu acid acetilsalicilic se va utiliza ca strategie de prevenție primară la persoanele diabetice cu risc cardiovascular crescut (bărbați în vârstă de > 50 de ani sau femei > 60 de ani care au cel puțin încă un factor adițional de risc major - istoric familial de boala cardiovasculară, hipertensiune arterială, fumat, dislipidemie sau albuminurie) (C).

R 50. Terapia cu acid acetilsalicilic se va utiliza ca strategie de prevenție secundară la persoanele diabetice cu antecedente de boală cardiovasculară (A).

R 51. Alți agenți antiplachetari pot fi o alternativă rezonabilă pentru pacienții cu risc înalt și alergie la aspirină (B).

d.

Screening-ul și tratamentul bolii cardiace ischemice Factorii de risc cardiovascular trebuie evaluați cel puțin anual. Acești factori de risc includ: hipertensiunea arterială, dislipidemia, fumatul, istoricul familial de boala coronariană precoce și prezența micro-sau a macroalbuminuriei.

Este necesară o examinare cardiologică detaliată în prezența simptomelor cardiace tipice sau atipice și/sau a unei electrocardiograme de repaus anormale.

Recomandări standard: R 52. La pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută trebuie utilizat un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, acid acetilsalicilic și o statină (dacă nu există contraindicații) pentru a reduce mortalitatea (A).

R 53. La pacienții cu un infarct miocardic în antecedente administrarea de beta - blocante trebuie continuată cel puțin 2 ani de la eveniment (B).

R 54. La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, utilizarea tiazolidindionelor este de evitat (C).

R 55. Metformin poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență cardiacă stabilă în condițiile unei funcții renale normale.

10.2.

Screeningul și tratamentul retinopatiei Retinopatia diabetică este o complicație specifică diabetului zaharat, prevalența sa fiind asociată cu durata de evoluție a diabetului. Pe lângă durata diabetului alți factori de risc sunt reprezentați de hiperglicemia cronică, prezența nefropatiei și hipertensiunea arterială (21, 62, 63).

Recomandări standard: R 56. Recomandări generale: pentru a reduce riscul sau progresia retinopatiei diabetice se recomandă optimizarea controlului glicemic și a tensiunii arteriale (A).

R 57. Screening. Adulții și adolescenții cu diabet zaharat tip 1 trebuie să beneficieze de un examen oftalmologic inițial minuțios, cu midriază indusă farmacologic, în primii 5 ani de la debutul diabetului. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 trebuie să beneficieze de un examen oftalmologic inițial minuțios, cu midriază indusă farmacologic la scurt timp după stabilirea diagnosticului. Ulterior pacienții cu diabet zaharat tip 1 și tip 2 vor fi reexaminați anual. Examinările trebuie să fie mai frecvente dacă retinopatia progresează. Femeile cu diabet zaharat pre - existent care își propun să rămână însărcinate sau care sunt deja însărcinate trebuie să beneficieze de un examen oftalmologic minuțios și să fie consiliate cu privire la riscul apariției și/sau progresiei retinopatiei diabetice. Examinarea oftalmologică trebuie efectuată în primul trimestru de sarcină, cu urmărirea atentă pe toată durata sarcinii și încă 1 an post-partum (B).

R 58. Tratament. Pacienții cu orice grad de edem macular, retinopatie diabetică neproliferativă severă sau retinopatie diabetică proliferativă indiferent de stadiul evolutiv trebuie să beneficieze de un examen oftalmologic efectuat de un oftalmolog informat și cu experiență în managementul și tratamentul retinopatiei diabetice. Terapia prin fotocoagulare laser este indicată pentru a reduce riscul de cecitate la pacienții cu edem macular semnificativ clinic, retinopatie diabetică neproliferativă severă sau retinopatie diabetică proliferativă. Prezența retinopatiei nu reprezintă o contraindicație pentru terapia cu acid acetilsalicilic, deoarece această terapie nu crește riscul de hemoragii retiniene (A).

R 58 bis. Includerea tratamentului injectabil intravitros cu anticorpi monoclonali antiVEGF (bevacizumab) pentru maculopatia diabetică.

10.3.

Screeningul și tratamentul neuropatiei Afectarea sistemului nervos periferic, somatic și vegetativ, este una dintre cele mai frecvente complicații cronice ale diabetului zaharat. Neuropatiile diabetice sunt heterogene, cu manifestări clinice diverse. Cele mai frecvente sunt: polineuropatia diabetică periferică simetrică, senzitivo-motorie și neuropatia autonomă. Consecințele clinice majore ale polineuropatiei se referă la o simptomatologie tipică în cadrul căreia formele hiperalgice pot fi uneori invalidante pentru pacient, pe de o parte, iar pierderea sensibilității protective a picioarelor crește riscul pentru ulcerații și amputații. Aproximativ 60-70% din pacienții cu diabet zaharat prezintă forme medii sau severe de neuropatie.

