Anexa din 4 mai 2021

Pacient Nume .......... Prenume ...... Data nașterii ....... CNP ......... Adresa .............. Telefon ............. Casa de Asigurări de Sănătate .........

Medic curant Nume ............ Prenume ............ CNP ............. Parafa și semnătura ................... Specialitatea ........................ Unitatea sanitară ....................... 1. Solicitare: Inițială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de agalzidază beta recomandată .......................... ... 2. Date clinice Talia ......... (cm) Greutatea ...... (Kg) Data debutului clinic ................. Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată: – determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ............./(valori de referință ale laboratorului ...........) Se anexează în copie buletinul de analiză) ... – Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză) ... ... 3. Evaluarea renală Data ....................... Creatinina serică .......... Uree serică ................ Proteinurie ................ Creatininurie .............. Clearance creatininic ...... Dializă Da Nu Transplant renal Da Nu ... 4. Evaluarea cardiovasculară Data ....................... Tensiunea arterială ........ Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu ... 5. Evaluarea neurologică Data ....................... Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranța la căldură/frig ............. Durere cronică/acută .................. Tratament antialgic ................... Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu ... 6. Evaluare ORL Data ....................... Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu ... 7. Evaluare gastroenterologică Data ....................... Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu ... 8. Evaluare dermatologică Data ....................... Angiokeratoame (prezență, evoluție) ... 9. Evaluare respiratorie Data ....................... Tuse Da Nu Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu Spirometrie Da Nu ... 10. Evaluare oftalmologiei Data ....................... Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu ... 11. Durere/calitatea vieții (chestionare) Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) ... 12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ......................... ... 13. Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .......................... ......................... ... 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv ......................... ......................... ......................... ... 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază beta Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ............... pentru perioada recomandată. ... 16. Alte observații referitoare la tratament ......................... ......................... ......................... ... Semnătura și parafa medicului curant

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO I. Definiție Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg). ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro Adulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. ... III. Doze și mod de administrare: 1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. ... 2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică. ... 3. Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intrași postoperatorii. ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Hipoglicemia. ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme. ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART I. Definiție Insulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidăinsulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3). ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an si peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată si în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. ... III. Doze și mod de administrare: Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod bișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 - 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina asparttrebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă. Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspartpoate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate. ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de 1 an. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani. ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO I. Definiție Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. ... III. Doze și mod de administrare: 1. Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. ... 2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos. ... 3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. ... 4. Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Hipoglicemia ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită. ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART I. Definiție Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat ... II. Criterii de includere Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. ... III. Doze și mod de administrare: 1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări. ... 2. La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului. ... 3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă. ... 4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos. ... 5. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. ... 6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale. Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii. Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30. Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială. Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINA Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg) I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina Adulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. ... II. Doze și mod de administrare 1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual. ... 2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale. ... 3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă. ... 4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare. ... Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical ... III. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. ... IV. Contraindicații • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. • Hipoglicemie ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare • Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. • Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme. • Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate. ... VI. Reacții adverse • Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. • Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14, cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. În monoterapie: – la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni. Insulinorezistență importantă este sugerată de: – indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp ... – circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei ... – alte elemente ale sindromului metabolic. ... ... ... 2. În terapie orală dublă, în asociere cu: – metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%) ... – un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%). ... ... 3. În terapie orală triplă – la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%. ... ... 4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. ... ... II. Doze Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi. În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni ... ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... 4. După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. ... ... IV. Contraindicații – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV) ... – insuficiență hepatică ... – cetoacidoză diabetică ... – neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară ... – hematurie macroscopică neinvestigată ... – boala cardiacă ischemică. ... ... V. Precauții – Retenția hidrică și insuficiență cardiacă. ... – Monitorizarea funcției hepatice. ... – Tulburări oculare. ... – Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic. ... – Anemia. ... – Hipoglicemia. ... – Tulburări osoase. ... – Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați. ... – Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză. ... ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 15, cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. ... II. Doze și mod de administrare La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. Modul și durata de administrare Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția). Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul. ... III. Contraindicații Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului. ... IV. Atenționări și precauții speciale La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor. În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. ... V. Reacții adverse Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. ... VI. Prescriptori Inițierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau medici cu competență/atestat în diabet și/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16, cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2: – sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței; ... – la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat; ... – la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței; ... – la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat; ... – la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat; ... – la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat; ... ... II. Doze și mod de administrare Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi. ... III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. ... 2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree. ... 3. Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] > 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei. ... 4. Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. ... 5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. ... 6. Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului. ... 7. Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide și în cursul alăptării. ... ... VI. Efecte adverse: – cefalee; ... – susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare. ... ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR I. Definiție Insulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. ... III. Doze și mod de administrare: 1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi. ... 2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei. ... 3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice ... 4. Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta. ... 5. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate). ... 6. Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienți ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară. ... 2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată. ... 3. Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală. Alăptarea Nu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei. ... ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE I. Definiție Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli. Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg). ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani. ... III. Doze și mod de administrare 1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale. ... 2. Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice. ... 3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei. ... 4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta. ... 5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă. Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării. Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme. ... VII. Reacții adverse Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19, cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg. I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală. ... II. Doze și mod de administrare 1. Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație. ... 2. Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină. ... ... III. Contraindicații Combinația este contraindicată la pacienții cu: – Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți ... – Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) ... – Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc ... – Insuficiență hepatică ... – Intoxicație acută cu alcool, alcoolism ... – Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică ... – Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) ... – Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi: ... – Deshidratare ... – Infecție severă ... – Șoc ... – Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod ... – Alăptare ... ... IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 1. Acidoza lactică ... 2. Funcția renală ... 3. Intervenția chirurgicală ... 4. Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod ... 5. Retenția de lichide și insuficiență cardiacă ... 6. Monitorizarea funcției hepatice ... 7. Creșterea în greutate ... 8. Hipoglicemia ... 9. Tulburările oculare ... 10. Ovarele polichistice ... 11. Altele ... 12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. ... 13. Combinația nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează. ... ... VI. Reacții adverse Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie) ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO I. Definiție Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). ... II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate Insulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită. ... III. Doze și mod de administrare 1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. ... 2. Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hiposau hiperglicemie. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Hipoglicemia ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuiefăcută numai sub supraveghere medicală strictă. Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme. ... VII. Reacții adverse Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă. ... VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. ... IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA I. Definiție Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, α-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate țesuturile indivizilor afectați. A fost descrisă în urmă cu 50 ani. Frecvența este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000. ... II. Forme clinice Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe și severitatea evoluției. Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluție infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficiență cardio-respiratorie. Boala Pompe poate debuta și după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescență (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a șasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esențial, musculatura scheletică, de obicei fără suferință cardiacă. Evoluția este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârstă mai mică), conducând la invaliditate și - prin afectare musculară proximală - la insuficiență respiratorie. Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice și în ficat în forma generalizată și este mai redusă și limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv. Criteriile diagnostice sunt nespecifice și specifice. • Criteriile nespecifice: – clinic: () pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% și respectiv 62% dintre pacienți), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani; () pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% și respectiv 8% dintre pacienți, cu debut între 1 - 15 ani; () pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia și macroglosia (raportate la: 100%; 4% și respectiv 4% dintre pacienți), cu debut după vârsta de 15 ani. ... – EMG: traseu de tip miogen; ... – Ecocardiografie; EKG; ... – ecografie hepatică (volum hepatic); ... – probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibil); ... – enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute; ... – biopsia musculară: conținut crescut de glicogen. ... • Criterii specifice – enzimatic: dozarea α-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaști, țesut muscular). Valoarea acesteia la pacienții cu formă infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor; ... – molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic. ... ... III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituție enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme). Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval. ... IV. Criteriul de includere în tratament: – pacienți simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în țara noastră, se stabilește prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate. ... ... V. Monitorizarea tratamentului – examen fizic; ... – enzime musculare; ... – ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică; ... – probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora); ... – chestionare de autoevaluare a calității vieții (la vârsta la care este posibil sau prin informații furnizate de părinți). ... ... VI. Criterii de excludere din tratament – efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepțional semnalat); ... – lipsa de complianță la tratament. ... ... VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22, cod (A04AA55): COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) I. Indicatie terapeutica: – prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină ... ... II. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL • Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) • Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) • Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și emetogene ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) – parametrii clinici: • răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență) • control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară) • fără greață (conform Scala Likert) ... – parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/ netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG ... – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Reacții adverse severe - nu este cazul ... – Comorbidități - nu este cazul ... – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgență ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - NA ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23, cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC I. Indicații Tratamentul diabetului zaharat la adulți ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: Pacienți adulți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină ... III. Doze și mod de administrare Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus. La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar. Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente. • Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate. Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei. Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice.

Inițierea tratamentului. • La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei. • La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei. • Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente. a. Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei. Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări indiviuale de doză la: – schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba ... – schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba ... ... b. Pacienți cu diabet zaharat de tip 1. Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic. ...

Combinații terapeutice Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2. În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.

Grupuri speciale de pacienți Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.

Mod de administrare Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate. • Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. • Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbția. • Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile). ... VI. Precauții, atenționări

Precauții speciale pentru utilizare. a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară. ... b. Creșterea/Scăderea necesarului de insulină. Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului. Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie. ... c. Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei. ... d. Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă. ... e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. ... f. Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei. ... g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie. ...

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune. Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină: – Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide. ... Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină: – Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol. ... Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea. a. Sarcina. Nu există experiență clinică adecvată în ceea ce privește utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în al doilea și al treilea trimestru. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. ... b. Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. ... c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității. ...

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje.Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

Reacții adverse Hipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații. Tabel 1 Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tip Frecvență Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, Urticarie Rare Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie Foarte frecvente- Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Lipodistrofie Mai puțin frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie. Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții. Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului. Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară: • Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză. • Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați. ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 24, cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) I. Indicație: COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză ( SGLT-2). ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.

Doze și mod de administrare • COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) • COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului) • COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40) • COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează. Doza inițială Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, pentru a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg: Tratament anterior Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1) Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 20 și ≤ 30 unități Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 30 și ≤ 60 unități Doza inițială și stiloul injector (pen-ul) Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40) 10 trepte de dozare (10 unități/5 μg)*) 20 trepte de dozare (20 unități/10 μg)*) Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60) 30 trepte de dozare (30 unități/10 μg)*) *) unități insulină glargin (100 unități/ml)/μg lixisenatidă **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită: • Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). • Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.

Ajustarea dozei Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). • Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). • Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). • Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.

Atenționări speciale: 1. Vârstnici (cu vârsta > 65 ani) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta > 75 ani este limitată. ... 2. Insuficiență renală COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei. ... 3. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). ... 4. Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți. ... ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... V. Precauții COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 1. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) – consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. ... 2. Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. ... 3. Afecțiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți. ... 4. Insuficiență renală severă La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal ... 5. Medicamente administrate concomitent~. Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastrointestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) ... 6. Deshidratare: Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide. ... 7. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie. ...

Evitarea erorilor de medicație Pacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.

Grupe de pacienți neinvestigate Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă și inhibitori ai co-transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2).

Reacții adverse a. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro-intestinale. Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii. ... b. Tulburări ale sistemului imunitar Reacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem. ... c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității. ... d. Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării. ... Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum) ... VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 25, cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic: • la pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin. • La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree – terapie triplă • La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy - terapie triplă • La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă ... II. Doze și mod de administrare Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin. ... III. Monitorizarea tratamentului: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 26, cod (A10BD08): DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN + METFORMIN) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care: 1. nu pot obține un control glicemic suficient la doza maxima tolerată de metformina administrata oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o forma de comprimate separate ... 2. în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație tripla) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree. ... 3. în terapie în combinație tripla cu insulina ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrata în monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat. ... ... II. Doze și mod de administrare Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min) Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara. – Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie: • Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată. ... – Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate: • Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată. ... – Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree: • Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. ... – Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină: • Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin)trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate. ... Grupurile speciale de pacienți Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin + Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală. Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin + Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. GFR ml/min Metformină Vildagliptină 60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Fără ajustarea dozei. Doza maximă de 100 mg/zi Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. 45 - 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Doza zilnică maximă este de 50 mg. 30 - 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. < 30 Metformina este contraindicată Insuficiență hepatică Combinația (Vildagliptin + Metformin nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN) Copii și adolescenți Combinația (Vildagliptin + Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinației (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. ... III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații – Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți ... – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) ... – Precomă diabetică ... – Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min) ... – Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt: • deshidratare, • infecție severă, • șoc, • administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate ... – Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este: • insuficiența cardiacă sau respiratorie, • infarctul miocardic recent, • șocul. ... – Insuficiență hepatică ... – Intoxicație alcoolică acută, alcoolism ... – Sarcină, Alăptare. ... ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generalități Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică. Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Administrarea de substanțe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Funcția renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală. Insuficiență hepatică Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină + metformină. Monitorizarea enzimelor hepatice Testele funcției hepatice(TFH ) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină + metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină + metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul. Boli cutanate Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația. Pancreatită acută Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Intervenții chirurgicale Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină + metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... VIII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27, cod (A10BD10): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) - concentrația 2,5 mg/1000 mg I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate. ... II. Doze și mod de administrare Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg). ... III. Monitorizarea tratamentului: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) I. Indicații terapeutice Combinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice: ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: La pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie • în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente • pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. ... III. Doze și mod de administrare Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5mg/1000mg 3.1. Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie. ... 3.2. Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metformin Pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. ... 3.3. Categorii speciale de pacienți A. Insuficiență renală O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR <60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală RFG ml/minut Metformin Dapagliflozin 60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. 45 – 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Dapagliflozin nu trebuie inițiat. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. 30 - 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Dapagliflozin nu este recomandat. < 30 Metformin este contraindicat. Dapagliflozin nu este recomandat. ... B. Insuficiență hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică. ... C. Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică. ... ... ... IV. Monitorizarea tratamentului: – de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. ... – clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. ... ... V. Contraindicații Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu: – Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.; ... – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); ... – Pre-comă diabetică; ... – Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min); ... – Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum: • Deshidratare. • Infecție severă. • Șoc; ... – Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: ... – Insuficiență cardiacă sau respiratorie. ... – Infarct miocardic recent. ... – Șoc; ... – Insuficiență hepatică; ... – Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism. ... ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1. ... 6.2. Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului. ... 6.3. Funcția renală Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcția renală iar eficacitatea este redusă la pacienții care au insuficiență renală moderată și probabil este absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Tratamentul Combinației Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie inițiat la pacienții cu RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut).

Monitorizarea funcției renale Funcția renală trebuie evaluată: • Înainte de inițierea tratamentului și anual după aceea. • În cazul unei funcții renale cu valori ale RFG <60ml/minut și la pacienții vârstnici, de cel puțin de 2 - 4 ori pe an. • Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic • Dacă funcția renală scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt. • Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală. ... 6.4. Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici. În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia. ... 6.5. Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. ... 6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). ... 6.7. Infecții ale tractului urinar Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. ... 6.8. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice. ... 6.9. Amputații ale membrelor inferioare Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. ... 6.10. Intervenție chirurgicală Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. ... ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 29, cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM - concentrația 5 mg/10 mg I. Criterii de includere în tratamentul specific Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2: – pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei, ... – atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin. ... ... II. Doze și mod de administrare Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. ... III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită acută: Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;

Monitorizarea funcției renale Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează: • Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an • Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic. • În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație - saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie inițiat la pacienți cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut. • Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația - saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).

Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică Combinația - saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă

Cetoacidoza diabetică Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 30, cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 1. Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie, ... 2. Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, și pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicațiilor sau intoleranței, ... 3. Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree și metformina - când exercițiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat. ... ... II. Doze și mod de administrare În condițiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineața și 50 mg seara. În condițiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineața. Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi. Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente Informații suplimentare privind populațiile speciale Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi Insuficiență hepatică Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pretratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN) ... III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Insuficiență hepatică Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pretratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin teste frecvente ale funcției hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin. Pacienții care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncție hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin. După renunțarea la tratamentul cu Vildagliptin și normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reinițiat.

Insuficiență cardiacă Nu există experiență privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienți cu clasa funcțională NYHA IV și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.

Pancreatită acută Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienților cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie La pacienții cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariției hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.

Boli cutanate Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția leziunilor cutanate buloase și exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menținerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.

Generale Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA. Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 1. în terapia orală dublă în asociere cu: • metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim. • o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată. ... 2. în terapie orală tripla, în asociere cu metformin și o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei. ... 3. în terapie combinată, în asociere cu insulină și metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei. ... ... II. Doze și mod de administrare Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie. ... III. Monitorizarea tratamentului: a. de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b. clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c. prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită. Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal. Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. ... VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 32, cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat. 1. în terapia dublă în asociere cu: – metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere ... – un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. ... ... 2. în terapia triplă: – la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate. ... ... 3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. ... ... II. Doze și mod de administrare Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat: – Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic. ... – sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. ... EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată. Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Monitorizarea tratamentului: – de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... ... IV. Contraindicații 1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... 2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. ... ... V. Precauții 1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) ... 2. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM ... 3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani. ... 4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide ... 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. ... 6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. ... 7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta. ... 8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată. ... ... VI. Reacții adverse Tulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților. Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM. ... VII. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 33, cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM I. Indicații Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: Terapie dublă asociată: la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindionă sau metformin și insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat. ... III. Doze și mod de administrare 1. Doze A. Inițierea. Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată. ... B. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.

Asocierea cu insulina Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii. Pentru combinația metformină și insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienților insuficient controlați cu metformin și insulină, care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină + metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg

La Grupe speciale de pacienți – Pacienți vârstnici (> 65 de ani) ... – Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pacienți cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienți. - Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă. ... – Copii și adolescenți La adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani ... ... ... 2. Mod de administrare Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil. ... ... IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile) – Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. ... – Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți ... – Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece este asociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diaree Pancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată,administrarea liraglutid nu trebuie reluată ... – Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa,au fost raportate în studiile clinice și în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți. ... – Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree. ... – Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide. ...

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune A. Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. ... B. Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici. ... C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid. ...

Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt. Alăptarea Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân. Fertilitatea Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Liraglutid nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.

Reacții adverse Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid. Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid Aparate sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Infecții și infestări Rinofaringită Bronșită Tulburări ale sistemului imunitar Reacții anafilactice Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeli Tulburări cardiace Creșterea frecvenței cardiace Tulburări gastrointestinale Greață Vărsături Evacuare gastrică întârziată Obstrucție intestinală Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă) Diaree Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipație Gastrită Flatulență Distensie abdominală Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare Tulburări hepatobiliare Litiază biliară Colecistită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Urticarie Prurit Tulburări renale și ale căilor urinare Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Oboseală Reacții la locul de injectare Febră Investigații diagnostice Valori crescute ale lipazemiei*) Valori crescute ale amilazemiei*) *) din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate. Hipoglicemia Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree. Reacții adverse gastro-intestinale Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață și cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului. Pacienții cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid. Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min și respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid. Reacții adverse la nivelul locului de injectare Prurit, edem ușor, erupție la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare. Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită. Reacții alergice: Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.

Supradozaj La doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu și hipoglicemie severă. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet sau medici desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34, cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM I. Indicație: Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat. ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară, ... 2. Tripla terapie: a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... b. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... c. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... d. Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... ... ... III. Doze și mod de administrare Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/1,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. ... IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1 c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Atenționări și precauții speciale Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți. Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia. Hipoglicemie Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. ... VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 35, cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM I. Indicații și criterii de includere în tratamentul specific: Semaglutidum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Asocierile de medicamente antidiabetice sunt: • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree • semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree • semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum. • semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum. Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1mg/săptămânal semaglutidum ulterior ... II. Doze și mod de administrare

Doze Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată. Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.

Doză omisă Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.

Mod de administrare Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun. ... ... IV. Contraindicați Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.

Efecte gastrointestinale Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală.

Pancreatită acută Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.

Hipoglicemie Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.

Retinopatie diabetică La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.

Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată.

Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. ... VI. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte. ... VII. Prescriptori: Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum și alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare și în baza protocolului terapeutic și a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... * Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului SEMAGLUTIDUM extins.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 36, cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM I. Indicație: Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exercițiul fizic în plus față de alte medicamente hipoglicemiante: metformin, insulina pentru tratamentul diabetului zaharat. ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. ... 2. Tripla terapie: Empagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... ... III. Doze și mod de administrare Doza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. ... IIV. Monitorizarea tratamentului – de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. ... – clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică ... – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. ... ... V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Precauții

Generale DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați în vederea efectuării unor intervenții chirurgicale majore sau care au afecțiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident. Siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită și empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienții cu diabet tip 1 sunt tratați cu inhibitori de SGLT2.

Atenționări speciale la grupe speciale de pacienți 1. Insuficiență renală*) *) Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins. Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie inițiată la pacienți cu RFGe < 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr < 60 ml/min. La pacienții care tolerează empagliflozin, la care valorile eRFG scad în mod persistent sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienții cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 mp sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. ... 2. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți. ... 3. Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin. ... 4. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. ... ... VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum și alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare și în baza protocolului terapeutic și a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 37, cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM I. Indicații: Dapagliflozina este indicată la pacienții adulți pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta și programul de exerciții fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. ... II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: a. Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. ... b. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. ... c. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. ... ... 2. Tripla terapie: a. Dapagliflozinum cu Metformin și sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... b. Dapagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară ... ... ... III. Doze și mod de administrare. Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. ... IV. Monitorizarea tratamentului: – de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. ... – clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. ... ... V. Contraindicații. Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți. ... VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. – Insuficiența renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă. Se recomandă monitorizarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu molecula de dapagliflozin și apoi cel puțin o dată pe an înainte de inițierea tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată și la pacienții cu insuficiență renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min și 60 ml/min. Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență cardiacă, Dapagliflozinum poate fi utilizat în cazul în care există insuficiență renală, până la o o rată de filtrare glomerulară (RFG) de 30 ml/min și se recomandă în acest sens monitorizarea de 2 - 4 ori/an a funcției renale. Experiența cu dapagliflozinum în tratamentul insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut) este limitată. ... – Insuficiența hepatică: Experiența obținută din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată. ... – Se recomandă și evaluarea precum și examenul amănunțit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier. ... ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 38, cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: A. Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei. 1. în terapia dublă în asociere cu: – metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată; ... – un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. ... ... 2. în terapia triplă – la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate. ... ... ... B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. ... ... II. Doze și mod de administrare Doze Doza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 μg Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile. Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 μg Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 μg soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere. Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese. Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată. Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală. Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului. Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice 1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; ... b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; ... c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbA1c. ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic – valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. ... ... IV. Contraindicații 1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... 2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. ... ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 1. Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 - GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. ... 2. Afecțiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți. ... 3. Insuficiență renală Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal. ... 4. Hipoglicemie Pacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfonilureeîmpreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. ... 5. Asocieri cu alte medicamente Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. ... 6. Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studii Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4). ... 7. Deshidratare Pacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide. ... 8. Fertilitatea, sarcina și alăptarea La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție. Sarcina Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității. ... 9. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei. ... 10. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani. ... 11. Hipoglicemia ... ... VI. Reacții adverse 1. Hipoglicemie ... 2. Tulburări gastro-intestinale ... 3. Reacții la nivelul locului de injectare ... 4. Reacții alergice. Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate. ... 5. Frecvența cardiac. A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 μg lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații. ... Supradozaj În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă. ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei. La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi , si apariția manifestărilor clinice din boala Fabry. I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pun viața în pericol. 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: – Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); ... – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă; ... – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; ... – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce; ... – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij ... – Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă; ... – Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii; ... – Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene; ... – Osoase: osteopenie, osteoporoză. ... ... 2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry: – Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala. ... – Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. ... ... 3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1): – Adulții și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite. ... – Adultii și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite si/sau mutatie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. ... Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacientii diagnosticati incepand cu varsta de 7 ani si eligibili pentru includerea in tratament pot initia tratamentul cu agalsidasum alfa. ... 4. Indicațiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2): Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de alfa-galactosidază A). ... 5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry: – ameliorarea simptomatologiei și ... – prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry. ... ... ... II. SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENȚII ADULTI ȘI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. Soluția perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase. La copii și adolescenți (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii și adolescenți (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neașteptate privind siguranța. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu vârsta peste 65 ani și în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la acești pacienți, deoarece nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea tratamentului. Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții. Imunogenicitatea Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociați cu efecte clinice semnificative asupra siguranței (de exemplu reacții la perfuzie) sau a eficacității. Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”) si care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”) si care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1, anexa 2) 1. Reacții adverse severe la medicament ... 2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... ... IV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni* inițial, actualizat la fiecare 6 luni Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni* Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni* Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina) Inițial, la fiecare 6 luni* Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani* Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor Aritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni Toleranța la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24-36 luni* ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24-36 luni* Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene Alte teste de laborator Profil lipidic inițial, anual Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, dacă este accesibil Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici antiagalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă Notă: * Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare ... V. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală. ... VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ȘI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic Renală Proteinurie Uremie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Insuficiență cardiacă severă Transplant cardiac; Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Depresie, anxietate, abuz de medicamente Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; ORL Vertij Hipoacuzie Surditate Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear; Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser; Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid ...

Pacient Nume ................ Prenume ........ Data nașterii ........ CNP ........... Adresa ................ Telefon ................ Casa de Asigurări de Sănătate ..............

Medic curant Nume ......... Prenume ............. CNP ............. Parafa și semnătura ....... Specialitatea ............. Unitatea sanitară ........ 1. Solicitare: Inițială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de agalzidază alfa recomandată .......................... ... 2. Date clinice Talia ....... (cm) Greutatea ..... (Kg) Data debutului clinic ....... Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată: – determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului ...........) Se anexează în copie buletinul de analiză) ... – Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză) ... ... 3. Evaluarea renală Data ....................... Creatinina serică .......... Uree serică ................ Proteinurie ................ Creatininurie .............. Clearance creatininic ...... Dializă Da Nu Transplant renal Da Nu ... 4. Evaluarea cardiovasculară Data ....................... Tensiunea arterială ........ Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu ... 5. Evaluarea neurologică Data ....................... Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranța la căldură/frig ............. Durere cronică/acută .................. Tratament antialgic ................... Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu ... 6. Evaluare ORL Data ....................... Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu ... 7. Evaluare gastroenterologică Data ....................... Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu ... 8. Evaluare dermatologică Data ....................... Angiokeratoame (prezență, evoluție) ... 9. Evaluare respiratorie Data ....................... Tuse Da Nu Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu Spirometrie Da Nu ... 10. Evaluare oftalmologiei Data ....................... Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu ... 11. Durere/calitatea vieții (chestionare) Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) ... 12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) ......................... ... 13. Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .......................... ..................................... ... 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv ..................................... ..................................... ..................................... ... 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Agalzidază alfa Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o data la 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ............... pentru perioada recomandată. ... 16. Alte observații referitoare la tratament ..................................... ..................................... ..................................... ... Semnătura și parafa medicului curant

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUM I. Generalități

Definiție Sindromul Hunter este determinat de deficiența de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan și dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradați în lizozomii diferitelor organe și țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradați conduce la alterarea structurii și funcțiilor țesuturilor și celulelor, rezultând multiple disfuncții de organe și sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice și progresive. Incidența estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuți, este aproape exclusiv la populația masculină, deși au fost raportate cazuri și în rândul populației feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X și până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale acesteia.

Diagnostic Diagnosticul precoce este esențial pentru creșterea șanselor de îmbunătățire a condiției pacienților cu sindrom Hunter și implică o combinație între diagnosticul clinic, biochimic și molecular.

Diagnosticul clinic În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viață. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcție de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde și discrete până la severe. De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuși diferitelor intervenții chirurgicale înainte de diagnostic și de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter. În primele luni de viață simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală și inghinală, statură mică, față aspră, macroglosie și hiperplazie gingivală. Manifestări clinice • disfuncții respiratorii superioare și creșterea frecvenței infecțiilor respiratorii superioare; • sindromul de apnee în somn este una din complicațiile destul de comune; • interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter și este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 și L2 cu apariția cifozei, creșterea diametrului antero-posterior al toracelui și subțierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian; • abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei; • scăderea acuității auditive; • cardiomiopatie și boală valvulară; • neurologic: – două treimi din pacienți au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia și semnele clinice apar mai târziu cu disfuncții neurologice minime. La această categorie de pacienți dezvoltarea psihică și cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian și hidrocefaliei; ... – în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare. ... În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieții ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienței cardiace. Prevalența semnelor și simptomatologia clinică a pacienților cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos: Organ/Regiune anatomică Semne/Simptomatologie Prevalența (%) Regiunea capului Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie 95 ORL Macroglosie 70 Otită medie 72 Scăderea auzului 67 Obstrucție nazală 34 Creșterea tonsilelor/adenoide 68 Cardiovascular Murmur cardiac 62 Boală valvulară 57 Gastro-intestinal Hernie abdominală 78 Hepatosplenomegalie 89 Osteoarticular Redoare articulară cu limitarea funcțională sau contractură 84 Cifoză/Scolioză 39 Neurologic Hidrocefalie 17 Convulsii 18 Dificultăți la înghițire 27 Sindrom de canal carpian 25 Dificultăți de efectuare a manevrelor de finețe 33 Hiperactivitate 31 Tulburări cognitive 37 Tulburări comportamentale 36

Diagnosticul biochimic În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuți, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor urinari poate fi cantitativă, dar și calitativă (prin electroforeză și cromatografie) și are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creșterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului și heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienței iduronat-2-sulfatazei.

Diagnosticul molecular Deși nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale genei. ... II. Tratament Tratamentul pacienților cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obținută dintr-o linie de celule umane, și care este analog al enzimei produse pe cale naturală. ... III. Criterii de includere în tratament: Pacienți de sex masculin, dar și feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deși toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra și la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranță și un raport beneficiu-risc similar cu al pacienților peste 5 ani. ... IV. Criterii de excludere din tratament Contraindicații absolute: • hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlată; • istoric de reacții anafilactice/anafilactoide. Contraindicații relative - administrarea se face după stabilizare și control: • tulburări ale sistemului nervos - cefalee, amețeală, tremor; • tulburări cardiace - aritmie, tahicardie; • tulburări cardiace - hipersau hipotensiune arterială; • tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecțiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare; • tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături; • tulburări cutanate - erupții cutanate extinse, eritem cutanat extins. Atenționări speciale La unii pacienți au fost observate reacții anafilactice care pot pune viața în pericol și după câțiva ani de la inițierea tratamentului. Reacții anafilactice tardive au fost observate și până la 24 de ore de la reacția inițială. ... V. Doze Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacții adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienților care au fost tratați timp de mai multe luni în spital și care au o bună toleranță la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical. ... VI. Monitorizarea tratamentului La pacienții sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic. Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos: Evaluare Recomandare Istoric medical Evaluare clinică și evaluarea dezvoltării Bianual Examinare fizică Evaluare clinică, măsurarea greutății, înălțimii, tensiunii arteriale, circumferința craniului Bianual Neurologic Evaluare cognitivă Anual Cardiovascular Ecocardiogramă, EKG Anual Musculoscheletal Evaluarea osteoarticulară Anual ... VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului • formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică; • după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident; • exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei; • declin neurologic progresiv; • reacții adverse grave legate de administrarea idursulfazei; • comorbidități amenințătoare de viață; • sarcină; • alăptare. ... VIII. Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialitățile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie. ... NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 41, cod (A16AB10): DCI VELAGLUCERASE ALFA I. Indicații Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienții care prezintă boala Gaucher de tip 1. ... II. Criterii de includere (prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii): a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani: • Retard de creștere • Hepatosplenomegalia simptomatică • Hb < 10 g/dl • trombocitopenia < 60.000/mmc • neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții) • boală osoasă simptomatică ... b. Criteriile de includere în terapia pentru adulți • Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic • Pancitopenie acută • Hb < 8,5 g/dl • Trombocite < 60.000/mmc • număr de neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții) • Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară. ... ... III. Criterii de excludere din terapie – Lipsa de complianță la tratament; ... – Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greață, cefalee, febră, tahicardie, urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi față de VPRIV. ... – Absența unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătățiri sau înrăutățirea semnelor clinice și a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul: a. splenomegalia; ... b. hepatomegalia; ... c. boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie); ... d. hemoglobina (g/dl); ... e. numărul de trombocite (mii/mmc). ... ... ... IV. Tratament Doza recomandată este de 30 - 60 unități/kg (în funcție de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 μm. Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obținerii și menținerii obiectivelor terapeutice de la 15 la 60 unități/kg la fiecare două săptămâni. Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutați pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând același dozaj și aceeași frecvență), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. ... V. Monitorizarea pacienților afectați de boala Gaucher

Obiective terapeutice 1. Anemia*): – hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la: ≥ 11 g/dl (la femei și copii); ≥ 12 g/dl (la bărbați) ... ... 2. Trombocitopenia*): – fără sindrom hemoragipar spontan; ... – trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE: de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați); la valori normale (la pacienții splenectomizați) ... ... 3. Hepatomegalia*) – obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 xN*1) ... – reducerea volumului hepatic cu: 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE) 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE) ... ... 4. Splenomegalia*) – obținerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N*2) ... – reducerea volumului splenic cu: 30 - 50% (după primul an de TSE) 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE) ... ... 5. Dureri osoase*) – absente după 1 - 2 ani de tratament ... ... 6. Crize osoase*) - absente ... 7. Ameliorare netă a calității vieții ... 8. La copil/adolescent: – normalizarea ritmului de creștere ... – pubertate normală ... ... *) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014

Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu boală Gaucher Pacienți fără terapie de substituție enzimatică Pacienți cu terapie de substituție enzimatică Care NU au atins ținta terapeutică Care au atins ținta terapeutică În momentul schimbării dozei sau în prezența unei complicații clinice La fiecare 12 luni La fiecare 12 – 24 luni La fiecare 3 luni La fiecare 12 – 24 luni La fiecare 12 – 24 luni semnificative Hemoleucogramă Hb X X X X Nr. trombocite X X X X Markeri biochimici Chitotriozidaza, sau alți markeri disponibili X X X X Evaluarea organomegaliei*) Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X X X X Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) X X X X Evaluarea bolii osoase 1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) X X X X Rgr.: - femur (AP-bilateral) X X X X - coloana vertebrală (LL) X X X X - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 14 ani) X X X X 3. DEXA (de coloană lombară și de col femural) X X X X 5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X X X Teste bio-umorale***) X X X X Calitatea vieții SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X X X X *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100. **) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de același medic specializat în această direcție, cu încadrare în grade de severitate Terk și stadii Dusseldorf. ***) TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza alcalină. NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial în centrele județene nominalizate și anual în Centrul Național de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalul de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca. ... VI. Prescriptori: medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, și pediatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 42, cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA I. Indicații Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS IVA) la pacienții de orice vârstă. Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică și cauzate de defecte congenitale ale enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic și cu evoluție progresivă. Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii, transmisibilă pe cale autozomal recesivă și este cauzată de deficiența enzimei lizozomale N-acetylglucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG) parțial degradați de tipul keratan-sulfat (KS) și condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta (galns) se află pe brațul lung al cromozomului 16 (16q24.3). ... II. Tratament Alfa elosulfaza o terapie de substituție enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns și este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicație anti-inflamatorie non-steroidiană și tratament chirurgical. Acest medicament înlocuiește enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipsește la pacienții cu MPS IVA. S-a demonstrat în urma studilor clinice că tratamentul îmbunătățește mersul și scade valorile de keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA. Tratamentul cu elosufase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical instruit corespunzător care are capacitatea de a face față urgențelor medicale.

Doze Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1). Din cauza posibilelor reacții de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei.

Populații speciale – Vârstnici (≥ 65 de ani) Siguranța și eficacitatea elosulfase alfa la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite și nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la acești pacienți. Nu se cunoaște dacă pacienții vârstnici răspund diferit față de pacienții tineri. ... – Copii și adolescenți Dozele la copii și adolescenți sunt la fel ca la adulți. Datele disponibile în prezent sunt prezentate in Tabel 1. ... Mod de administrare: doar pentru perfuzie intravenoasă. Pacienților care cântăresc mai puțin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută, în funcție de toleranță la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 6 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36 ml/oră. Pacienților care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută în funcție de toleranță, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 12 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72 ml/oră. Tabelul 1: Volume și viteze de perfuzie recomandate Greutatea pacientului (kg) Volumul total de perfuzie (ml) Pasul 1 Viteza de perfuzie inițială 0 - 15 de minute (ml/oră) Pasul 2 15 - 30 de minute (ml/oră) Pasul 3 30 - 45 de minute (ml/oră) Pasul 4 45 - 60 de minute (ml/oră) Pasul 5 60 - 75 de minute (ml/oră) Pasul 6 75 - 90 de minute (ml/oră) Pasul 7 90 + minute (ml/oră) < 25 100 3 6 12 18 24 30 36 ≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Anafilaxie și reacții alergice grave S-au raportat anafilaxie și reacții alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător și echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacții, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgență. La pacienții care au manifestat reacții alergice în timpul perfuziei, este necesară precauție la readministrare. Reacții legate de perfuzie Reacțiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacții alergice. Pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcție de gradul de severitate al reacției și să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei și/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacție gravă trebuie efectuată cu precauție și monitorizare atentă de către medicul curant. Compresia măduvei spinării/cervicale SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienții care au primit elosulfase alfa, cât și la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinență urinară și a materiilor fecale) și trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat. Dietă cu restricție de sodiu Acest medicament conține 8 mg sodiu per flacon și se administrează în soluție pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Sorbitol Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Date disponibile privind reproducția la animale au evidențiat excreția de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaște dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de așteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei carealăptează doar dacă se consideră că beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru copil. Nu s-a observat afectarea fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje elosulfase alfa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat amețeli în timpul perfuziilor; dacă amețeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacții adverse Majoritatea reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacții adverse apărute după inițierea perfuziei și până la sfârșitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice și au inclus anafilaxie, hipersensibilitate și vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu Vimizim și cu ≥ 5% mai mult în comparație cu placebo) au fost dureri de cap, greață, vărsături, pirexie, frisoane și dureri abdominale. IR au fost în general ușoare sau moderate, iar frecvența a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament și au avut tendința de a avea loc mai puțin frecvent în timp. Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacțiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu elosulfase alfa. Reacțiile adverse sunt definite în funcție de frecvență astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate. Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu elosulfase alfa MedDRA Clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA Termenul preferat Frecvența Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Mai puțin frecvent Hipersensibilitate Frecvent Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Foarte frecvent Amețeli Foarte frecvent Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Foarte frecvent Tulburări gastro-intestinale Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greață Foarte frecvent Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mialgie Frecvent Frisoane Foarte frecvent Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Pirexie Foarte frecvent ... III. Prescriptori Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie in cazul pacientilor adulti, neurologi, genetica medicala din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacientilor in Centrul de expertiza in boli metabolice lizozomale Cluj Napoca. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 43, cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala. În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza activitatea enzimei alfa-manozidază. Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM. Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei. I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică. Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă. Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii. 1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt: – La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere ... – Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii ... – La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie; ... – Scăderea pragului de percepție a durerii. ... – La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. ... – Respirator: deteriorarea funcției pulmonare ... – Imunodeficiență și infecții ... – Pierderea auzului ... – Afectarea vederii ... Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul. În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social. În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung. ... 2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM: Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală. Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică. Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ: – Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥4 μmol/L au fost considerate ridicate. ... – Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM. ... – Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote in gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii. ... – Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019): ... – Pacienți ≤ 10 ani *MPS = mucopolizaharidoză ... – Pacienți > 10 ani ... ... 3. Indicațiile terapiei cu LAMZEDE în AM: Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată. ... 4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM: – ameliorarea simptomatologiei și ... – prevenirea complicațiilor tardive ale AM. ... ... ... II. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienții cu AM Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale. Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg. ... III. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA 1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA. ... 2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic. ... 3. Complianța scăzută la tratament. ... 4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției. ... ... IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu am la inițierea și pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFA Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora. Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Activitatea enzimatică Genotip Anamneza Ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Inițial Inițial Inițial Inițial, la fiecare 6/12 luni Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. Ecografie musculo-scheletală Inițial, la fiecare 6/12 luni Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală) Inițial, si la fiecare 24 luni* Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani) Inițial, la fiecare 6/12 luni RMN cerebral/ coloana vertebrală și Inițial, la fiecare 24 luni* Viteza de conducere nervoasă Inițial, si la fiecare 6/12 luni Funcție respiratorie redusă Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minute Inițial, la fiecare 6/12 luni Determinarea saturației de O2 Inițial, la fiecare 6/12 luni Spirometrie Inițial, la fiecare 6/12 luni Afectarea funcției cognitive Evaluare psihologocă Inițial, la fiecare 6/12 luni Neurologică Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic Inițial, la fiecare 6/12 luni RMN cerebral Inițial, la fiecare 24 luni* ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Inițial, la fiecare 6/12 luni Audiograma/ Potențiale auditive evocate Inițial, la fiecare 6/12 luni Cardiologică Scăderea capacității de efort EKG Inițial, la fiecare 6/12 luni Ecocardiograma Inițial, la fiecare 6/12 luni* Nefrologică Alterarea funcției renale. Inițial, la fiecare 6/12 luni Examen de urina, Urocultură, Creatinină Inițial, la fiecare 6/12 luni Digestivă Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Inițial, la fiecare 6/12 luni Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial, la fiecare 6/12 luni Hematologică/Imunologică Infecții respiratorii recidivante/ deficit imun Hemo-leucograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Imunograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, la fiecare 6/12 luni Teste specifice de laborator anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi) Oligozaharide în ser/urină Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului Durere/calitatea vieții Ameliorarea calității vieții-examen clinic obiectiv Inițial, la fiecare 6 luni Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agentia Națională a medicamentului Monitorizare continuă NOTĂ: * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare ... V. PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA I. Indicații Terapia de substituție enzimatică la pacienții cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecțiune denumită și deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1). Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în creier. Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii. Fiecare flacon de conține cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluție (30 mg/ml) ... II. Criterii de includere în tratament • Pacientii care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat in urma evaluării activității enzimei TPP1 • *In Europa sunt clinici unde se trateaza si la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului • Există consimțământul scris al părintelui sau tutorelui legal și acordul acestuia, dacă este cazul. • Parintele sau apartinatorul legal au capacitatea de a respecta cerințele protocolului, în opinia medicului curant. ... III. Criterii de excludere: • Pacientul are o altă boală neurologică moștenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2 • Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie) • Necesită suport de ventilație, cu excepția suportului neinvaziv noaptea • Are contraindicații pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficiență respiratorie severă sau anomalii de coagulare) • Are contraindicații pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier) • Pacientul are infecții severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată • Pacientul este predispus la complicații după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienții cu hidrocefalie sau șunturi ventriculare • Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa • Are o afecțiune medicală sau o circumstanță care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic. • Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.