Recunoașterea precoce și managementul neuropatiei la pacienții diabetici sunt importante deoarece: ● neuropatiile non-diabetice pot fi prezente la pacienții cu diabet zaharat și pot fi tratabile;

● există o serie de opțiuni terapeutice pentru neuropatia diabetică simptomatică;

● până la 50% dintre polineuropatiile diabetice pot fi asimptomatice și pacienții respectivi prezintă un risc crescut de a nu conștientiza leziunile la nivelul picioarelor;

● neropatia autonomă poate interesa toate aparatele și sistemele organismului;

● neuropatia autonomă cardiovasculară cauzează morbiditate și mortalitate substanțiale (21).

În momentul de față nu există un tratament specific al leziunilor nervoase subiacente, altul decât îmbunătățirea controlului glicemic, care poate încetini progresia, dar care nu anulează distrucția neuronală deja prezentă (64-71).

Recomandări standard: R 59. Toți pacienții diabetici trebuie investigați pentru polineuropatie distală simetrică în momentul diagnosticului și ulterior cel puțin anual după aceea folosind teste clinice simple (B).

R 60. Testele electrofiziologice se recomandă în situațiile în care manifestările clinice sunt atipice (E).

R 61. Screening-ul semnelor și simptomelor de neuropatie autonomă trebuie instituit în momentul diagnosticului la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și la 5 ani după diagnosticul diabetului zaharat tip 1. Manifestările clinice majore ale neuropatiei diabetice autonome includ: tahicardia de repaus, intoleranța la efort, hipotensiunea ortostatică, constipația, gastropareza, disfuncția erectilă, disfuncția sudo - motorie, disfuncția neurovasculară, diabetul zaharat labil și insuficiența autonomă hipoglicemică (C).

R 62. Se recomandă terapie farmacologică pentru ameliorarea simptomelor specifice deoarece acestea ameliorează calitatea vieții pacienților (C).

10.4.

Screeningul și tratamentul nefropatiei Boala renală diabetică, în continuare BRD este prezentă la 20-40% din pacienții cu o durată de evoluție a diabetului > 15 ani și reprezintă cauza principală de deces în diabetul zaharat tip 1. S-a constatat că mai mult de 40% din cazurile noi de insuficiență renală cronică evidențiate anual sunt datorate diabetului (21, 72-81).

Dezvoltarea inițială a nefropatiei diabetice este asimptomatică și evidențierea sa se poate face strict prin screening de laborator.

Recomandări standard: R 63. Recomandări generale: pentru a reduce riscul sau progresia nefropatiei diabetice se recomandă optimizarea controlului glicemic și a tensiunii arteriale (A).

R 64. Screening. Excreția urinară de albumină va fi evaluată anual la pacienții cu diabet zaharat tip 1 în evoluție ≥ 5 ani și la toți pacienții cu diabet zaharat tip 2 din momentul stabilirii diagnosticului. Creatinina serică va fi reevaluată anual la toți adulții cu diabet zaharat, indiferent de gradul excreției urinare de albumină. Creatinina serică trebuie folosită pentru a estima rata filtrării glomerulare, în continuare RFG și pentru a stadializa gradul bolii renale (C).

R 65. Tratament. În tratamentul pacienților cu micro- sau macroalbuminurie (cu excepția gravidelor) se vor utiliza inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensină (A).

R 66. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, a blocanților receptorilor pentru angiotensină, diureticelor impun monitorizarea atentă a funcției renale și a nivelurilor serice de potasiu (C).

R 67. Reducerea aportului proteic la 0.8 - 1.0 gr./kg corp/zi la pacienții cu diabet zaharat și boală renală cronică în stadii incipiente și la la 0.8 gr./kg corp/zi la pacienții cu diabet zaharat și boală renală cronică în stadii avansate este recomandată (B).

R 68. Se recomandă monitorizarea continuă a excreției urinare de albumină pentru a evalua atât răspunsul la terapie cât și progresia bolii (C).

10.5.

Îngrijirea piciorului diabetic Piciorul diabetic reprezintă o asociere de modificări rezultate din polineuropatia periferică, arteriopatie, traumatisme minore, suprainfecții, deformări ale picioarelor, care au ca element comun riscul pentru ulcerații și/sau amputații ale membrelor inferioare.

Prevenirea și tratamentul precoce și corect al ulcerațiilor poate reduce cu 50-80% numărul amputațiilor. Aceasta se poate realiza numai cu ajutorul unei echipe multidisciplinare care include: medicul de familie, diabetologul, chirurgul, neurologul, ortopedul, asistente specializate și, evident, pacientul.

Traumele minore (produse de tăierea incorectă a unghiilor, încălțăminte nepotrivită, calusuri ulcerate), recunoașterea tardivă a leziunilor (de către pacient sau de către medic), tulburările de vedere și de mers, alterarea sensibilității periferice, izolarea socială și lipsa de complianță a unor pacienți, sunt factori de risc importanți pentru ulcerații și amputații (21).

Următoarele condiții se asociază cu risc crescut de amputație: ● neuropatia periferică cu pierderea sensibilității dureroase

● biomecanica alterată (în prezența neuropatiei)

● semne de presiune crescută (eritem, hemoragie subiacentă unui calus)

● puls pedios slab sau absent

● istoric de ulcere sau amputații

● patologie unghială severă

Recomandări standard: R 69. Toate persoanele cu diabet zaharat vor fi supuse anual unui examen minuțios al piciorului pentru a identifica factorii predictivi de ulcere sau amputații (B).

R 70. Toți pacienții diabetici vor primi instrucțiuni generale privind îngrijirea piciorului diabetic (B).

R 71. Pacienții care fumează, cei cu sensibilitate scăzută și anomalii structurale sau antecedente de complicații la nivelul extremităților inferioare vor fi îndrumați la specialistul în îngrijirea piciorului diabetic pentru asistență profilactică permanentă și supraveghere continuă (C).

R 72. Screening - ul inițial pentru boala arterială periferică trebuie să includă istoricul de claudicație și evaluarea pulsului la nivelul arterei pedioase. Se va lua în considerare indicele glezna - braț, deoarece majoritatea pacienților cu boală arterială periferică sunt asimptomatici (C).

R 73. Pacienții cu antecedente semnificative de claudicație intermitentă sau cu indicele gleznă - braț pozitiv vor urma investigații ale funcției vasculare și vor lua în considerare activitatea fizică, medicația și opțiunile de tratament chirurgical (C).

11. BIBLIOGRAFIE

1.

World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Geneva, 1999.

2.

Diabetes Atlas-Executive Summary. Internațional Diabetes Federation, 2003.

3.

Inzucchi ES, Bergenstal MR, Buse JB, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care, 6:1364-1379, 2012 Republicat în limba română în Romanian Journal of Diabetes, Nutrition & Metabolic Diseases, vol. 20, supl. 1, 2013, pag. 219-246.

3a.

Inzucchi ES, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care; 38; pag 140-149; 2015

4.

Christensen NK, Williams P, Pfister R. Cost savings and clinical effectiveness of an extension service diabetes program. Diabetes Spectrum, 17: 171-175, 2004.

5.

Mortimer D, Kelly J. Economic evaluation of the good life club intervention for diabetes self-management. Australian Journal of Primary Health, 12.91-100, 2006.

6.

American Diabetes Association. A position statement of American Diabetes Association, Diabetes Care 36: Supplement 1 S11-S66, 2013.

7.

Internațional Association of Dabetes and Pregnancy Study Groups Consensus panel. Internațional Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy. Diabetes Care, 33: 676-682, 2010.

8.

Alberti M, Zimmet P, Shaw, Internationl Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. DIABETIC Meddicine 24: 451-463, 2007.

9.

Knowler WC, et al., "Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin," N. Engl. J. Med, 346: 393-403, 2002.

10.

Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care, 30: 753-759, 2007.

11.

Buchmanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes, 51:v2796-803, 2001.

12.

Durbin RJ. Thiazolidinedione therapy in the prevention of type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance and insulin resistance. Diabetes Obesity and Metabolism, 6:280-5, 2004.

13.

TorgersonJS, Hauptman J, Boldrin MN et al. XENICAL in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects Study. Diabetes Care, 27:155-61, 2004.

14.

Hâncu N, Romanian Diabetes Epidemics Programme (EPIDIAB). 37 th EASD Congress, Glasgow, 2001.

15.

Manșon JE, Ajani UA, Liu S, et al. A Prospective Study of Cigarette Smoking and the Incidence of Diabetes Mellitus Among US Male Physicians. Am J Med. 109: 538-542, 2000.

16.

Targher G, Alberiche M, Zenere MB, Bonadonna RC, Muggeo M, Bonora E: Cigarette smoking and insulin resistance in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 82:3619-3624, 1997.

17.