Precautii speciale Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic. ... IV. Tratament

Doze și mod de administrare Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale.

Doze Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară. În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs) Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice. Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți.

Ajustări ale dozei Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent. Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate. Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului. Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic. Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1). Tabel 1: Doza și volumul de Cerliponasum alfa Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni (mg) Volumul soluției de cerliponază alfa (ml) între momentul nașterii și < 6 luni 100 3,3 între 6 luni și < 1 an 150 5 între 1 an și < 2 ani 200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare) 6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare) peste 2 ani 300 10

Mod de administrare Utilizare intracerebroventriculară.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului O tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării. Cerliponasum alfa și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință. Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice. După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat.

Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa Administrați Cerliponasum alfa înainte de soluția de spălare. 1. Marcați linia de perfuzie cu eticheta „Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară”. ... 2. Atașați seringa care conține Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 μm. Vezi Figura 1. ... 3. Amorsați componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa. ... 4. Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta (vezi Contraindicatii și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). ... 5. Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective. ... 6. Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular. ... 7. Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. • Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). ... 8. Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). • Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției. ... 9. Așezați seringa care conține Cerliponasum alfa în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă. A nu se administra ca bolus sau manual. ... 10. Inițiați perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ... 11. Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. ... 12. Verificați ca seringa cu „Cerliponasum alfa” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de tubulatură. Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale. ... Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare

Perfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălare Administrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa. 1. Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare. ... 2. Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă. A nu se administra ca bolus sau manual. ... 3. Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ... 4. Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. ... 5. Verificați ca seringa cu „soluție de spălare” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie. ... 6. Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției. ... 7. Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale. ...

Contraindicații Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal. Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Complicații asociate cu dispozitivul La pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat. Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul. Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de administrare și Contraindicații). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare. După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare. Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv. În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni. Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă. ... V. Monitorizarea tratamentului

Monitorizare clinică și paraclinică Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani. Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare). Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2 Domeniul Scorul Evaluarea Funcția motorie 3 În mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice. 2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente. 1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască. 0 Nu mai poate să meargă sau să se târască. Funcția de limbaj 3 În aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin. 2 Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil). 1 Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile. 0 Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile

Copii și adolescenți În momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienții cu o afecțiune LCN2 avansată și nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic.

Reacție anafilactică Nu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării.

Conținutul de sodiu Acest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă. Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. ... VI. Întreruperea tratamentului • In cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa. • Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului. • Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul.

Reacții adverse posibile Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): – febră ... – vărsături ... – stare de iritabilitate ... – convulsii (crize) ... – reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației, răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau incontinență ... Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): – infecții bacteriene asociate cu dispozitivul ... – încetinirea bătăilor inimii ... – dispozitivul nu funcționează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie ... Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată după datele disponibile) – dispozitivul este dislocat și nu funcționează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie ... – inflamare a creierului din cauza unei infecții asociate cu dispozitivul ... Acest medicament poate cauza și alte reacții adverse: Reacții adverse foarte frecvente: – durere de cap ... – nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului ... – rezultate anormale ale activității electrice a inimii (ECG) ... – celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator ... – infecții ale nasului sau gâtului (răceală) ... – probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat) ... Reacții adverse frecvente: – durere ... – erupție trecătoare pe piele ... – urticarie ... – „căderea în față” a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul) ... – durere de stomac ... – scurgeri ale dispozitivului ... – vezicule apărute în gură sau pe limbă ... – umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor ... – stare de nervozitate ... – tulburare la stomac sau în intestine ... Raportarea reacțiilor adverse Este necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare. ... VII. Prescriptori Medici specialisti in neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE I. Indicații terapeutice Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând: deficiența de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinatsintetază (ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul în N-acetil-glutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina (ORNT1).

Doze și mod de administrare Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de: • 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg. • 9,9 - 13,0 g/mp/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenți și adulți. Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. ... II. Criterii de tratament Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia. Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea, alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea in evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente). Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viață) și, de asemenea, la pacienții cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parțial, manifestat după prima lună de viață). Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru, neurolog, biochimist, farmacist, nutriționist). Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulții și la copiii capabili să înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să înghită comprimate și pentru pacienții cu disfagie. ... III. Monitorizare terapeutică: concentrațiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esențiali (în special aminoacizi cu lanț ramificat), carnitină și proteine serice trebuie menținute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menținută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l. Abordarea terapeutică nutrițională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conținut redus de proteine și în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esențiali și de carnitină. La pacienții diagnosticați cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/mp/zi. Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/mp/zi este necesară la pacienții diagnosticați cu deficit de ASS sau ASL. Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine. Doza totală zilnică trebuie divizată în cantități egale și administrată la fiecare masă principală (de exemplu de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantități mari de apă. In timpul tratamentului se vor urmari atent posibile: – scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale și fosfatului. ... – creșteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului și sodiului. ... – creștere ponderală. ... ... IV. Contraindicații – Sarcina. ... – Alăptarea. ... – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienții cu disfagie datorită riscului potențial de ulcerație esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac. Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conține 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenți cu 2,5 g (108 mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecință Natrii Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală gravă, și în stările clinice în care apar retenție de sodiu și edeme. Deoarece metabolismul și excreția fenilbutiratului de sodiu se desfășoară la nivelul ficatului și rinichilor, Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreția renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu. Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienți, chiar și în timpul terapiei. Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgență medicală. ... VI. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreția renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu. Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol și valproat. Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentrațiile amoniacului plasmatic. Se recomandă controlul mai frecvent al concentrațiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente. ... VII. Reacții adverse Tulburări hematologice și limfatice Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie Mai puțin frecvente: anemie aplastică, echimoză Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetență Tulburări psihice Frecvente: depresie, irascibilitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: sincopă, cefalee Tulburări cardiace Frecvente: edem Mai puțin frecvente: aritmie Tulburări gastro-intestinale Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, disgeuzie Mai puțin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: erupții cutanate, mirosul anormal al pielii Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente: acidoza tubulară renală Tulburări ale aparatului genital și sânului Foarte frecvente: amenoree, menstruație neregulată ... VIII. Durata tratamentului Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea transplantului de ficat). Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe. ... IX. Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie si pediatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM I. Definiție Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme: 1. tip 1; ... 2. tip 2 (forma acută neuronopată); ... 3. tip 3 (forma cronică neuronopată). ... Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii: – valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) ... – prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular. ... Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza per oral. Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1. Tabelul 1 Ex. Bioumorale Evaluarea organomegaliei** Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio- Pulmonare Calitatea Vieții - Hemoleucogramă: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite - Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1)) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta - Analiza mutațiilor - Teste hepatice AST/ALT bilirubina (directă si indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina - Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritină - Teste opționale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12 1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric) 2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric) 1. IRM*** (secțiuni coronale; T1 si T2 ) a întregului femur (bilateral) 2. Rgr. - femur (AP- bilateral) - coloană vertebrală (LL) 3. DEXA (de coloana lombara si de col femural bilateral) 1. ECG 2. Rx. toracic 3. Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida - PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional si stare de bine)

Evaluare la stabilirea diagnosticului *1) markeri sensibili ai activității bolii * unul dintre cele trei teste ** organomegalia se va exprima atât in cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 *** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. ... II. Criterii de includere în tratament Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulti cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicații): 1. Creștere viscerală: a) Splenomegalie: ≤ 5 MN* (forma ușoară); > 5 -> ≤ 15 MN* (forma medie) ... b) Hepatomegalie: ≤ 1,25 MN* (forma ușoară); > 1,25 -> ≤ cu 2,5 MN* (forma medie) ... * Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicația menționată sub tabele. ... 2. Citopenie: a) Hb scăzută (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - < 12 g/dl -> ≥ 10 g/dl (forme ușoare); < 10 g/dl -> ≥ 9 g/dl (forme medii) ... b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme ușoare); < 120000/mmc -> ≥ 60000/mmc (forme medii) ... ... 3. Boală osoasă ușoară/moderată definită prin: dureri osoase (dacă se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulară. ... ... III. Criterii de excludere a pacienților 1. Hipersensibilitatea la substața activă sau la oricare dintre excipienți ... 2. Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei < 30ml/min și 1,73 mp) ... 3. Insuficiență hepatică ... 4. Sarcină și alăptare ... ... IV. Schema terapeutică Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi. La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 mp, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30 - 50 ml/minut și 1,73 mp administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi ... V. Monitorizarea pacienților „Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective: 1. Anemia: • hemoglobina trebuie să crească: – ≥ 11 g/dl (la femei); ... – ≥ 12 g/dl (la barbati) ... ... 2. Trombocitopenia: • fără sindrom hemoragipar spontan; • trombocitele trebuie să crească: – de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați); ... – la valori normale (la pacienții splenectomizați) ... ... 3. Hepatomegalia • obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1) ... 4. Splenomegalia • obținerea unui volum splenic ≤ 2 - 8xN*2) ... 5. Dureri osoase • absente ... 6. Crize osoase • absente ... 7. Ameliorare netă a calității vieții ... Notă: *1) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100 *2) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 Tabelul II Evaluare în cursul monitorizării Parametru La fiecare 6 luni La fiecare 12 - 24 luni Hemoleucograma Hb X X Nr. Trombocite X X Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta X (oricare din teste) Evaluarea organomegaliei* Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric) X Evaluarea bolii osoase 1. IRM** (secțiuni coronale; T1 și T2 ) a întregului femur (bilateral) X Rgr.: femur (AP- bilateral) coloana vertebrala (LL) X X X 3. DEXA (de coloana lombară și de col femural) X Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X Teste bio-umorale*** X Calitatea vieții SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X *1 markeri sensibili ai activității bolii * organomegalia se va exprima atât in cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 ** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice. *** A se vedea in tabelul nr. I ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului 1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care împiedică pacientul să continuie tratamentul: – diaree (raportată la 80% dintre pacienți), flatulenta si dureri abdominale. ... – tremor (raportat la 37% dintre pacienți) ... – scădere în greutate (raportată la 8% dintre pacienți). ... ... 2. Evoluție nefavorabilă a bolii sub tratament ... 3. Lipsa de complianta la tratament. ... În situația întreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea în vedere tratamentul cu Eligustat. ... VII. Prescriptori Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie. ... NOTĂ: Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicala II - din Cluj.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 47, cod (A16AX07): DCI PLERIXAFOR

Indicație În asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creșterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienții cu limfom și mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu.

Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg și zi. Trebuie administrată prin injecție subcutanată cu 6 - 11 ore înainte de inițierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF). Având în vedere creșterea expunerii odată cu creșterea greutății corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depășească 40 mg pe zi. Se administrează timp de 2 - 4 (și până la 7) zile consecutive.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • Efecte hematologice – Hiperleucocitoză Administrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF crește numărul de leucocite circulante, precum și populațiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul leucocitelor din sânge. Administrarea la pacienții cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50 x 10^9/l trebuie efectuată pe baza evaluării clinice. ... – Trombocitopenie Trombocitopenia este o complicație cunoscută a aferezei și a fost observată la pacienții tratați cu plerixafor. Numărul de plachete trebuie monitorizat la toți pacienții tratați și supuși aferezei. ... • Reacții alergice Plerixafor a fost mai puțin frecvent asociat cu potențiale reacții sistemice legate de injectarea subcutanată, cum sunt urticarie, tumefacție periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții. • Reacții vasovagale După injectarea subcutanată, pot apărea reacții vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică și/sau sincopă. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții. • Splenomegalie Posibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din cauza apariției foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi și/sau dureri scapulare sau în umăr trebuie evaluate din punct de vedere al integrității splinei. • Sodiu Mozobil conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conține sodiu".

Criterii de excludere din tratament Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Prescriptori: medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 48, cod (A16AX07S): DCI SAPROPTERINUM

Criterii de includere: – Pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament. ... – Pacienți adulți, adolescent și copii de toate vârstele cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament. ...

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional. Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.

FCU Doza de inițiere a tratamentului cu sapropterina la pacienții adulți, adolescenți și copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 și 20 mg/kg/zi, pentru a obține și menține concentrațiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4 Doza de inițiere a tratamentului la pacienții adulți, adolescenți și copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg și zi.

Ajustarea dozei Doza zilnică calculată pe baza greutății corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg. Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Concentrațiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la o săptămână după începerea tratamentului cu doza de inițiere recomandată și săptămânal timp de peste o lună la fiecare ajustare a dozei. Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentrațiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienții care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie considerați ca non-responsivi. Evaluări clinice regulate (monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii). Criterii de excludere – non-responsivi ... – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriție și boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 49, cod (A16AX10): DCI ELIGLUSTAT Indicații: tratamentul de lungă durată la pacienții adulți (> 18 ani) cu boala Gaucher de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6. Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase. Diagnosticul specific de boală Gaucher se stabilește pe baza următoarelor criterii: – valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) ... – prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular. A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienții adulți (> 18 ani) cu diagnostic documentat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: A.1. Pentru pacienții care nu au mai primit tratament specific pentru boală Gaucher prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii: 1. Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte ... 2. Citopenie severă: a) Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) ... b) Trombocite < 60.000/mmc sau ... c) Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție ... ... 3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară. ... ... A.2. Pentru pacienții care au primit anterior tratament specific de substituție enzimatică (Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii: 1. Creștere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă ... 2. Citopenie: a) Hb: normal sau scăzută < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) ... b) Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie) ... c) Neutropenie (< 500/mmc): absentă sau prezentă sau leucopenie simptomatică cu infecție (absentă sau prezentă) ... ... 3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară. ... ...

Inițierea terapiei: genotipare a CYP2D6 Înainte de inițierea tratamentului cu eliglustat, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6. ... B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER

Doze • La metabolizatorii intermediari (MI) și la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi. • La metabolizatorii lenți (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi. Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.

Contraindicații: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. • Pacienți care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A și pacienți care sunt metabolizatori lenți (ML) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situații determină concentrații plasmatice semnificativ crescute de eliglustat.

Atenționări speciale: 1. Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) și metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6. ... 2. Pacienți cu insuficiență hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza. ... 3. Pacienți cu insuficiență renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza. ... 4. Pacienți vârstnici (> 65 ani). În studiile clinice au fost înrolați un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu s-au observat diferențe semnificative între profilurile de eficacitate și siguranță ale pacienților vârstnici și ale pacienților tineri. ... 5. Pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca prelungirea ușoară a intervalelor pe ECG la concentrații plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienții cu afecțiuni cardiace (insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit și în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) și clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). ... 6. Sarcina și alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să se evite tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii și al alăptării. ... ... C. MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENȚII CU BOALĂ GAUCHER TIP 1 SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTAT Anumiți pacienți netratați anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puțin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La acești pacienți, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament. La pacienții cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituție enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcție de toți parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii. Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituție enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.

Reacții adverse Majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare și tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacție adversă la eliglustat este diareea. Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa. ... D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT: 1. Lipsă de complianță la tratament; ... 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, necesitatea utilizării unor medicații concomitente contraindicate ... ... ... Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se va face de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie. NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 50, cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile. Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfagalactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry. Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală. I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol. 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: – Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5); ... – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă; ... – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; ... – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce; ... – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij ... – Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă; ... – Cutanate: angiokeratoame; ... – Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene; ... – Osoase: osteopenie, osteoporoză. ... ... 2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutațiilor. O mențiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutațiilor în vederea precizării stării de purtător. – subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite. ... – subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. ... Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation"). ... 3. Indicațiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1): Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile. Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate. Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation"). Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com. Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament: • Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată; • Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibilă. ... 4. Obiectivele terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2): • ameliorarea simptomatologiei și • prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry. • Rezultatele terapiei cu migalastat privind funcția renală: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă: Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat. • Rezultatele privind funcția cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS): După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. • Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE și în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile. • Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare. • Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni. • Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial. • Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile vitalității și sănătății generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni. ... ... II. Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienții cu boală fabry Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră. Doză omisă de migalastat nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile. Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate. Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții. ... III. Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2) • Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuți la acest tratament. • În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat. • Migalastat este contraindicat la pacienții cu mutații non-sensibile. • Reacții adverse severe la medicament D. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Date demografice inițial Activitatea enzimatică inițial Genotip inițial Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) inițial, la fiecare 6 luni*) Pedigree-ul clinic inițial, actualizat la fiecare 6 luni Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni*) Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/ creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni*) Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Inițial, la fiecare 6 luni*) Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Cardiovasculară Tensiunea arterială Inițial, la fiecare 6 luni*) ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*) Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor Aritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni Toleranța la căldură/frig Inițial, la fiecare 6 luni Durere cronică/acută (da/nu), tratament Inițial, la fiecare 6 luni Depresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Audiograma Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene Alte teste de laborator Profil lipidic inițial, anual Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, dacă este accesibil Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici antiagalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Inițial, la fiecare 6 luni*) Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Inițial, la fiecare 6 luni*) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni*) Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă Notă *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare ... ... IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTAT se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală. ... V. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Hiperlipidemie Statine; Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Cardiostimulare permanentă; Stenoze coronariene semnificative PTCA sau by-pass aortocoronarian; Insuficiență cardiacă severă Transplant cardiac; Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Depresie, anxietate, abuz de medicamente Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină; Hipoacuzie Protezare auditivă; Surditate Implant cohlear; Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser; Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid ... VI. Prescriptori Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie. ...

Pacient Nume .............. Prenume ........... Data nașterii ......... CNP ........... Adresa ................................ Telefon ....................... Casa de Asigurări de Sănătate ............

Medic curant Nume ............... Prenume ........... CNP ................ Parafa și semnătura ................... Specialitatea ......................... Unitatea sanitară ..................... 1. Solicitare: Inițială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de Migalastatul recomandată .......................... ... 2. Date clinice Talia ................. (cm) Greutatea ............. (Kg) Data debutului clinic ................. Data confirmării diagnosticului ....... Metoda de diagnostic utilizată: – determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ............./(valori de referință ale laboratorului ...........) Se anexează în copie buletinul de analiză) ... – Analiza ADN: mutația identificată .............. Se anexează în copie buletinul de analiză) ... ... 3. Evaluarea renală Data ....................... Creatinina serică .......... Uree serică ................ Proteinurie ................ Creatininurie .............. Clearance creatininic ...... Dializă Da Nu Transplant renal Da Nu ... 4. Evaluarea cardiovasculară Data ....................... Tensiunea arterială ........ Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu Angor Da Nu Infarct miocardic Da Nu Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu ... 5. Evaluarea neurologică Data ....................... Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... Toleranța la căldură/frig ............. Durere cronică/acută .................. Tratament antialgic ................... Depresie Da Nu Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Examinare imagistică cerebrală Da Nu ... 6. Evaluare ORL Data ....................... Hipoacuzie/Surditate Da Nu Acufene Da Nu Vertij Da Nu Audiograma Da Nu ... 7. Evaluare gastroenterologică Data ....................... Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu ... 8. Evaluare dermatologică Data ....................... Angiokeratoame (prezență, evoluție) ... 9. Evaluare respiratorie Data ....................... Tuse Da Nu Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu Spirometrie Da Nu ... 10. Evaluare oftalmologiei Data ....................... Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex. biomicroscopic Da Nu ... 11. Durere/calitatea vieții (chestionare) Data completării .................. Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) ... 12. Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) ......................... ... 13. Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .......................... ........................................... ... 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv ........................................... ........................................... ........................................... ... 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Migalastatul Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeași oră, conform Indicațiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) și anexa 1. Perioada de tratament recomandată: în funcție de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viața. Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada recomandată. ... 16. Alte observații referitoare la tratament ........................................... ........................................... ........................................... ... Semnătura și parafa medicului curant

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51, cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice: – Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST; ... – Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q); ... – Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină; ... – Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); ... – Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an; ... – Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic - situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină; ... – Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale). ... Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT: – în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare 1); ... – în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidență C, clasa de recomandare 1) ... – Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirină ... ... II. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente. La pacienții cu sindrom coronarian acut: – Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel: • în cazul tratamentului conservator 300 mg • în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial 600 mg urmată de doza de 150 mg/zi, în primele 7 zile - numai la pacienții cu risc hemoragic scăzut, • după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu ASS 75 - 100 mg/zi în terapie unică; ... – Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: • în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni. • în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice; • iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (doar la pacienții cu risc hemoragic scăzut) și continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75 - 100 mg/zi în terapie unică; ... – În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 – 300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (numai la pacienții cu risc hemoragic scăzut) și continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă pe termen îndelungat cu aspirină 75 - 100 mg/zi în terapie unică; ... La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doză de încărcare.

La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. În situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75 - 100 mg/zi. Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie. La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg. La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni. ... III. Monitorizarea tratamentului Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare. ... IV. Criterii de excludere din tratament – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului. ... – Insuficiență hepatică severă. ... – Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană. ... – Alăptare. ... ... V. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETA

Indicații Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

Ținta tratamentului Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.

Doze, cale de administrare 1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână. ... 2. Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă: a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; ... b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%; ... c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. ... ... 3. După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână. ... 4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă: a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; ... b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. ... ...

Monitorizare 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere. ... 2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. ...

Prescriptori Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFA

Indicații Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

Ținta tratamentului Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.

Doze, cale de administrare 1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână. ... 2. Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă: a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; ... b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%; ... c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. ... ... 3. După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână. ... 4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă: a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; ... b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. ... ...

Monitorizare 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere. ... 2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. ...

Prescriptori Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFA

Indicații Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

Ținta tratamentului Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.

Doze, cale de administrare 1. Doza inițială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL și 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână. ... 2. Ajustarea doze i se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă: a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; ... b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%; ... c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. ... ... 3. După atingerea Hb țintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni. ... 4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă: a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; ... b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. ... ...

Monitorizare 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere. ... 2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa. ...

Prescriptori Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 55, cod (B014I): DCI SULODEXIDUM Sulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului. I. Criterii de includere în tratamentul specific: Sulodexide este indicat în: – prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice, ... – TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței TVP, ... – ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale, ... – tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic, ... – tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice, ... – tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.. ... Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți. ... II. Doze și mod de administrare Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese. Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos. În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an. Doza și frecvența administrării ot fi modificate la indicațiile medicului. Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual. Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului. ... III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă. Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură. ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului. Diateză și boli hemoragice. ... V. Reacții adverse Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii. Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele. ... VI. PRESCRIPTORI Inițierea tratamentului Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză. Continuarea tratamentului Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56, cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM I. Definiția afecțiunii: Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane. Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B. Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală. Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient. Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității. ... II. Stadializarea afecțiunii: Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15 - 30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală. ... III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.) NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți: • pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB • pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX • pacienți cu hemofilie dobândită • indiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite). ... IV. Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut Episoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu) Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj: – două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg; ... – o singură injecție cu 270 μg/kg. ... Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore. Episoade de sângerări severe Doza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2 - 3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic. Proceduri invazive/intervenții chirurgicale Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2 – 3 săptămâni până la obținerea vindecării. Dozajul la copii: Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți. ... b. Hemofilia dobândită Doze și intervalul dintre doze NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2 - 3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. ... ... V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate) Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa. ... VI. Criterii de excludere din tratament: Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven. – reacții adverse: Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate și sisteme, frecvența raportărilor reacțiilor adverse după punerea pe piață a medicamentului, incluzând reacțiile grave și mai puțin grave au inclus: reacții alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienții predispuși la asemenea afecțiuni) etc. ... – comorbidități În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID. ... – Nonresponderi NovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg. Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven. ... – noncompliant - nu este cazul ... Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților. ... VII. Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală) – nu este cazul ... ... VIII. PRESCRIPTORI – medici hematologi ... – medici de specialitate cu competență în hematologie ... – medici de specialitate anestezie și terapie intensivă ... – medici pediatric ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUM I. CRITERII DE ELIGIBILITATE – insuficiență venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6 ... – boala hemoroidală ... ... II. TRATAMENT A) Insuficiență Venoasă Cronică în funcție de stadiul bolii, după următorul protocol: 1. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți fără semne palpabile sau vizibile de Insuficiență Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzație de picior greu, senzație de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritați cutanate și oricare alte simptome atribuabile Insuficiență Venoasă Cronică. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică în funcție de fiecare caz în parte. ... ... 2. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1 Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu telangiectazii (venule intradermice confluate și dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 și 3 mm, tortuoase). Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte; ... – scleroterapie. ... ... 3. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2 Descrierea pacienților conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu vene varicoase – dilatații venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte; ... – scleroterapie; ... – tratament chirurgical*). *) Tehnica va fi selectată în funcție de fiecare caz în parte și în funcție de dotarea și experiența centrului medical. ... ... 4. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3 Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienți cu edeme - definite ca și creșterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii și țesutului celular subcutanat, evidențiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior și ulterior la nivelul întregului membru inferior. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte. ... ... 5. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4 Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite: C4a - pacienți care prezintă: – pigmentația - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă și ulterior coapsă. ... – Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecința Insuficienței Venoase Cronice, dar poate să fie și secundară tratamentelor locale aplicate. ... C4b - pacienți care prezintă: – Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii și țesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferențial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienței Venoase Cronice foarte avansate. ... – Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluție circumferențială, înconjurate de capilare dilatate și uneori de hiperpigmentare. ... Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte. ... ... 6. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5,6 Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită: – C5 - ulcer venos vindecat ... – C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanță care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei. ... Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; ... – contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte; ... – tratament topic local*); ... – tratament antibiotic sistemic**). ... *) Tratamentul topic local va fi ales în concordanță cu fiecare caz în parte. **) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezența unor dovezi bacteriologice de infecție tisulară cu streptococ beta-hemolitic. ... ... B) Boala Hemoroidală 1. Atacul hemoroidal acut: Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită și sângerare, uneori însoțite de prurit anal. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață; ... – tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi ... – antialgice eventual tratament topic local ... – tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă ... ... 2. Boala Hemoroidală Cronică Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare; ... – tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic ... ... 3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal Sarcina este un factor de risc pentru apariția sau evoluția Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare; ... – tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic ... ... 4. Managementul pacienților cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări și dureri postoperatorii prelungite. Modalități terapeutice: – schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare; ... – tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic ... ... ... ... III. PRESCRIPTORI Prescrierea este efectuată de către medici specialiști cardiologi, interniști, dermatologi, chirurgi și medicii de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR I. Indicații DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu: – sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau ... – istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brilique 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. ... ... II. Criterii de includere a) Vârstă peste 18 ani; ... b) Pacienți cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian); ... c) Pacienți cu istoric de IM, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului. ... ... III. Contraindicații și precauții de administrare a. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ... b. Sângerare patologică activă; ... c. Antecedente de hemoragii intracraniene; ... d. Insuficiență hepatică severă; ... e. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor. ... ... IV. Durata tratamentului Tratamentul inițiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic. Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienții cu istoric de IM și proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienții cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandata a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani. ... V. Tratament După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienții cu istoric de IM peste 12 luni, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului inițial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienții cu istoric de IM, cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi inițiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS. Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile). ... VI. Monitorizare Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator. În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. ... VII. Prescriptori Inițierea tratamentului se face de către medicii in specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitatile mai sus mentionate. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 59, cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM ETEXILATUM 1. Indicații: Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală de protezare completă a genunchiului Această indicație se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... 2. Criterii de includere: Toți pacienții care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi și care nu se încadrează în vreunul din criteriile de excludere ... 3. Criterii de excludere: – hipersensibilitate la substanța activă; ... – pacienți cu insuficiență renală severă (clearance la creatinină mai mic de 30 ml/min); ... – sângerări active, semnificative din punct de vedere clinic; ... – pacienți cu insuficiență hepatică, cu transaminazele mai mari de cel puțin 2 ori decât limita normală; ... – greutate corporală mai mică de 50 kg sau mai mare de 110 kg, la dozele recomandate; ... – copii și adolescenți; ... – sarcina și alăptarea; ... – leziuni sau afecțiuni ce constituie un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include: ulcerații gastrointestinale curente sau recente, prezența unei formațiuni tumorale maligne cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau a măduvei vertebrale, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale; ... – tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracționate (HNF), heparine cu masa moleculară mică, derivați heparinici, anticoagulante orale, cu excepția cazului specific în care se modifică tratamentul anticoagulant sau atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menține funcțional cateterul venos central sau cateterul arterial; ... – tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă, tacrolimus, ritonavir; ... – proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante; ... – administrare concomitentă de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori de recaptare a serotonin-norepinefrinei (SNRIs); ... – administrare concomitentă de rifampicină, carbamazepină sau fenitoină. ... ... 4. Tratament: Doze: Doza recomandată este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub formă de 2 capsule de 110 mg. Tratamentul trebuie inițiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale și trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile. Durata tratamentului: 10 zile Se diminuează dozele la 75 mg, administrate la 1 - 4 ore de la finalizarea operației, apoi 150 mg/zi, 2 comprimate de 75 mg, timp de 10 zile la: – pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/min.); ... – pacienți cu vârsta de peste 75 ani; ... – pacienți ce primesc concomitent tratament cu verapamil, amiodaronă, chinidină. ... Monitorizarea tratamentului: – evaluarea clearance-ului la creatinină. Când se suspectează o alterare a acesteia dintr-un motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase ș.a.); ... – se vor urmări cu atenție eventualele semne de sângerare pe toată durata terapiei (valorile hemoglobinei și hematocritului). ... ... 5. Criterii de oprire a tratamentului Atunci când apar sângerări, cu anemie și implicit scăderea hemoglobinei ... 6. Prescriptori Medici din specialitatea ortopedie și traumatologie ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60, cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM I. Indicații 1. Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... 2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... 3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbați sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor: – insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții de ejecție VS reduse) - 1 punct ... – hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct ... – vârsta peste 75 de ani - 2 puncte ... – diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale și/sau insulină) - 1 punct ... – antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism – 2 puncte ... – istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct ... – vârsta între 65-74 ani - 1 punct ... – sex feminin - 1 punct ... Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți. Pacienți cu: – tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută; ... – embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută; ... – tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurențelor; ... – embolie pulmonară, pentru prevenirea recurențelor. ... Indicația 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau a genunchiului. ... III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu insuficiență hepatica severă sau la cei cu afecțiune hepatica asociată cu risc de sângerare; ... – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu clearance al creatininei <15 ml/min sau la pacienții dializați; ... – La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance de creatinină 30-49 ml/min) sau severă (clearance de creatinină 15-29 ml/min), doza recomandata pentru prevenirea AVC la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară este de 15 mg o data pe zi; ... – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecțiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); ... – Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepția protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracționată în cursul procedurilor intervenționale; ... – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu sindrom antifosfolipidic; ... – Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienții purtători de proteze valvulare; ... – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară; ... – Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, și cu cel puțin 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura; ... – Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienții supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială. ... ... IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant – De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral; ... – De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤3.0; ... – De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței TVP, EP: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤2.5; ... – De la rivaroxabanum la antivitamine K – administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥2. ... ... V. Administrare Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). – Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială nonvalvulară, doza recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi; ... – La pacienții adulți cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă, cu clearance la creatinină 15 ml/min - 49ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min); ... – La pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent și fără insuficiență renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni. ... Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți. – Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puțin 3 luni) este recomandat la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă); ... – La pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi. ... Indicația 3 - DCI Rivaroxabaum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. – Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 5 săptămâni. ... – Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 2 săptămâni. ... ... VI. Monitorizarea tratamentului – În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor de sângerare, și întreruperea administrării în cazul apariției de hemoragii severe. ... – Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. În situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util. ... – Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienți cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea privește prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor și simptomelor de complicații hemoragice și anemie, care pot apărea după inițierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. ... ... VII. Prescriptori: – pentru indicația 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... – pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... – pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUM I. Indicații 1. Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... 2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... 3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); ... Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere Indicația 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sietmice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbați sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor: – insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții de ejecție VS reduse) - 1 punct ... – hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct ... – vârsta peste 75 de ani - 2 puncte ... – diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale și/sau insulină) - 1 punct ... – antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism – 2 puncte ... – istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct ... – vârsta între 65-74 ani - 1 punct ... – sex feminin - 1 punct ... Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente. Pacienți cu: – tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută; ... – embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută; ... – tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurențelor; ... – embolie pulmonară, pentru prevenirea recurențelor. ... Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau a genunchiului. ... III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului – Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu insuficiență hepatica severă sau la cei cu afecțiune hepatica asociată cu risc de sângerare; ... – Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu clearance al creatininei <15 ml/min sau la pacienții dializați; ... – Este necesară reducerea dozelor la jumătate la pacienții cu clearance al creatininei între 15-29 ml/min; ... – Nu se recomandă administrarea de apixabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecțiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); ... – Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepția protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracționată în cursul procedurilor intervenționale; ... – Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu sindrom antifosfolipidic; ... – Nu se recomandă administrarea apixabanum la pacienții purtători de proteze valvulare; ... – Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară; ... – Administrarea de apixabanum trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, și cu cel puțin 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura; ... – Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu apixabanum la pacienții supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială. ... ... IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant – De la anticoagulante parenterale la apixabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral; ... – De la antagoniști ai vitaminei K la apixabanum: inițierea tratamentului cu apixabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este <2; ... – De la apixabanum la antivitamine K – administrarea apixabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de apixabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥2. ... ... V. Administrare Indicația 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). – Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială nonvalvulară, doza recomandată de apixabanum este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi ... – Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară și cel puțin 2 din următarele caracteristici: (1) vârsta ≥80 de ani; (2) greutate corporală sub 60 kg; (3) creatinina serică ≥1.5 mg/dl, ... – Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară și insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min). ... Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente; – Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare, doza recomandată de apixabanum este de 10 mg administrată oral de două ori pe zi (2 comprimate de 5 mgx2/zi) în primele 7 zile, urmată din ziua 8 de 5 mg de două ori pe zi timp de minim 3 luni. ... – În caz de TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului iar doza de apixabanum trebuie scăzută după 6 luni la 2,5 mg de două ori pe zi. ... Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. – Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 32 de zile. ... – Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 10 până la 14 de zile. ... ... VI. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor de sângerare, și întreruperea administrării în cazul apariției de hemoragii severe. Tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. În situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util. ... VII. Prescriptori: – pentru indicația 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... – pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... – pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM I. Indicatie: Tratamentul adulților, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor. ... II. Criterii de includere: Purpura trombotica trombocitopenica dobandita (pTTD) este o boala autoimuna hematologica rara sau microangiopatie trombotica caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitica microangiopatica si disfunctie multipla de organ. Afectand de obicei adultii (in 91% din cazuri), cu varste cuprinse intre 30 si 50 de ani, in special sexul feminin (de 2,5 - 3,5 ori mai frecvent decat in cazul sexului masculin) si are o incidenta de 2-4 cazuri/1 milion de locuitori. Purpura trombotică trombocitopenică dobandita (pTTD) este o afecțiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinica: – Trombocitopenie, epistaxis, vanatai, petesii, gingivoragii, hemoptizii, singerari gastrointestinale; ... – Anemie hemolitica microangiopatica; ... – Afectare neurologică: pareza, afazie, disartrie, tulburari vizuale insotite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, coma; ... – Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creșterea ureei și creatininei; ... – Febră variabilă(> 37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii. ... – pTTD este cauzata de o deficienta severa a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezentei autoanticorpilor inhibitori. Scaderea activitatii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leaga de trombocite si induce agregare plachetara. ... Aparitia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum: – boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic), ... – sarcina (în trimestrul III) și utilizarea de estrogeni, ... – neoplasme, ... – infecții (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli), ... – medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel), ... – transplant de celule stem, ... – operații pe cord, ... – forme familiale. ... Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat in cazul in care activitatea ADAMTS 13<10% si sunt prezenti anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitativa). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ si pTTD este considerata o urgenta medicala, nu este recomandat sa se astepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomanda inceperea tratamentului pe baza semnelor si simptomelor clinice. ... III. Tratament:

Doze: Prima doză Injecție intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză. Doze ulterioare Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic. Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)). Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab. Doză omisă În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare. ... IV. Monitorizarea tratamentului: Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatica. Vârstnici Deși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici. Mod de administrare Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală. Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal. Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: Hemoragie activă semnificativă clinic Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic. Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică. Risc crescut de hemoragie Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă. Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți antiplachetari și/sau a heparinei cu Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă. La pacienții cu coagulopatii Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienții cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea clinică atentă. La pacienții care vor fi supuși intervențiilor chirurgicale În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce privește procedura planificată. Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza. Insuficiență hepatică severă La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți. Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc si monitorizarea clinică atentă. ... VII. Criterii de intrerupere a tratamentului: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). ... VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63, cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM A. Adulți I. Criterii de includere Romiplostinum este indicat pacienților adulți cu purpura trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). ... II. Criterii de excludere: – insuficiență hepatică; ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... III. Tratament – Doze: • romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată; • doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului; • calcularea dozei: Doza inițială sau dozele ulterioare: Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a pacientului exprimată în μg Volumul care trebuie administrat: Doza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 μg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μg Cantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată = 75 μg x 1 ml/500 μg = 0,15 ml *) La inițierea tratamentului când se calculează doza de romiplostim trebuie folosită întotdeauna greutatea corporală actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe modificările numărului de trombocite și se fac cu creșteri de câte 1 μg/kg (vezi tabelul de mai jos). • ajustarea dozelor: – doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l; ... – numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună; ... – doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită; ... – se ajustează doza după cum urmează: Numărul trombocitelor (x 10^9/l) Acțiune < 50 Se crește doza săptămânală cu 1 μg/kg. 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 μg/kg. > 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 μg/kg. ... ... – Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic. ... ... IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: – pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); ... – eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; ... – semne clinice și biologice de insuficiență hepatică; ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ... – necomplianța pacientului. ... ... V. Prescriptori: – medicii din specialitatea hematologie (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului). ... ... ... B. Copii cu vârsta de un an și peste I. Criterii de includere Romiplostim este indicat pentru pacienții cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). ... II. Criterii de excludere: – insuficiență hepatică; ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... III. Doze Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată. Doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului. Doza individuală a pacientului (μg) Doza individuală a pacientului (μg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în μg/kg La inițierea tratamentului, pentru calcularea dozei inițiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală. • La copii și adolescenți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcție de numărul de trombocite și modificările greutății corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutății corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni. Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 μg Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare Conținutul total de romiplostim al flaconului Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile Cantitatea administrată și volumul Concentrația finală 125 μg 230 μg + 0,44 ml = 125 μg în 0,25 ml 500 μg/ml 250 μg 375 μg + 0,72 ml = 250 μg în 0,5 ml 500 μg/ml 500 μg 625 μg + 1,2 ml = 500 μg în 1 ml 500 μg/ml Concentrația rezultată este 500 μg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (μg)/500 μg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) Dacă doza individuală a pacientului este < 23 μg Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: Romiplostinum în flacon cu o singură utilizare Adăugați acest volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți pentru preparate injectabile, la flaconul reconstituit Concentrația după diluare 125 μg 1,38 ml 125 μg/ml 250 μg 2,25 ml 125 μg/ml 500 μg 3,75 ml 125 μg/ml Concentrația rezultată este 125 μg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (μg)/125 μg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) Exemplu În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de inițiere este 1 μg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului (μg) = 10 kg x 1 μg/kg = 10 μg Întrucât doza este < 23 μg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei exacte. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform procedurii mai sus descrise. Concentrația rezultată este 125 μg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 μg/125 μg/ml = 0,08 ml Ajustarea dozelor Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită. Ajustați doza după cum urmează: Numărul trombocitelor (x 10^9/l) Acțiune < 50 Se crește doza săptămânală cu 1 μg/kg. 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 μg/kg. > 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 μg/kg. Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic. ... IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); ... 2. eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; ... 3. semne clinice și biologice de insuficiență hepatică; ... 4. hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ... 5. necomplianța pacientului. ... ... V. PRESCRIPTORI: Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului). ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 64, cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG A. Adulți I. Indicația terapeutică Eltrombopag este indicat pentru tratamentul adulților cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline). ... II. Criterii de includere în tratament Pacienți adulți cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline). ... III. Criterii de excludere: – hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament ... ... IV. Tratament Doze: • dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului; • scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite; • se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar; • doza uzuală inițială la persoane cu PTI este de un comprimat de 50 mg eltrombopag pe zi. Dacă pacientul provine din Asia de Est (pacienți chinezi, japonezi, taiwanezi, thailandezi sau coreeni) poate fi necesară începerea tratamentului cu o doză mai mică, de 25 mg. Administrare: – se înghite comprimatul întreg, cu apă; ... – cu 4 ore înainte de a lua eltrombopag și timp de 2 ore după ce se administrează eltrombopag nu se consumă nimic din următoarele: • produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau înghețată; • lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conțin lapte, iaurt sau frișcă; • antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie și arsuri la stomac; • unele suplimente cu minerale și vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc; dacă se consumă, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul pacientului. ... Ajustarea dozelor: – ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi; ... – trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. ... Asociere: eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. ... V. Monitorizarea tratamentului Înaintea inițierii tratamentului: – control oftalmologic pentru cataractă; ... – hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de trombocite, frotiu din sânge periferic); ... – examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină); ... – la pacienții nesplectomizați trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. ... Periodicitate (ritmicitate stabilită de medic) Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și paraclinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant: – control oftalmologic pentru cataractă; ... – hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de trombocite și frotiu din sânge periferic) repetată la anumite intervale de timp; ... – examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), feritină (sau sideremie și CTLF); ... – în caz de asociere interferon cu eltrombopag se va monitoriza apariția oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după oprirea tratamentului cu eltrombopag; ... – monitorizarea cardiacă. ... ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu eltrombopag: – dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag de 75 mg o dată pe zi: ... – funcția hepatică trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi periodic; tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 x LSVN la pacienți cu funcție hepatică normală sau ≥ 3 x față de valorile inițiale la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt: • progresive; sau • persistente timp de ≥ 4 săptămâni; sau • însoțite de creșterea bilirubinei directe; sau • însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică; ... – la întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei. ... ... VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului). ... ... B. Copii I. Criterii de includere Revolade este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta > 1 an cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline). ... II. Criterii de excludere: – eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu PTI și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă; ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite al pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. La majoritatea pacienților, creșteri măsurabile ale numărului de trombocite apar în 1 - 2 săptămâni. Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Doza inițială recomandată de eltrombopag: – copii cu vârsta cuprinsă între 1 - 5 ani, 25 mg/zi; ... – copii cu vârsta > 5 ani, 50 mg/zi. ... În cazul pacienților originari din Asia de Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi. Administrare orală. Eltrombopag trebuie administrat cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produce alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu, fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc). ... IV. Monitorizarea și ajustarea dozelor După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite ≥ 50.000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. A nu se depăși o doză zilnică de 75 mg. Tabloul clinic hematologic și testele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite, așa cum este prezentat în tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite, și frotiuri din sângele periferic. Cea mai mică doză eficace pentru menținerea numărului de trombocite trebuie administrată conform indicațiilor clinice. Tabelul 1 - Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienți cu PTI Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns < 50.000/μl după cel puțin 2 săptămâni de tratament Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. ≥ 50.000/μl până la ≤ 150.000/μl Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru PTI în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. > 150.000/μl până la ≤ 250.000/μl Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză. > 250.000/μl Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este ≤ 100.000/μl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. Așteptați cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere este de 25 mg o dată pe zi. Cu toate acestea, la unii pacienți poate fi necesară o combinație de comprimate filmate de concentrații diferite în zile diferite. ... V. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag de 75 mg o dată pe zi. Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La întreruperea tratamentului este posibilă reapariția trombocitopeniei. ... VI. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului). ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETA

Indicații Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

Obiectivul tratamentului Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp, riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).

Doze

Doza inițială Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializați și la cei predializați, și de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializați peritoneal.

Ajustarea dozei inițiale Se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă: 1. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%; ... 2. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 50%; ... 3. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. ... Doza maximă nu trebuie să depășească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Doza de întreținere După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos. Doza săptămânală totală recomandată este între 75 și 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializați. Pentru bolnavii dializați peritoneal, doza recomandată este între 25 și 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în doze egale. Pentru bolnavii predializați, doza maximă nu trebuie să depășească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000 UI) o dată la 2 săptămâni. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.

Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă: 1. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum zeta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; ... 2. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți antieritropoietină. ...

Monitorizare 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere. ... 2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. ...

Prescriptori Medici din specialitatea nefrologie

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXIPOLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA

Indicații Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

Obiectivul tratamentului Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).

Doze 1. Doza inițială a. la pacienții în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecție unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecție unică intravenoasă sau subcutanat ... b. la pacienții dializați 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), în injecție unică intravenoasă sau subcutanat ... Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună: a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%; ... b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%; ... c. dacă Hb crește cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenți de stimulare a eritropoezei) nu se modifică. ... ... 2. După atingerea Hb țintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienții tratați o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă: a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; ... b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. ... ...

Monitorizare 1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere. ... 2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta. ...

Prescriptori Medici din specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ 1. INDICAȚII TERAPEUTICE Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE). ... 2. DEFINIȚIE AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută. Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical. Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%. Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic. ... 3. DIAGNOSTIC Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator. Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane). Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare. Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică. ... 4. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT În programul de tratament cu pdC1-INH (tratament și prevenție pre-procedurală) pot fi incluși pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual. În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament acesta va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de căte ori este nevoie. ... 5. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului. Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea pdC1-INH în perioada de sarcină, dar care nu au indicat reacții adverse asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului, administrarea acestuia la gravide și în perioada de alăptare trebuie să se facă numai dacă există o indicație clară în acest sens. În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației. ... 6. MOD DE ADMINISTRARE pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze (pdC1-INH 10mg/ml) si Berinert (pdC1-INH 500UI). Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI. După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat. pdC1-INH se administrează prin injecție intravenoasă, cu un debit de 1ml/minut. Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului. Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B. Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 25°C. pdC1-INH(10mg/ml, 500UI) poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului. ... 7. DOZE: A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: a. Adulți și adolescenți (12-17 ani): pdC1-INH 10mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare. pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. ... b. Copii (2-11 ani): Greutate > 25 kg: – pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare ... – pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă ... – Greutate 10–25 kg: ... – pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare ... – pdC1-INH 500UI: 20UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă ... ... ... B. Tratamentul pre-procedural: Indicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologice a. Adulți: – pdC1-INH 10mg/ml:1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii ... – pdC1-INH 500 UI: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii ... ... b. Adolescenți (12-17 ani): – pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii ... – pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii ... ... c. Copii (2-11ani): Greutate > 25 kg: – pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau ... – pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii ... – Greutate 10 - 25kg ... – pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau ... – pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii ... ... ... C. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor): Indicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii a. Adulți și adolescenți (12-17 ani): – pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual. ... ... b. Copii (6-11 ani): – pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual. ... ... În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și ulterior anual sau ori de câte ori este nevoie. ...

OBSERVAȚIE! Pe tot parcursul tratamentului de preventie de rutina a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia. ... 8. PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI – pdC1-INH (10mg/ml, 500UI) poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă su medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. ... În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului. Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, in functie de varsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni). Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, in functie de varsta pacientului. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate. O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE. În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM I. Definiție Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical. Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%. Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2 - 5 zile. Calitatea vieții acestor pacienți este profund alterată. ... II. Diagnostic Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutații spontane), a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin examenul de laborator. Diagnosticul tipului 1 și 2 de AEE se stabilește prin valori scăzute sub 50% față de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferențe de manifestare clinică între cele două tipuri. ... III. Indicații terapeutice Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar (AAE) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. ... IV. Criterii de includere în tratament În programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienții cu vârsta > 2 ani cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficiență de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii. ... V. Criterii de excludere din tratament Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului. Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide și lăuze. În timpul sarcinii icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH. Nu se cunoaște dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament. În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației. ... VI. Mod de administrare Icatibant se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală. Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical. Se recomandă ca prima administrare și prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală. Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 și 25° C). ... VII. Doze Adulți: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută). În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obține o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecție cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecție nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecție de icatibant, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecții cu icatibant. Copii și adolescenți: doza recomandată este în funcție de greutatea corporală, după cum urmează: 12 - 25 kg 10 mg (1,0 ml) 26 - 40 kg 15 mg (1,5 ml) 41 - 50 kg 20 mg (2,0 ml) 51 - 65 kg 25 mg (2,5 ml) Peste 65 kg 30 mg (3,0 ml) La copil nu se administrează doza/atac. ... VIII. Monitorizarea tratamentului O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea jurnalului pacientului, eliberat de acesta. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant. În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după autoadministrarea injecției, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituție medicală. ... IX. Prescriptori Icatibant este prescris de medicii din specialitățile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă și medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată prescrierea de 3 doze pacienților cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicație neutilizată după termenul de expirare. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze corespunzătoare fiecărei prescripții și numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în jurnalul propriu a datei și orei administrării, localizării atacului și lipirea etichetei medicației înaintea fiecărei noi prescripții. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 69, cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM I. Definiția afecțiunii: Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare - evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic. ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV: – arteriopatia aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială ... – arteriopatia senile - predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale ... – arteriopatia diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza ... – microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole ... ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR: – Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger) ... – panvasculita de etiologie necunoscută ... – interesează arterele și venele la indivizi tineri 20 - 40 ani ... – apare la mari fumători, de sex masculin ... – evoluează inexorabil spre necroza extremităților ... ... II. Stadializarea afecțiunii: – Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective ... – Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă; ... – Stadiul III: durere ischemică de repaus; ... – Stadiul IV: ulcerație ischemică, necroză, gangrene. ... ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator: Pacienții diagnosticați cu Arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, stadiile II - IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația. ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil) NOTĂ: Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluția trebuie administrată imediat după reconstituire. Administrare intravenoasă: Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă. Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml soluție salină izotonă. La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 μg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcție de evoluția clinică, doza poate fi crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil). Administrare intraarterială: (de excepție)! Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezența necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranța pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială. Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 - 0,6 ng/kg și minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4 - 1 1/2 fiole de Vasaprostan), în funcție de toleranță și de gravitatea afecțiunii. Administrare intravenoasă și intraarterială: Volumul lichidian perfuzat pacienților cu insuficiență renală și celor care datorită unei afecțiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricționat la 50 - 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare. După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 4 săptămâni. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Pacienții care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendință la dureri intense, insuficiență cardiacă, edeme periferice sau insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizați pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcției cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace și a echilibrului hidric) și, dacă este necesar, monitorizarea greutății, măsurarea presiunii centrale venoase și monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariția simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depășească 50 - 100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcția cardiovasculară. Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experiență în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare și care sunt familiarizați cu monitorizarea funcției cardiovasculare, în unități specializate. În caz de apariție a reacțiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării. Vasaprostan 20 conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Prudență la pacienții care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. ... VI. Criterii de excludere din tratament: Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienți. Disfuncții cardiace cum sunt insuficiență cardiacă clasa III și IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză și/sau insuficiență mitrală și/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele șase luni. Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienții cu insuficiență cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat. Insuficiență hepatică. Tendință la sângerare cum este cea existentă la pacienții cu ulcer gastric și/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme. Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează. ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală) După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienți au conversie de la stadiile III - IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienților la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienți care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 – 4 săptămâni. Există evidențe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4 ori. ... VIII. Prescriptori - inițierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitară. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 70, cod (C003I): DCI IVABRADINUM I. INDICAȚII – Tratamentul bolii coronariene ischemice ... – Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulți cu boală coronariană ischemică și ritm sinusal. Ivabradina este indicată: • la adulți care au intoleranță sau contraindicație la beta-blocante • în asociere cu beta-blocante la pacienți insuficient controlați cu o doză optimă de betablocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm. ... ... II. TRATAMENT Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi și în funcție de efectul clinic și cel asupra frecvenței cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se crește la 2 x 7,5 mg/zi. ... III. PRESCRIPTORI Tratamentul este inițiat de medici cardiologi/medici specialiști de medicină internă și medici de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI I. INDICAȚIE • Post-infarct miocardic cu fracție de ejecție < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită • în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinații cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient. ... II. Stadializarea afecțiunii ... III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă) ... – În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4g/zi. ... ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Se recomandă ca agenții de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizați numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obține rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenți, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanța dietei. Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienții care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunității continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic și a profilului lipidic. ... VI. Criterii de excludere din tratament: – hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1) ... – hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat). ... ... VII. Prescriptori Tratamentul este inițiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet și boli de nutriție, nefrologie și este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză și pe durata recomandată de medicul care inițiază tratamentul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUM

Definiții 1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca: a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG); ... sau b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG). ... ... 2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 - 300 mg/24 ore sau 20 - 200 micrograme/minut sau între 20 - 200 mg/g creatinină la bărbat și 30 - 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absența infecțiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate și a insuficienței cardiace. ...

Indicații Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA și eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA și eRFG > 30 mL/min.

Tratament

Obiective a. Dispariția/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie; ... b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni; ... c. Reducerea degradării funcției renale. ...

Doze 300 mg/zi, în priză unică.

Întreruperea tratamentului Este indicată numai în caz de efecte adverse: creșterea cu > 30% a creatininei serice față de valoarea bazală, în absența altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală și impune evaluare și tendința la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicații asociate. Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluția spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).

Monitorizare La bolnavii aflați sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni și apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) și potasiul seric.

Prescriptori Medici nefrologi și diabetologi.

Evaluarea riscului cardiovascular global și managementul riscului - Algoritm Numele pacientului .......... Sex ...... Vârsta .......

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 73, cod (C02KX02): DCI TAFAMIDIS

Indicații: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.

Posologie și monitorizare: Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în managementul pacienților cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină. Doze: 20 mg o dată pe zi, administrată oral. Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienții și să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienții supuși unui transplant hepatic. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Administrarea tafamidis la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare, se recomandă prudență.

Grupe speciale de pacienți: 1. Copii și adolescenți: nu există utilizare relevantă a tafamidis la copii și adolescenți. ... 2. Vârstnici: datele la pacienți vârstnici sunt foarte limitate; nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 ani). ... 3. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis. ...