K. Reynolds, A. Liese, S. Daniels et al, Smoking and Cardiobascular Risk Factors in Youth with Diabetes, Diabetes Suppl 57 A288, 2008.

18.

Stratton IM, Adler Al, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. British Medical Journal, 321: 405-412, 2000.

19.

Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine, 141: 421-431, 2004.

20.

Gerstein HC, Pogue J. The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE study: a prospective epidemiological analysis. Diabetologia, 48: 1749-1755, 2005.

21.

American Diabetes Association. A position statement of American Diabetes Association, Diabetes Care 3: S5-S65, 2010.

22.

Kitzmiller JL et al. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care. Diabetes Care, 31: 1060-1079, 2008.

23.

Sarol JN, Nicodemus NA, Tan KM et al. Self-monitoring of blood glucose as part of a multi-component therapy among non-insulin requiring type 2 diabetes patients: a meta-analysis (1966-2004). Current Medical Research & Opinion, 21: 173-184, 2005.

24.

Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G et al. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care, 28: 1510-1517, 2005.

25.

Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G et al. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin. Cochrane Database of Systematic Reviews (2):CD005060, 2005.

26.

Jansen JP. Self-monitoring of glucose in type 2 diabetes mellitus: a Bayesian meta-analysis of direct and indirect comparisons. Current Medical Research & Opinion, 22: 671-681, 2006.

27.

Farmer A, Wade A, French DP et al. The DiGEM trial protocol: a randomised controlled trial to determine the effect on glycaemic control of different strategies of blood glucose self-monitoring in people with type 2 diabetes. BMC Family Practice 6(25), 2005

28.

Moreland EC, Volkening LK, Lawlor MT et al. Use of a blood glucose monitoring manual to enhance monitoring adherence in adults with diabetes: a randomized controlled trial. Archives of Internal Medicine 166: 689-695, 2006.

29.

Siebolds M, Gaedeke O, Schwedes U et al. Self-monitoring of blood glucose - psychological aspects relevant to changes in HbA1c in type 2 diabetic patients treated with diet or diet plus oral antidiabetic medication. Patient Education & Counseling, 62: 104-110, 2006.

30.

Karter AJ, Chan J, Parker MM et al. Longitudinal study of new and prevalent use of self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care, 29(8).260, 2006.

31.

DCCT New England Journal of Medicine, 329(14), September 30, 1993.

32.

Nathen DM, Buse JB, Davison MB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, Diabetes Care, 8 1963-1972, 2006.

33.

Aschner P et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 12:252-261, 2010.

34.

Național Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (CG34). London: NICE, 2006.

35.

Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New England Journal of Medicine 339: 229-234, 1998.

36.

Eddy DM, Schlessinger L. Validation of the archimedes diabetes model. Diabetes Care 26: 3102-3110, 2002.

37.

Song SH, Brown PM. Coronary heart disease risk assessment in diabetes mellitus: comparison of UKPDS risk engine with Framingham risk assessment function and its clinical implications. Diabetic Medicine, 21: 238-245, 2004.

38.

Stephens JW, Ambler G, Vallance P et al. Cardiovascular risk and diabetes. Are the methods of risk prediction satisfactory? European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 11: 521-528, 2004.

39.

Guzder RN, Gatling W, Mullee MA et al. Prognostic value of the Framingham cardiovascular risk equation and the UKPDS risk engine for coronary heart disease in newly diagnosed type 2 diabetes: results from a United Kingdom study. Diabetic Medicine, 22: 554-562, 2005.

40.

Coleman RL, Stevens RJ, Renakaran R et al. Framington, SCORE and DECODE do not provide reliable cardiovascular risk estimates in type 2 diabetes. Diabetes Care, 30: 1292-1293, 2007.

41.

Stevens RJ, Kothari V, Adler AI et al. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart diseasein type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science, 101: 671-679, 2001.

42.

Tuomilehto J Rastenyte D. Epidemiology of macrovascular disease and hypertension in diabetes mellitus. Internațional textbook of diabetes mellitus, 2nd edn. Chichester: John Wiley, 1559-1583, 1997.

43.

Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. 366: 1267-1278, 2005.

44.

Vijan S, Hayward RA, American College of Physicians. Pharmacologic lipid-lowering therapy in type 2 diabetes mellitus: background paper for the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine, 140: 650-658, 2004.

45.

Național Institute for Health and Clinical Excellence. Statins for the prevention of cardiovascular events inpatients at increased risk of developing cardiovascular disease or those with established cardiovascular disease (TA94). London: NICE, 2006.

46.

Național Institute for Health and Clinical Excellence. Ezetimibe for the treatment of primary (heterozygousfamilial and non-familial) hypercholesterolaemia (TA132). London: NICE, 2007.