PRESCRIERE: Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienții adulți, într-o clinică universitară de Neurologie sau/și de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu). Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program. Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuiește bolnavul. Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (și, după caz și de laborator), în clinica universitară în care s-a inițiat acest tip de tratament.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) 1. Definiție afecțiune - angină pectorală cronică stabilă ... 2. Criterii de includere: terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare ... 3. Criterii de excludere: – Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta-blocante) ... – Bradicardie simptomatică ... – Șoc cardiogen ... – Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial) ... – Bloc AV de gradul 2 și 3 ... – Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficiență cardiacă severă ... – Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică ... – Insuficiență cardiacă instabilă sau acută ... – Pacienți care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta ... – Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker) ... – Angină pectorală instabilă ... – Boală vasculară periferică severă ... – Feocromocitrom netratat ... – Insuficiență hepatică severă ... – Acidoză metabolică ... – Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) și nefazodonă ... – Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace ... – Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate ... ... 4. Tratament Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineața și o dată seara. Combinația trebuie utilizată doar la pacienții a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă. Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă. Pacienți cu insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Pacienți cu insuficiență hepatică: poate fi administrat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Se recomandă precauție atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Vârstnici: poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. ... 5. Monitorizarea tratamentului Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară). Măsurarea frecvenței cardiace: Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei. Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenția aritmiilor cardiace și, foarte probabil, își pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcția nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariție a fibrilației atriale este crescut. Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienților tratați cu ivabradină, pentru apariția fibrilației atriale (susținută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitațiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienții cu insuficiență cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) și desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizați. Tratamentul cu ivabradină nu trebuie inițiat la pacienții cu o frecvență cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă de repaus scade și se menține la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit. Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranță privind asocierea ivabradinei cu nitrați și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită. Insuficiența cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienți. Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situații. Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcției retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcției vizuale. Precauții speciale trebuie luate în cazul pacienților cu retinită pigmentară. Precauții generale legate de tratamentul cu betablocante ... 6. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 75, cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM I. Indicații Tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă. ... II. Criterii de includere a) În caz de inițiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ): (1) Pacienți simptomatici, cu simptome de insuficiență cardiacă clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, și antagoniști de receptori de mineralocorticoizi; (2) Fracție de ejecție sub 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN); (3) NT-pro BNP sau BNP seric crescut: a. NT-proBNP seric peste 600 pg/ml sau BNP seric peste 150 pg/ml dacă pacientul nu a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienței cardiace sau pentru insuficiență cardiacă acută; ... b. NT-proBNP seric peste 400 pg/ml sau BNP seric peste 100 pg/ml, dacă pacientul a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienței cardiace sau pentru insuficiență cardiacă acută. ... ... b) În caz de inițiere a terapiei la pacienții spitalizați: Pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută sau insuficiență cardiacă cronică decompensată, stabilizați hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracție de ejecție sub 40%. ... c) Pentru continuarea terapiei, la pacienți aflați pe tratament cronic cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, anterior intrării în vigoare a protocolului de prescriere Document medical care să ateste că pacientul este de cel puțin 1 lună pe tratament cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, la inițiere fiind simptomatic, cu fracția de ejecție sub 40%, cu încadrarea în clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, și antagoniști de receptori de mineralocorticoizi. ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului – Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg. ... – Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie administrat concomitent cu un ACE inhibitor sau un sartan. Din cauza riscului posibil de apariție a angioedemului la administrarea concomitentă cu un ACE inhibitor, tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu ACE inhibitor. ... – Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării. ... ... IV. Administrare Inițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24 mg / 26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului: – pacienți cu TAS≥100 -110mmHg; ... – pacienți cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau sartan, sau care utilizează doze mici din aceste medicamente; ... – pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (eGFR 30 - 60 sau < 30 ml/min/1,73 mp). Nu este recomandat la pacienții cu boală renală în stadiul terminal. ... Continuare: Doza inițială se dublează la 2 - 4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi). Durata tratamentului – tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în funcție de evoluția clinică a pacientului. Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: – la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60-90 ml/min și 1,73 mp) nu este necesară ajustarea dozei; ... – la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30 - 60 ml/min și 1,73 mp) trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi; ... – la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/min și 1,73 mp), se recomandă precauții și o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi. ... ... V. Monitorizarea tratamentului La inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitril/Valsartan. Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tenisunii arteriale și a valorilor serice ale potasiului și creatininei. Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării de Sacubitril/Valsartan. Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienții care prezintă factori de risc, cum sunt insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conținut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului. ... VI. Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76, cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM I. Indicații și criterii de includere Adulți (vârsta ≥18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) și dislipidemie mixtă primară Alirocumab este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă: – în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrata în doza maximă tolerată , sau ... – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. ... Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz : deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat. ... II. Doze și mod de administrare Doza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (>60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar). Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul initierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis in functie de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament. Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt: Clase de risc Ținta de LDL-colesterol RCV foarte crescut Indivizi cu cel puțin una din următoarele: • BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (>50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide. • DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata> 20 de ani • BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 mp) • Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major • SCORE ≥10%. < 55 mg/dl și reducerea cu ≥ 50% din valoarea pretratament RCV crescut Indivizi cu: • Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului > 310mg/dL sau LDL colesterol > 190mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major • Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali • BRC moderată (RFGe = 30 - 59 mL/min/1,73 mp) SCORE ≥5 % și < 10% < 70 mg/dl și reducerea cu ≥ 50% din valoarea pretratament RCV moderat • Pacienți cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu durata< 10 ani și fără FR adiționali • SCORE ≥ 1% și <5% < 100 mg/dl RCV scăzut • SCORE < 1% < 115 mg/dl Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații sau nu se reușește obținerea țintei terapeutice. Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului. Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare. Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate.Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției. Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei. ... III. Monitorizarea tratamentului Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4-8 săptămâni. Dupa stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face initial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab daca valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl. Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici. ... IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... V. Precauții de administrare Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat. Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73mp). Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă. ... VI. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul. ... VII. Prescriptori Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) I. Indicație - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituție pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială și nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină și ezetimib administrate concomitent în aceleași doze. ... II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții: – controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat. ... ... III. Criterii de excludere: Contraindicații: – Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți; ... – Pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); ... – În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție; ... – Pacienții cu miopatie; ... – Pacienții tratați concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecții bacteriene. ... ... IV. Tratament – Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului; ... – Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinația cu doză fixă în concentrația corespunzătoare. ... – Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același moment al zilei; ... – Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari; ... – Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi. ... ... V. Monitorizarea tratamentului Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea. ... VI. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM) I. Definiție - Dislipidemie ... II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții: • care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau • ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat. ... III. Criterii de excludere: Contraindicații: – la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți; ... – la pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); ... – în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție; ... – la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min); ... – la pacienții cu miopatie; ... – la pacienții tratați concomitent cu ciclosporină. ... ... IV. Tratament – Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului; ... – Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente; ... – Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari; ... – Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite; ... – Utilizarea la pacienții vârstnici: La pacienții cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. ... – Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. ... – Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 - 6). Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child Pugh 7 - 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active. ... – Rasă: La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. ... – Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică. ... – Administrarea la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie: La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. ... – Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori de protează ce includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, și/sau tipranavir). ... ... V. Monitorizarea tratamentului Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea. ... VI. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) I. Indicații Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă ... II. Criterii de includere Pacienți cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecțiuni: 1) Hipertensiune arterial esențială ... și 2) Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic: – Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), ... – Dislipidemie mixtă (tip IIb) ... sau – Hipercolesterolemie familială homozigotă ... ... si la care la care tensiunea arteriala esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual și concomitent, la aceleași doze ca și în combinația în doză fixă ... III. Contraindicații – Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienți ... – Pacienții cu insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min ... – Pacienții cu insuficiență hepatica severă sau cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN); ... – În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție; ... – Pacienții cu miopatie; ... – Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată. ... ... IV. Precauții și situații speciale – La pacienți cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinație. La pacienții cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice și a potasemiei în timpul tratamentului ... – La pacienții cu insuficiență hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei. ... – La pacienții cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 se recomandă monitorizarea funcției hepatice și renale în timpul tratamentului ... – La pacienții cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezența unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei. ... – Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot crește concentrațiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ și, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente și rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent și ajustarea cu atenție a dozelor de rosuvastatină. ... ... V. Administrare Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun Înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienților trebuie să fie controlată cu aceleași doze de substanțe active, administrate individual și concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeași cu a componentelor individuale ale combinației administrate în momentul schimbării medicației. În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active a combinației, indiferent de motiv (de exemplu, o afecțiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariția unei interacțiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace. ... VI. Monitorizare Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea. ... VII. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUM

Introducere: Sclerodermia (SSc) este o afecțiune reumatică rară asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Ulcerațiile digitale sunt o complicație frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienți. 32% dintre pacienții cu SSc au ulcerații recurente sau persistente, 30% au ulcerații severe (cu evoluție spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulcerațiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputație sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncției endoteliale la pacienții cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanțe vasoconstrictoare cunoscute și care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia și remodelarea vasculară și este un factor proinflamator. Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât și pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Studiile la pacienții tratați cu bosentan (studiul RAPIDS-1 și studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulcerații digitale noi, mai puține ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunțat la pacienții cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare). I. Criterii de includere 1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013. Criterii de diagnostic SSc: Scleroza tegumentelor proximal de articulațiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele: CRITERIU SUBCRITERIU SCOR Afectare cutanată Edem al degetelor 2 Sclerodactilie 4 Leziuni digitale prezente Ulcerații digitale 2 Cicatrici stelate 3 Telangiectazii Prezente 2 Anomalii ale capilarelor patului unghial La examenul capilaroscopic prezența megacapilarelor sau scăderea certă a densității anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arhitecturii rețelei capilare 2 Afectare pulmonară Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puțin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie interstițială difuză documentată prin tomografie pulmonară sau prin scăderea capacității vitale < 60% din valoarea prezisă 2 Fenomen Raynaud prezent 3 Anticorpi specifici Ac anti-centromer Ac anti-topoizomerază I (Scl-70) Ac anti-ARN-polimerază III 3 Scor Total Scor ≥ 9 = ScS ... 2. Prezența unui Ac antinuclear specific și capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru inițiere tratament. ... 3. Prezența ulcerațiilor actuale sau cel puțin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condițiile unei bune complianțe la terapia standard. Ulcerațiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puțin a stratului epidermic. Cicatricile datorate ulcerațiilor, istoricul de gangrene/amputație, ulcerațiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicații. Se recomandă utilizarea următoarelor definiții: Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulcerații active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor. ... 4. Eșecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul și prevenția ulcerațiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecție Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient. ... ... II. Contraindicații • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; • Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh; • Concentrații plasmatice inițiale ale aminotransferazelor hepatice (AST și/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului; • Utilizarea concomitentă a ciclosporinei; • Sarcină; • Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure. ... III. Schema terapeutică Tratamentul cu Bosentan trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia. Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni. ... IV. Monitorizarea eficacității Endpoint primar: • reducerea numărului de ulcerații digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament; • tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulcerațiilor dar un criteriu al eficacității constă în menținerea unei ulcerații vindecate timp de 12 săptămâni. Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calității vieții: • ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud și ulcerații cu > 50%; • ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.). ... V. Monitorizarea efectelor adverse Valorile concentrațiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentrații plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei. Hemograma - se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni.

SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII

Evaluarea ulcerațiilor Mână dreaptă Dimensiuni Durere Denudare Cicatrice/ Detritus necrotic Calcificări Data apariției Deget I Deget II Deget III Deget IV Deget V Mână stângă Deget I Deget II Deget III Deget IV Deget V *) Vor fi evaluate cu predilecție ulcerațiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.

Evaluarea calității vieții HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index) Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră obișnuite din ultima săptămână Fără nici o dificultate (0) Cu dificultate (1) Cu mare dificultate (2) NU pot (3) ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIRE Ați putut să: - Vă îmbrăcați singură, inclusiv să vă încheiați la șireturi? - Vă spălați pe cap? RIDICARE Ați putut să: - Vă ridicați de pe un scaun obișnuit? - Vă așezați sau să vă ridicați din pat? MÂNCAT Ați putut să: - tăiați carne? - Ridicați ceașca sau paharul plin la gură? - Deschideți o cutie nouă de lapte? MERS Ați putut să: - Vă plimbați în aer liber pe teren plat? - Urcați cinci trepte? Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus: Baston Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, încălțător cu mâner lung) Cadru ajutător pentru mers Ustensile special adaptate Cârje Scaun special adaptat Scaun cu rotile Altul (specificați) Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane: Îmbrăcare Mâncat Ridicare Mers Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră din ultima săptămână Fără nici o dificultate (0) Cu dificultate (1) Cu mare dificultate (2) NU pot (3) IGIENA PERSONALĂ Ați putut să: - vă spălați și să vă ștergeți pe corp? - faceți o baie în cadă? - vă așezați și să ridicați capacul de pe WC? ÎNTINDERE Ați putut să: - vă întindeți și să coborâți un obiect de 2,5 kg (cum ar fi un pachet de zahăr) aflat deasupra capului? - vă aplecați să adunați haine de pe jos? APUCAREA UNOR OBIECTE Ați putut să: - deschideți portierele mașinii? - deschideți borcane deja desfăcute? - deschideți și să închideți robinetul? ACTIVITĂȚI Ați putut să: - Faceți drumuri scurte, ca de exemplu să mergeți la cumpărături, la poștă sau să cumpărați ziarul? - Vă urcați și să coborâți din mașină? - Faceți diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea aspiratorului sau grădinăritul? Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus: Colac de WC încălțat Cadă de baie cu bară de sprijin Dispozitiv/scaun special montat în cadă Dispozitive cu mâner lung pentru apucat Desfăcător de borcane (pentru borcane deja desfăcute) Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp Altul Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane: Igiena personală Apucarea și desfacerea unor obiecte Întindere Cumpărături și treburi gospodărești Scale analog vizuale 1. În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activitățile dumneavoastră? Nu interferă ............. limitare severă ... 2. În ultima săptămână cât de mult interferă ulcerațiile cu activitățile dumneavoastră? Nu interferă............. limitare severă ... Data .................... Semnătură pacient ................. Evaluare Valoarea inițială Data evaluării inițiale Valoarea actuală HAQ-DI VAS Raynaud VAS ulcerații

Prescriptori Medici din specialitatea reumatologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUM I. Definiția afecțiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente). ... II. Stadializarea afecțiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog. ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): a. Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerolog ... b. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțământului informat (vezi anexă) ... c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) a. Pentru adulți doză de inițiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 luni ... b. Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zi ... c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog ... ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) a. Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrial ... b. Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, îndurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei A ... c. Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase) ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Apariția de reacții adverse ... – Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului ... – Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermatovenerolog ... VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 82, cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM 1. Dermatita atopica (D.A.) este o afectiune inflamatorie cronica,care afecteaza in mod caracteristic prima copilarie dar poate debuta la toate grupele de varsta. Aproximativ 60% din cazuri apar in primul an de viata,si pana la 85% debuteaza pana la 5 ani. Se apreciaza prevalenta ca fiind intre 10-25% la copii si 2-4% pana la 10% la adulti. D.A. este o afectiune multifactoriala din care mentionam mecanisme genetice (predispozitia ereditara),factori imunologici,afectarea functiei de bariera tegumentara etc. In prezent se discuta despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afectiuni. ... 2. Scoruri si Clasificare Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafața tegumentului afectat, regiunea topografică afectată și caracteristica afectării cutanate precum si simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valora maxima a acestui scor este de 103. Dermatita atopica: – forma usoara SCORAD < 25 ... – forma moderata SCORAD 25-40 ... – forma severa SCORAD ≥ 40 ... Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afectiune severa la un scor mai mare de 10. ... 3. Diagnosticul pacientului cu D.A. – diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale si personale si a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD ... – calita vietii pacientului suferind de D.A. se evalueaza pe baza scorului DLQI ... – pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 4). ... – pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliti (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire carora este în evidența. În cazul afecțiunilor care reprezinta contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate. ... Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacienții cu D.A. în tratament cu agent biologic. În functie de particularitatile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare. ... 4. Tratamentul pacientului cu D.A. D.A. este o afecțiune cu evoluție cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate pana in prezent in D.A. isi propun sa obtina remisiunea sau diminuarea leziunilor si sa reduca simptomatologia subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor de acutizare nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente si nu numai, medicația în D.A. trebuie sa fie eficientă și sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o optiune de tratament frecvent utilizata atat ca monoterapie in formele ușoare cat si ca terapie adjuvanta in formele moderat-severe. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent daca vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente. Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfacatoare. Se poate utiliza atat PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cat si UVB cu banda ingusta. Aceste terapii se pot efectua atat in spital cat si in ambulatoriu. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemica ( în special în pusee), în funcție de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua și tratamente combinate. Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenti biologici induce remisiuni de lunga durata si permite o calitate a vietii normala a pacienților cu forme moderat sau severe de D.A. ... 5. Terapiile biologice disponibile în România Dupilumab– este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizeaza o actiune duala, inhibitoare asupra semnalizarii celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4). Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma moderată la severă la pacienții adulți care sunt candidati pentru terapie sistemică. Doza de dupilumab pentru pacienții adulți este de 600 mg (două injecții de 300 mg) ca doza inițială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administraza injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Daca injecția este administrativă de o alta persoană, poate fi și i regiunea superioara a brațului. Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienți cu raspuns parțial pot prezenta ulterior o îmbunățire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienții sa fie retratați cu succes. ... 6. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru agenți biologici: – pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD > 25) de peste 6 luni ... și – DLQI ≥ 10 ... și – pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică ... și – eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice dupa cum urmează: îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii: • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) dupa cel putin 2 luni de la inițierea tratamentului și ... – îmbunătațire a scorului DLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care mentionam: () corticoterapie sistemica () ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 sedinte/saptamana) ... sau • a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau • pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau • sunt cu o boală cu recadere rapidă ... 7. Consimțământul pacientului Pacientul trebuie sa fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapii biologice. Informatii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie sa aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaratia de consimtamânt la initierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). ... 8. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici Toți pacienții trebuie sa aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute de inițierea terapiei biologice. Contraindicatii absolute (se vor exclude) : 1. Pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste; ... 2. Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; ... 3. Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situații de urgență unde se solicită avizul explicit al medicului infecționist) ... 4. Orice alte contraindicații absolute recunoscute agenților biologici. ... Contraindicatii relative: 1. Sarcina si alaptare ... 2. Infectii parazitare (Helminth) ... 3. Simptome acute de astm,stare de rau astmatic,acutizari,bronhospasm acut etc ... 4. Afectiuni insotite de eozinofilie ... 5. Infecție HIV sau SIDA ... 6. Afecțiuni maligne sau premaligne ... 7. PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina ... 8. Conjunctivita si cheratita ... 9. Orice alte contraindicatii relative recunoscute agenților biologici ... ...

EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacitații terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esentiale pentru detectarea cat mai rapida a aparitiei unor evenimente medicale care necesita interventia medicului. Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice. Ținta terapeutică se definește prin: – scăderea cu 50% a scorului SCORAD față de momentul inițierii ... și – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițierii ... Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deși pacientul se afla în ținta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate reinitia terapia biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de data mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus, se poate continua terapia biologica. Calendarul evaluatorului: 1. evaluare pre-tratament ... 2. evaluarea sigurației terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni ... 3. prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice. ... 4. monitorizarea menținerii tintei terapeutice și a sigurantei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi 3.). ... 1. Evaluarea de pre-tratament Pacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiții: Severitatea bolii SCORAD și DLQI Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Infecție TBC - testul cutanat tuberculinic sau - IGRA Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree , , electroliti (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE, LDH Urina analiza urinii Radiologie Radiografie cardio-pulmonară Alte data de laborator semnificativ - dupa caz ... 2. Evaluarea sigurantei terapeutice si a eficacitatii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații: Severitatea bolii SCORAD și DLQI reduse Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Teste serologice - HLG, VSH - creatinina, uree, electroliti (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE , LDH Urina -analiza urinii Alte data de laborator semnificativ - dupa caz ... 3. Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice Severitatea bolii SCORAD redus cu 50% fata de momentul initerii și DLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte fata de momentul initierii) Teste serologice HLG, VSH creatinina, uree, electroliti (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE , LDH Urina Analiza urinii Alte data de laborator semnificativ dupa caz ... 4. Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a sigurantei terapeutice se realizeaza la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice Monitorizare Severitatea bolii - SCORAD redus cu 50% fata de scorul inițial - DLQI (menținerea reducerii scorului cu minim 5 puncte fata de scorul inițial). la fiecare 6 luni Stare generală (clinica de simptomatologie și examen) Manifestari clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții , malignați etc. la fiecare 6 luni Infecție TBC - testul cutanat tuberculic sau Dupa primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si pentru acestia se solicita doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog - IGRA Daca se considera necesar de catre medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectueaza din nou analizele (test cutanat sau IGRA). Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni creatinina, uree, electroliti (Na^+, K^+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE, LDH la fiecare 6 luni Urina analiza urinii la fiecare 6 luni Radiologie radiografie cardio-pulmonară Anual Alte data de laborator semnificativ dupa caz dupa caz ... PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiaza si se continua de medici din specialitatea dermatologievenerologie. Acestia au obligatia de a introduce pacientul in Registrul National de Dermatita Atopica.

Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecțiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulți Unitatea sanitară: Data: Nume pacient: Diagnostic: Semnatura pacient: Nume si parafa medic: Adresa: Scor: Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc ... 2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc ... 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puțin/Deloc ... 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant ... Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: – 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului ... – 1 pentru "puțin" ... – 2 pentru "mult" ... – 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. ... Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului 11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.

PACIENT Nume ..................... Prenume ......................... Data nașterii: [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] CNP [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Adresa ................................................................................................................. ............................................................................................................................. ............................................................................................................................ Telefon ...........................

Medic curant dermatolog: Nume ................................................................... Prenume ........................................... Unitatea sanitară ............................................................................................................. Adresa de corespondență ............................................................................................... Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail ............................. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂȚI: Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii) DA/NU Data diagnostic (lună/an) Tratament actual Infecții acute Infecții recidivante/persistente TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice HTA Boala ischemică coronariană/IM ICC Tromboflebită profundă AVC Epilepsie Astm bronșic BPOC Ulcer gastro-duodenal Boli hepatice Boli renale Diabet zaharat - tratament cu: dietă [ ] oral [ ] insulină [ ] Afecțiuni sanguine - descrieți Reacții (boli) alergice locale [ ] - generale [ ] Afecțiuni cutanate Neoplasme - descrieți localizarea Spitalizări Intervenții chirurgicale Alte boli semnificative ... II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A. : anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ ... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pretratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificarii dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doza) Medicament Doză Data începerii Data opririi Observatii (motivul intreruperii, reactii adverse*, ineficienta etc.) *) termenele de "reacții adverse" se refera la reacții adverse majore, de principiu manifestarile digestive de tip dispeptic nu se incadreaza la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală. ... IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE: Medicament Doza actuală Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU ... V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.: Medicament Doză Date începerii Observatii (motivul introducerii) ... VI. EVALUAREA CLINICA: Date: _ _/_ _/_ _ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _ La inițierea terapiei Precedent Actual Scor SCORAD Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant) ... VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. Analiza Data Rezultat Valori normale VSH (la o oră) Hemograma: Hb Hematocrit Număr hematii Număr leucocite Număr neutrofile Număr bazofile Număr eozinofile Număr monocite Număr limfocite Număr trombocite Altele modificate Creatinină Uree Electroliti (Na^+, K^+) TGO (ASAT) TGP (ALAT) GGT IgE LDH Sumar de urină Radiografie pulmonară Testul cutanat tuberculinic sau IGRA Alte date de laborator semnificative ... VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIȚIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ............ (DCI) ........ interval administrare a datelor doza mod administrare 1 Vizita înițială zz/ll/a 2 Vizita de evaluare zz/ll/a ... IX. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA aparute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se intelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvarii, tratamentul aplicat): .......................... ... X. COMPLIANȚA LA TRATAMENT: Buna [ ] Necorespunzătoare [ ] ... XI. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI: .......................... ... NOTA: Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de D.A. Este obligatorie introducerea in Registrul National de D.A.si a unui pacient care are terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consutlatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia. Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83, cod (G001C): DCI CABERGOLINUM I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum A. Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex. ... B. Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni. ... C. Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină. ... D. Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional. ... E. Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator. ... F. Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia. ... G. Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic. ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii: a) Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcțională: – excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG ... – medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL ... – insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice); ... – insuficiența hepatică sau renală severe; ... – excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol); ... ... b) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre. ... ... B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor pentru alte terapii (susținute prin documente anexate). ... ... 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum: – Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină ... – Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin). ... – Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcție de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv. ... – În cazul macroprolactinoamelor și: • GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH • Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual. ... – Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei. ... ... ... II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de: a. dimensiunile adenomului și eventuală extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologic). ... b. existența insuficienței hipofizare asociate; ... c. dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă. ... ... III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1). Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță. Doza inițială este de 2 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize. Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat. Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani. ... IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): A. În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament. Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive. Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an. ... B. După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni). ... ... 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: • Simptomatologie controlată • Valori normale ale prolactinei • Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițiale ... B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: • Simptomatologie controlată • Valori normale ale prolactinei • Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițiale ... C. Criterii de control terapeutic minim: • Simptomatologie controlată • Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor < 2 x normal) • Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar ... ... 3. Criterii de ineficiență terapeutică: • Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal) • Valori ale PRL > 2 x normal • Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar ... ... V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM – Pacienți cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână; ... – Adenoamele hipofizare cu secreție mixtă de GH și PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână; ... – Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) ... – Apariția reacțiilor adverse la tratament; ... – Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină; ... – Complianța scăzută la tratament și monitorizare. ... ... VI. PRESCRIPTORI Inițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandată de medicii endocrinologi. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST

Combinații Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activității foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convențional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcție de factori multipli, deși simptomele ce reflectă declinul activității ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei. Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive și de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului și aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariția osteoporozei, boli cardiovasculare, modificări psihice și alte fenomene asociate. Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporțională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie și prevenția/tratarea osteoporozei și reducerea riscului de fractură. Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice și pe orice cale de administrare. În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbție sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare. De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos și previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză și de fractură. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinate A. Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic; ... B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru: – tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie; ... – simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este țintit pentru simptome vulvo-vaginale; ... – prevenția osteoporozei de postmenopauză; dacă indicația este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice. ... ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. anamneza și examen clinic; ... B. examen ginecologic; ... C. investigații paraclinice: – examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic; ... – examen Babeș-Papanicolau; ... – mamografie bilaterală; ... – evaluarea densității minerale osoase - examen DXA - în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate. ... – evaluare endometrială prin ecografie transvaginală; ... – investigarea tulburărilor de coagulare. ... ... ... 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate: – determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10 - 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată. ... – consult cardiologic cu EKG. ... ... ... II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) și de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice. ... III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE Tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicația va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Când se folosește terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvențială sau continuă a progestativului; cea mai obișnuită schema terapeutică este cea secvențială de mimare a secreției și a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugați sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alți produși) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în același regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi. Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinații estro-progestative fără pauză caracteristică regimurilor secvențiale. Dozele de estrogeni sunt aceleași cu cele menționate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite și utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absența sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului. ... IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): – clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual; ... – examen ginecologic - bianual; ... – examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic ... – inițial la 3 luni, apoi bianual; ... – DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament; ... – mamografie bilaterală - anual; ... – evaluare endometrială prin ecografie transvaginală - bianual. ... – examen Babeș-Papanicolau - anual. ... ... 2. Criterii de eficacitate terapeutică: – ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor și de troficitate ... ... 3. Criterii de ineficiență terapeutică: – menținerea simptomatologiei de tip vegetativ și atrofic ... – scăderea densității minerale osoase sau apariția de fracturi de fragilitate ... ... ... V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE • Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici: – cancer de sân prezent, trecut, suspect; ... – alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte; ... – sângerare genitală nediagnosticată; ... – hiperplazie endometrială netratată; ... – trombo-embolism venos - tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli trombo-embolice; ... – boala trombo-embolică arterială recentă sau activă - angină, infarct miocardic; ... – HTA netratată; ... – Boala hepatică activă; ... – Dislipidemie severă; ... – Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau excipienți; ... – Porfiria cutanea tarda. ... – Litiaza biliară - poate fi agravată de terapie; ... – Migrena cu aură. ... • Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei. • Durata terapiei peste 5 ani. • Intervențiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenției. • Apariția reacțiilor adverse la tratament; • Complianța scăzută la tratament și monitorizare. Prescriptori: Medici endocrinologi și ginecologi, cu respectarea protocolului, inițiază tratamentul, ce poate fi continuat și de medicul de familie în baza scrisorii medicale. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85, cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA I. Definiția afecțiunii: Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate. Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.

INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS) OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut. Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat. ... II. Stadializarea afecțiunii: Afecțiune cronică

Indicațiile tratamentului: 1. Disfuncții ovulatorii: – Oligoovulația (ovulații rare, neregulate) ... – Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic) ... – Deficiențe ale fazei luteale ... ... 2. Infertilitate de cauză neexplicată ... 3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție. ... ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Vârsta: minimă 18 ani ... – Sex: feminin și masculin ... Parametri clinico-paraclinici: – Absența afecțiunilor care contraindică sarcina ... – Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului ... – Frotiu Papanicolau - normal ... – Culturi sterile din col și sperma partenerului ... – Uter și cel puțin o trompă permeabile ... – FSH bazal < 10 ml/ml ... – Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Femei care nu au ovulație și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului. Un protocol obișnuit începe cu 75 - 150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat. Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior. Femei care nu au ovulație, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa. În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5 - 75 UI la un interval de 7 - 14 zile. Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat. Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent Bărbați infertili cu deficite hormonale Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI: 1. Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului ... 2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm) ... În cazul unui răspuns prezent: 1. Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului ... 2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) ... 3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului ... În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11 a ciclului În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului În cazul unui răspuns absent: Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni. Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH. În cazul obținerii unui răspuns excesiv: Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Parametrii clinici: Evaluarea cuplului: a. Anamneza ambilor parteneri: 1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres. ... 2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne ... 3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări. ... 4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare) ... ... b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului ... c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament ...

Parametrii paraclinici: 1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ A. Investigații generale: – Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului ... – Hemoleucograma ... – Grupa sanguină ... – Screening pentru Hepatita B și HIV ... – Frotiu cervico-vaginal ... – Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani ... – Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă ... – Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului ... – Monitorizarea ovulației ... – Ecografie genitală ... ... B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală: – Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B ... – Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria ... – Histerosalpingografia ... – Laparascopie ... – Investigații imunologice ... – Investigații genetice ... – Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului ... – Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală ... ...

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI: A. Ecografie transvaginală Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm. • Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG, pentru declanșarea ovulației • Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG *) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri Se urmărește ecografic: a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației) ... b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni ... ... ... 2. Analize hormonale: – Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv ... – Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l) ... Analize hormonale suplimentare: – Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă) ... – Temperatura bazală ... EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml) dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru. SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: – reducerea dozei de FSH ... – amânarea administrării de hCG (coasting) ... – anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă Înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală) ... – se poate face reducție foliculară ... EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Debut: imediat postovulator Forma ușoară: – disconfort abdominal ... – creștere în greutate ... – distensie abdominală ușoară ... – ovare de 5 - 8 cm diametru ... Conduită terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual ... – administrare de analgetice orale ... Forma medie: – greață, vomă, durere abdominală ... – dispnee ... – distensie abdominală, ascită moderată ... – ovare < 12 cm diametru ... Conduită terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual ... – administrare de analgetice orale ... Formă severă: – ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată ... – hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie ... – insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană ... Conduită terapeutică: – spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică ... – reechilibrare hidroelectrolitică ... – administrare de albumină și heparină ... – prudență deosebită în administrarea de diuretice ... – paracenteză, toracocenteză ... ... 3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară): Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm Estradiol > 150 pg/ml/folicul ... 4. Factori de risc: – vârsta tânără ... – masă corporală redusă ... – sindromul ovarelor polichistice ... – valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml ... – dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm ... – antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană ... ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: 1. Reacții adverse: Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți Sindrom de Hiperstimulare Ovariană ... 2. Comorbidități: – carcinom ovarian, uterin sau mamar ... – tumori ale hipotalamusului și hipofizei ... – creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice ... – hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută ... – malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina ... – insuficiența primară ovariană ... ... 3. Sarcina și alăptarea ... 4. Menopauza ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament. Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei. ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUM I. Definiția afecțiunii Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate. Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină. ... II. Tip de tratament Inseminare Intrauterină cu Stimulare Ovariană ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) – Condiția esențială - integritate anatomică și funcțională a trompelor uterine. ... – Ganirelixum se folosește împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovariană. ... – Infertilitate neexplicată ... – Infertilitate datorată ostilității cervicale ... – Endometrioză ușoară ... – Infertilitate datorată anticorpilor antispermatici ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH. Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absența maturării foliculare, totuși experiența clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum și FSH trebuie administrate aproximativ în același timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate și folosite locuri diferite de injectare. Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului și mărimii de foliculi în curs de maturare, și nu bazat pe valorile estradiolului circulant. Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică umană. Din cauza timpului de înjumătățire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecții precum și intervalul între ultima injecție și injecția de hCG nu trebuie să depășească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineața, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanșării ovulației. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecție trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanșării ovulației. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunare Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană. ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Hipersensibilitate la substanța activă. ... – Tumori de ovar ... – Hemoragii vaginale nediagnosticate ... – Insuficiență ovariană primară ... – Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice ... – Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina ... – Fibroame uterine incompatibile cu sarcina. ... – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Hipersensibilitate de hormonul GnRH ... – Insuficiența moderată sau severă a funcției hepatice ... – Sarcină sau alăptare. ...

Comorbidități:

Reacții adverse: Ganirelixum poate provoca o reacție cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem). În studii clinice, la o oră după injectare, incidența a cel puțin o reacție locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum și 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacțiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienți.

Profil Non-responder: – Vârsta > 40 ani ... – Istoric de răspuns ovarian slab anterior ... – Istoric de chirurgie ovariană ... – AFC redus, volum ovarian redus ... – Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol ... – Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L) ... – Nivel scăzut de inhibina B (sub 45 PG/Ml) ... – Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/ml) ...

Non-compliant: Nu este cazul. ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată – 4 cicluri de tratament ... ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competență în tratamentul infertilității. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 87, cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM I. Definiția afecțiunii Indicații: menoragie idiopatică ... II. Stadializarea afecțiunii Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserția sistemului intrauterin să se facă în condiții optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum. ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcționale care depășesc 80 de ml cantitativ și 7 zile ca durată. ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe brațul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reține 5 ml sânge) și prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni. ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Reacții adverse: Reacțiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare și se răresc cu timpul. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacții adverse raportate în ordinea frecvenței au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash și prurit), secreții vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziției, greață și edeme. Ocazional s-au raportat alte reacții adverse: creștere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacții adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituție hormonală în combinație cu preparate estrogenice. Cele mai frecvente reacții adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate și dismenoree. Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puțin 3 luni. Când este folosit în combinație cu terapia de substituție hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an și 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări. În cazul eșecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecțiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h, dar incidența acestora este mică. Dispozitivul sau părți din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriți (chisturi ovariene funcționale), care pot fi diagnosticați la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h. ... – Co-morbidități/Contraindicații Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenții produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecțiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecții ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiții asociate cu creșterea sensibilității la infecții; afecțiuni hepatice acute sau tumori hepatice. ... – Non-responder ... – Nu este cazul ... – Non-compliant ... – Vedeți reacții adverse ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală) Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserția imediat după extragerea celui anterior. ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA I. Definiția afecțiunii: Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate. Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină. Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate: 1. Disfuncții ovulatorii: – Oligoovulația (ovulații rare, neregulate) ... – Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic) ... – Deficiențe ale fazei luteale ... ... 2. Infertilitate de cauză neexplicată ... 3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție. ...

INDICAȚII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS) OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut. Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat. ... II. Stadializarea afecțiunii: Afecțiune cronică

Indicațiile tratamentului: Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficiențe de LH și FSH. ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Vârsta: minimă 18 ani ... – Sex: feminin ...

Parametri clinico-paraclinici: – Absența afecțiunilor care contraindică sarcina ... – Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului ... – Frotiu Papanicolau - normal ... – Culturi sterile din col și sperma partenerului ... – Uter și cel puțin o trompă permeabile ... – FSH bazal < 10 ml/ml ... – Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) La femeile cu deficiență de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecții zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicație, toată experiența clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obținută în administrare concomitentă cu folitropină alfa. Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75 - 150 UI FSH. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 – 14 zile, prin creșteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni. După obținerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecție cu lutropina alfa și FSH trebuie administrată o injecție unică cu 5000 - 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la o insuficiență prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare și susținerea fazei luteale. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.

SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA 1. Administrare de FSH 75 - 150 UI și 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului ... 2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm) ... În cazul unui răspuns prezent: 1. Se menține doza de 75 - 150 UI FSH și 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului ... 2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm) ... 3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10-a ciclului ... În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale ciclului În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11-a ciclului. În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13 ale ciclului. În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua 15 a ciclului. În cazul unui răspuns absent: Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 5 săptămâni. Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH. În cazul obținerii unui răspuns excesiv: Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Parametrii clinici: Evaluarea cuplului: a. Anamneza ambilor parteneri: 1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres. ... 2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne. ... 3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări. ... 4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare). ... ... b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului; ... c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament; ...

Parametrii paraclinici: 1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ A. Investigații generale: – Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului ... – Hemoleucograma ... – Grupa sanguină ... – Screening pentru Hepatita B și HIV ... – Frotiu cervico-vaginal ... – Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani ... – Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă ... – Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului ... – Monitorizarea ovulației ... – Ecografie genitală ... ... B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală: – Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B ... – Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria ... – Histerosalpingografia ... – Laparascopie ... – Investigații imunologice ... – Investigații genetice ... – Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului ... – Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală ... ...

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI: A. Ecografie transvaginală Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm. • Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG, pentru declanșarea ovulației • Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG *) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri Se urmărește ecografic: a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației) ... b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni ... ... ... 2. Analize hormonale: – Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv ... – Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l) ... Analize hormonale suplimentare: – Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă); ... – Temperatura bazală; ...

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml); dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: – reducerea dozei de FSH; ... – amânarea administrării de hCG (coasting); ... – anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală); ... – se poate face reducție foliculară. ...

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Debut: imediat postovulator Forma ușoară: – disconfort abdominal; ... – creștere în greutate; ... – distensie abdominală ușoară; ... – ovare de 5 - 8 cm diametru. ... Conduita terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator; ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei; ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual; ... – administrare de analgetice orale. ... Forma medie: – greață, vomă, durere abdominală; ... – dispnee; ... – distensie abdominală, ascita moderată; ... – ovare < 12 cm diametru; ... Conduita terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator; ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei; ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual; ... – administrare de analgetice orale; ... Forma severă: – ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată; ... – hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie; ... – insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană; ... Conduita terapeutică: – spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică; ... – reechilibrare hidroelectrolitică; ... – administrare de albumină și heparină; ... – prudență deosebită în administrarea de diuretice; ... – paracenteza, toracocenteza; ... ... 3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară): Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm Estradiol > 150 pg/ml/folicul ... 4. Factori de risc: – vârsta tânără; ... – masă corporală redusă; ... – sindromul ovarelor polichistice; ... – valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml; ... – dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm; ... – antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană; ... ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: 1. Reacții adverse: Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți. Sindrom de Hiperstimulare Ovariană. ... 2. Comorbidități: – carcinom ovarian, uterin sau mamar; ... – tumori active, netratate ale hipotalamusului și hipofizei; ... – creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice; ... – hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută; ... – malformații incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina; ... ... 3. Sarcina și alăptarea ... 4. Menopauza ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la următorul ciclu de tratament. Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei. ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUM Menopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale și simptomatologia ei este consecința deficitului estrogenic prin declinul funcției hormonale ovariene. Vârsta de apariție a menopauzei este de 47 - 55 ani (în medie 51 de ani). Simptomatologia menopauzei cuprinde: – simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitații, tulburări de somn, cefalee; ... – simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare; ... – simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecții recurente de tract urinar, incontinență urinară; ... – simptome cardiovasculare: creșterea incidenței bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creșterea colesterolului total și a LDL colesterolului și scăderea HDL cholesterol; ... – osteoporoză și fracturi de fragilitate. ... Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creșterea resorbției osoase; femeile pierd în cursul vieții cca 50% din osul trabecular și 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, șold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate. Indicații terapeutice: – tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic); ... – profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare; ... – prevenirea osteoporozei. ... Se administrează femeilor cu menopauză recent instalată (1 - 4 ani), durata tratamentului este de 1 - 2 ani. Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi). Evaluarea inițială include: – istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită; ... – examen clinic; ... – TA; ... – Glicemie, TGO, TGP; ... – examen ginecologic; ... – mamografie; ... – ecografie utero-ovariană (endometru); ... – EKG, examen cardiologic. ... Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru). Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale. Contraindicațiile terapiei cu tibolonum: – tumori estrogeno-dependente (sân, endometru); ... – HTA; ... – Diabet zaharat; ... – Astm bronșic; ... – Lupus eritematos systemic; ... – Epilepsie; ... – Migrenă/cefalee severă; ... – Otoscleroză; ... – Sechele AVC, BCI; ... – Boli hepatice; ... Prescriptori: medici endocrinologi și ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA I. Definiția afecțiunii Anovulație cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice). ... II. Stadializarea afecțiunii Nu e cazul. ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Disfuncții hipotalamo-pituitare OMS-2: – Amenoree/oligomenoree. ... – FSH prezent/scăzut. ... – Prolactină normală. ... – Ovar polichistic. ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Există mari variații inter și intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de estradiol. Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convențională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari. O schemă de tratament secvențial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puțin 7 zile, până la 14 zile. Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Anovulația cronică: Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creșterea foliculară și/sau concentrațiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creștere zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menține doza zilnică până când se obțin condițiile preovulatorii. Condițiile preovulatorii se obțin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puțin 18 mm diametru și/sau sunt atinse concentrațiile plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l) De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta și ovulația poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG). Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentrațiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezența unor foliculi preovulatori multipli care depășesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă. ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Hipersensibilitate la substanță activă. ... – Tumori de ovar. ... – Hemoragii vaginale nediagnosticate. ... – Insuficiență ovariană primară. ... – Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice. ... – Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina. ... – Fibroame uterine incompatibile cu sarcina. ... – Comorbidități: Reacții adverse: Reacții locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roșeață, edem local, mâncărime, majoritatea fiind ușoare și trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacții generalizate incluzând eritem, urticarie, erupție cutanată și prurit. În cazuri foarte rare, ca și la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii. 3% din femei pot dezvolta OHSS. ... – Profil Non-responder: Vârsta > 40 ani Istoric de răspuns ovarian slab anterior Istoric de chirurgie ovariană AFC redus, volum ovarian redus Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L) Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml) Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/Ml) ... – Non-compliant: Nu este cazul. ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată – 4 cicluri de tratament ... ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINAT I. Definiția afecțiunii Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecțiune complexă caracterizată prin imperiozitate micțională însoțită sau nu de incontinență urinară, asociată de obicei cu polachiurie și nocturie, în absența infecției sau a altei patologii dovedite (definiție ICS - Societatea Internațională de Continență). ... II. Stadializarea afecțiunii TIP SIMPTOME PREZENTE Vezica hiperactivă "uscată" Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie Vezica hiperactivă "umedă" Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență urinară Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin urgență Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară prin urgență Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin stress Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară de stress Incontinență urinară de stress Incontinență urinară la efort, sau după strănut sau tuse Abrams & Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2 ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Tratamentul simptomatic al incontinenței de urgență și/sau frecvenței crescute și urgenței micțiunilor, așa cum pot apărea la pacienții de sex feminin și masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive. ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Doze și mod de administrare

Doze Adulți inclusiv vârstnici Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.