47.

Insull W, Kafonek S, Goldner D et al. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (10mg) with simvastatin (10mg) at six weeks. ASSET Investigators. American Journal of Cardiolog, 87: 554-559, 2001.

48.

Van Venrooij FV, van de Ree MA, Bots ML et al. Aggressive lipid lowering does not improve endothelial function in type 2 diabetes: the Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care, 25: 1211-1216 2002.

49.

Miller M, Dobs A, Yuan Z et al. Effectiveness of simvastatin therapy in raising HDL-C in patients with type 2 diabetes and low HDL-C. Current Medical Research & Opinion, 20: 1087-1094, 2004.

50.

Berne C, Siewert DA, URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study. Cardiovascular Diabetology, 4:7, 2005.

51.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Rapid emergence of effect of atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetologia, 48: 2482-2485, 2005.

52.

Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - lipid-lowering arm (ASCOT-LLA), Diabetes Care, 28: 1151-1157, 2005.

53.

Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care, 29: 1220-1226, 2006.

54.

Steiner G, Hamsten A, Hosking J et al. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet, 57: 905-910, 2001.

55.

Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Circulation, 107: 1733-1737, 2003.

56.

Keech A, Simes R, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): Randomised controlled trial. Lancet, 2005.

57.

Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 364: 331-337, 2004.

58.

Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. American Journal of Cardiology, 90: 625-628, 2002.

59.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New England Journal of Medicine, 345: 494-502, 2001.

60.

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. New England Journal of Medicine, 354: 1706-1717, 2006.

61.

Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association, 288: 2411-2420, 2002.

62.

Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, 358: 527-533, 2001.

63.

Younis N, Broadbent DM, Vora JP et al. Incidence of sight-threatening retinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. Lancet, 361: 195-200, 2003.

64.

Jose VM, Bhansali A, Hota D et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy and safety of lamotrigine and amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Diabetic Medicine, 24(4):377-383, 2007.

65.

Raskin J, Smith TR, Wong K et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. Journal of Palliative Medicine, 9: 29-40, 2006.

66.

Raskin J, Pritchett YL, Wang F et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine, 6(5):346-356, 2005.

67.

Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain, 116: 109-118, 2005.

68.

Hardy T, Sachson R, Shen S et al. Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact glycemic control? Diabetes Care, 30: 21-26, 2007.

69.

Gomez-Perez FJ, PerezMonteverde A, Nascimento O et al. Gabapentin for the treatment of painful diabetic neuropathy: dosing to achieve optimal clinical response. British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 4: 173-178, 2004.

70.

Richter RW, Portenoy R, Sharma U et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Pain, 6: 253-260, 2005.

71.

Rosenstock J, Tuchman M, Lamoreaux L et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain, 110: 628-638, 2004.

72.

Harvey JN. Trends in the prevalence of diabetic nephropathy in type 1 and type 2 diabetes. Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 12: 317-322, 2003.

73.

Banerjee S, Ghosh US, Saha SJ. Role of GFR estimation in assessment of the status of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Journal of the Association of Physicians of India, 53:181-4, 2005.

74.

Baskar V, Venugopal H, Holland MR et al. Clinical utility of estimated glomerular filtration rates in predicting renal risk in a district diabetes population. Diabetic Medicine, 23: 1057-1060, 2006.

75.

Cortes SL, Martinez RH, Hernandez JL et al. Utility of the Dipstick Micraltest II in the screening of microalbuminuria of diabetes mellitus type 2 and essential hypertension. Revista de Investigacion Clinica, 58: 190-19/, 2006.

76.

Incerți J, Zelmanovitz T, Camargo JL et al. Evaluation of tests for microalbuminuria screening in patients with diabetes. Nephrology Dialysis Transplantation, 20: 2402-2407, 2005.

77.

Maclsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S et al. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care, 27:1 95-200, 2004.

78.

Middleton RJ, Foley RN, Hegarty J et al. The unrecognized prevalence of chronic kidney disease in diabetes. Nephrology Dialysis Transplantation, 21: 88-92, 2006.

79.

Parikh CR, Fischer MJ, Estacio R et al. Rapid microalbuminuria screening in type 2 diabetes mellitus: simplified approach with Micral test strips and specific gravity [erratum appears in Nephrol DialTransplant, 19: 2425, 2004.

80.

Poggio ED, Wang X, Greene T et al. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology, 16: 459-466, 2005.

81.

Rigalleau V, Lasseur C, Perlemoine C et al. A simplified Cockcroft-Gault formula to improve the prediction of the glomerular filtration rate in diabetic patients. Diabetes & Metabolism, 32: 56-62, 2006.