Populații speciale Pacienți cu insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență (clearance creatinină <= 30 ml/min) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi. Pacienții cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratați cu precauție fără a depăși 5 mg o dată pe zi. Inhibitori potenți ai citocromilor P450 3A4 Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni. Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate și tolerabilitate pentru Solifenacinum succinat atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85) ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Contraindicații Solifenacinum succinat este contraindicat la: – Pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust și la pacienți cu risc pentru afecțiunile de mai sus. ... – Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului; ... – Pacienți sub hemodializă; ... – Pacienți cu insuficiență hepatică severă. ... – Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol ... ... – Reacții adverse Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacții adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză. Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienții tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu. Tabelul de mai jos indică informațiile obținute cu solifenacinum succinat în studii clinice. Clasificarea MedDRA pe sisteme și organe Comune > 1/100, < 1/10 Neobișnuite > 1/1000, < 1/100 Rare > 1/10000, < 1/1000 Gastrointestinale Constipație Greață Dispepsie Durere abdominală Reflux gastroesofagian Uscăciunea gâtului Obstrucția colonului Impastarea fecalelor Infecții și infestări Infecții de tract urinar Cistite Sistem nervos Somnolență Disgeuzie Tulburări oculare Vedere încețoșată Uscăciune oculară Tulburări generale și la locul de administrare Oboseală Edemul membrului inferior Tulburări toracice, respiratorii și mediastinale Uscăciune nazală Tulburări dermatologice și subcutanate Piele uscată Tulburări renale și urinare Dificultăți micționale Retenție urinară Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacții alergice. Totuși, apariția reacțiilor alergice nu poate fi exclusă. ... – Comorbidități

Atenționări și precauții speciale Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente (insuficiența cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția un tratament antibacterian adecvat. Solifenacinum succinat se administrează cu precauție la pacienții cu: – risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic; ... – tulburări obstructive gastrointestinale; ... – risc de motilitate gastrointestinală scăzută; ... – insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți; ... – insuficiența hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți; ... – administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol; ... – hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonați); ... – neuropatie autonomă. ... Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității detrusorului. Pacienților cu probleme de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbția glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs. Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.

Sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare și fetale sau asupra nașterii. Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în administrarea la gravide. Alăptare Nu există date despre excreția Solifenacinului succinat în laptele matern. La șoareci, solifenacinum succinat și/sau metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării. ... – Non-respondenți Nu există date clinice. ... – Non-complianți În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu. ... Referință: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg și 10 mg ... VII. Prescriptori Medicii specialiști ginecologi, urologi și uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 92, cod (G010N): DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT

Indicații Tolterodina și Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinență urinară, frecvență crescută a micțiunilor și incontinență prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca și terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice și enurezis nocturn.

Tratament Doze • Tolterodinum Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcție de răspunsul individual și toleranță. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcției renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă și nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită. • Solifenacinum Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depășească 5 mg/zi.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORID

Indicații Cinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecționate: 1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni; ... 2. absența corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceștia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10.2 mg/dL) și hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei și reducerea dozelor; ... 3. calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL; ... 4. aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ. ...

Tratament

Ținta tratamentului Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).

Doze Doza de inițiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă. Doza de întreținere: între 30 - 180 mg/zi și trebuie individualizată (uzual 60 - 90 mg/zi). Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creșterea secvențială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariția hipocalcemiei: – 30 mg/zi -> 30 mg x 2/zi -> 90 mg/zi -> 60 mg x 2/zi -> 90 mg x 2/zi, în funcție de: 1. în funcție de calcemie (clinic și paraclinic): a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menținută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH; ... b. calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL și/sau apariția semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se crește concentrația calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaților vitaminei D (dacă fosfatemia este < 5,5 mg/dL și produsul fosfo-calcic < 55 mg2/dL2). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie și reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet; ... c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creșterea calcemiei > 8,4 mg/dL și dispariția semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului. ... ... 2. în funcție de nivelul iPTH seric: a. între 150 - 300 pg/mL - se menține aceeași doză; ... b. peste 300 pg/mL - se crește doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2 - 4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariția hipocalcemiei; ... c. sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet. ... ... ...

Întreruperea administrării Este recomandată în caz de: 1. Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL). ... 2. Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie. ... 3. iPTH sub 150 pg/mL. ... 4. Neresponsivitate la cinacalcet: a. persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; ... b. apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice). ... ...

Monitorizare 1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar; ... 2. Fosfatemie și produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar; ... 3. iPTH - lunar în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi trimestrial; ... 4. Aluminemie - anual. ...

Prescriptori Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUM I. Definiția afecțiunii: Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate. Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină. Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate: 1. Disfuncții ovulatorii: – Oligoovulația (ovulații rare, neregulate) ... – Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic) ... – Deficiențe ale fazei luteale ... ... 2. Infertilitate de cauză neexplicată ... 3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție. ...

CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS) OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut. ... II. Stadializarea afecțiunii: Afecțiune cronică

Indicațiile tratamentului: Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene. ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Vârsta: minimă 18 ani ... – Sex: feminin ... Parametri clinico-paraclinici: – Absența afecțiunilor care contraindică sarcina ... – Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului ... – Frotiu Papanicolau - normal ... – Culturi sterile din col și sperma partenerului ... – Uter și cel puțin o trompă permeabile ... – FSH bazal < 10 ml/ml ... – Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior. Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice. Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate. Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent. Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației. Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației. Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei. SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM): 1. Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului; ... 2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării); ... 3. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm); ... 4. Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului; ... 5. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm); ... 6. Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a ciclului ... ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Parametrii clinici: Evaluarea cuplului: a. Anamneza ambilor parteneri: 1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres. ... 2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne; ... 3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări. ... 4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare) ... ... b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului; ... c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament. ...

Parametrii paraclinici: 1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ A. Investigații generale: – Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului ... – Hemoleucograma ... – Grupa sanguină ... – Screening pentru Hepatită B și HIV ... – Frotiu cervico-vaginal ... – Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani ... – Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă ... – Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului ... – Monitorizarea ovulației ... – Ecografie genitală ... ... B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală: – Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B ... – Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria ... – Histerosalpingografia ... – Laparascopie ... – Investigații imunologice ... – Investigații genetice ... – Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului ... – Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală ... ...

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI: A. Ecografie transvaginală Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm. • Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG, pentru declanșarea ovulației • Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG *) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri Se urmărește ecografic: a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației); ... b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni. ... ... ... 2. Analize hormonale: – Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv; ... – Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l). ... Analize hormonale suplimentare: – Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă); ... – Temperatura bazală. ...

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml); dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare; Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: – reducerea dozei de FSH; ... – amânarea administrării de hCG (coasting); ... – anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală); ... – se poate face reducție foliculară. ...

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Debut: imediat postovulator Forma ușoară: – disconfort abdominal; ... – creștere în greutate; ... – distensie abdominală ușoară; ... – ovare de 5 - 8 cm diametru; ... Conduita terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator; ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei; ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual; ... – administrare de analgetice orale; ... Forma medie: – greață, vomă, durere abdominală; ... – dispnee; ... – distensie abdominală, ascită moderată; ... – ovare < 12 cm diametru; ... Conduita terapeutică: – tratament conservator, simptomatic, ambulator; ... – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei; ... – evitarea eforturilor și a raportului sexual; ... – administrare de analgetice orale; ... Forma severă: – ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată; ... – hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie; ... – insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană; ... Conduita terapeutică: – spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică; ... – reechilibrare hidroelectrolitică; ... – administrare de albumină și heparină; ... – prudență deosebită în administrarea de diuretice; ... – paracenteză, toracocenteză; ... ... 3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară): – Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm ... – Estradiol > 150 pg/ml/folicul ... ... 4. Factori de risc: – vârsta tânără; ... – masa corporală redusă; ... – sindromul ovarelor polichistice; ... – valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml; ... – dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm; ... – antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană. ... ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: 1. Reacții adverse: – Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți ... – Sindrom de Hiperstimulare Ovariană ... ... 2. Comorbidități: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe ... 3. Sarcina și alăptarea ... 4. Menopauza ... ... VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere. Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei. ... VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 95, cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ȘI ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE Tratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII • Promovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice. • Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menționate. • Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH I.1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice. Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*): a. Criteriul auxologic – Talie < -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sex ... sau – Talie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit ... sau – Talie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic ... ... b. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică ... c. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH. ... d. Primingul este obligatoriu la fete > 13 ani și la băieți > 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar ... Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică > 10 ani și băieți > 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale). *) EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE: • Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.a. – la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului. ... – Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar. ... • Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției. **) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie și de o valoare GH < 5 ng/ml. Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții: a. au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex; ... b. statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS; ... c. au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică; ... d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă; ... e. fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC > -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii ... Această indicație se codifică 251. ... I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații). Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV: a. Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie; ... b. Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii; ... c. Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară; ... d. La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic. ... Această indicație se codifică 865. ... I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos: a. talie < -2 DS; ... b. criteriile de velocitate descrise la 1.1.a; ... c. status nutrițional optim; ... d. anomaliile metabolice minimizate; ... e. terapia steroidă redusă la minim. ... În timpul terapiei este obligatoriu: a. Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim; ... b. Corectarea anemiei; ... c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l); ... d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 și PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4); ... e. Administrare de derivați de vitamina D. ... Această indicație se codifică 251. ... I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii: a. Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2); ... b. Au la 4 ani o statură < -2,5 DS; ... c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică; ... d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă. ... Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu. Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferențial). Considerații de terapie: – Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); ... – Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani; ... – Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); ... – Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric. ... Această indicație se codifică 261. Considerații tehnice a. Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318) ... b. Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68) ... c. Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959 ... d. Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574) ... e. Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus ... f. Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1 ... g. Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu. ... h. DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 ... i. Primingul se va realiza: • la fete cu Oestrogel ½ regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi • la băieți cu testim/androgel ½ doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile • Atât la fete cât și la băieți ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare. ... ... ... I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): a. criterii antropometrice* ... b. radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**; ... c. dozare IGF I*; ... d. dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**. ... e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină* ... f. dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*. ... g. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1). ... h. în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice). ... ... ... II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ Deficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. ... III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie. ... IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) IV.1. Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator. Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri: a. auxologici ... b. de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic) ... c. clinic (efecte adverse) ... d. aderența la tratament ... Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat. ... IV.2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: În cursul primului an de tratament: – în GHD un câștig DS talie de cel puțin 0,5 ... – în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3 ... În cursul următorilor ani de tratament: – reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere. ... Rezultatul reevaluării poate fi: • Ajustarea dozei zilnice • Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului. ... IV.3. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii: – Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau ... – Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau ... – Atingerea taliei dorite sau ... – Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani ... – Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2. ... ... ... V. Tratamentul substitutiv cu Somatropinum la pacientul cu deficit de GH aflat în perioada de tranziție (copilărie-adult): după oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase cf pct. IV.3) cu vârsta până la 25 ani pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de minim 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum. Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienții IGF1 < -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex) dacă asociază și: – Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare) sau ... – Cauza genetică dovedită sau ... – Cauza structural documentată cu excepția neurohipofizei ectopice. ... Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe, cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la Arginină-GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistența deficitului sunt: – în ITT: 5 ng/ml ... – în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/mp, 8 ng/ml dacă IMC = 25 – 30 kg/mp, 4 ng/ml la IMC > 30 kg/mp ... Testarea și tratamentul nu sunt indicate la adolescenții cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1 este peste 0 DS pentru vârstă și sex. Doza terapeutică substitutivă recomandată inițial este de 0,4 - 1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcție de valorile IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziție se poate folosi la început și jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creșterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului) dacă substituția este inițiată după câteva luni de întrerupere. Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96, cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM I. Definiția afecțiunii Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament. În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii. Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile. ... II. Diagnostic Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial. Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale. ... III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII) Specialitate Măsuri specifice Endocrinologie Auxologie - înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertar Vârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană - TSH, FT4 Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului Ax GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH Dacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans) Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol Evaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală - DXA sau bioimpedanță Genetică medicală Testare genetică Sfat genetic Evaluare nutrițională (pediatru/ endocrinolog/ diabetolog/ dietetician) Jurnal de dietă Evaluare compoziție dietă Evaluare consum de calorii Controlul alimentelor disponibile Neurologie și psihiatrie pediatrică Teste psihometrice adecvate vârstei Fizioterapie - la nevoie O.R.L. Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie Pneumologie Obligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn Studiu polisomnografic Ortopedie pediatrică Radiografie coloană vertebrală - evaluare risc scolioză Vârsta de inițiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni. Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina. ... IV. Tratament - doze, mod de administrare Pacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp. În perioada de tranziție - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit. Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia. ... V. Monitorizare Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse. Reguli monitorizare – La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară. ... – La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale ... – La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase ... – Repetare polisomnografie: • în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei • în primele 4 - 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată ... – Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie ... – Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie ... – Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4) ... – Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazal ±ACTH, respectiv teste dinamice ... – Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbA1c, OGTT) ... – Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă ... – Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped. ... Criterii de întrerupere a terapiei: – Apneea de somn severă ... – Epifizioliza ... – Apariția crizelor comițiale ... – Dezvoltarea unei neoplazii ... – Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei. ... Criterii de scădere a dozelor: – Apneea moderată ... – Hipertensiunea intracraniană benignă ... – Edeme ... – Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei ... – Apariția rezistenței la insulină ... ... VI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3 - 6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină. GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi. ... VII. Prescriptori Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța). ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMIN

INTRODUCERE Creșterea liniară postnatală la copii este influențată de o serie de factori de mediu și genetici printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creștere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creștere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol și de factor de creștere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreției IGF-1 care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acidlabilă (ALS) și proteina de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS și IGFBP-3) este de asemenea dependent de un nivel normal de GH. Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producție inadecvată de IGF-1, în ciuda unei secreții suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creșterii staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creștere (GHR) și poartă denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1. Din punct de vedere genetic și molecular sunt descrise și alte defecte sau anomalii postreceptor ce afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutații ale genei IGF-1. Indicație – tratamentul de lungă durată al deficitului de creștere la copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între 2 - 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF. ...

SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII • Promovarea pe termen lung a unei creșteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de IGF-1 în condiții de siguranță terapeutică. • Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a populației normale, dacă este posibil.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex, cu vârsta osoasă întârziată față de vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriția, afecțiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum și orice alte cauze de faliment al creșterii și care se încadrează în una din următoarele situații*): *) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutațiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea și păstrarea probelor de ADN înainte de inițierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice. • Pacienții cu tabloul clinic și genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutațiilor în gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice - hipotrofia etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în șa") sau cei cu alte mutații documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceștia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 și/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru vârstă și sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS – IS 02/254 WHO reference standard și cu precizarea intervalului de confidență. • În absența trăsăturilor clasice de nanism Laron și/sau a mutațiilor identificate pentru DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape: – Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puțin un test pentru aprecierea secreției GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid- GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă și sex este înalt sugestivă pentru rezistență la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal ≥ 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreției de GH; ... – Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi și în ziua 5. O creștere a IGF 1 fața de valoarea bazală cu mai puțin de 15 ng/ml și/sau a IGFBP3 cu mai puțin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF. ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu Mecasermin (*) evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni): a. criterii antropometrice*) (greutate, înălțime, talie în poziție șezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*) • standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318) ... b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**); ... c. aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959 ... d. dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidență) ... e. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**). ... f. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totală, ionică, fosfatemie, explorarea funcției tiroidiene*) ... g. fund de ochi*) ... h. examen cardiologic cu ecografie cardiacă**) ... i. opțional DXA - întregul corp**) ... j. opțional - examen ORL - status auditiv, status tonsilar**) ... k. opțional, în cazuri selecționate, și în cadrul unor laboratoare acreditate - IGFBP3 (proteina de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH). ... l. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice**) ... ...

SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) • Terapia cu Mecasermin trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creșterii la copii. • Contraindicațiile inițierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanța activă și prezența sau suspiciunea de neoplazii active. • Inițierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potențial de hipoglicemie. • Doza de inițiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 - 30 de minute după o masă sau gustare - doza se menține cel puțin o săptămână și se va crește treptat, doar în lipsa reacțiilor adverse, cu 40 ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 - 2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menținere, de 120 ug/kg corp de două ori pe zi. După fiecare creștere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial (dimineața și seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic susținut și intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni. • Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 - 4 luni și vor include – evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigdaliene, ... – consiliere dietetică. ... – evaluarea aderenței la tratament (prezentarea flacoanelor goale) ... – monitorizarea apariției celor mai frecvente reacții adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetații adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacții alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă. ... • Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie. • Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori există suspiciune de non-complianță), examen cardiologic cu ecografie cardiacă și radiografie de mână pentru vârstă osoasă. • Opțional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) și audiologie. În caz de simptomatologie clinică se recomandă și polisomnografie și pulsoximetrie.

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN – Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experiență în terapia de promovare a creșterii la copil (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj) numit evaluator. ... – Criterii de apreciere a eficienței terapiei: în cursul primului an de tratament creșterea velocității de creștere cu cel puțin 30% față de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din întârzierea de creștere ... – În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere ... – Rezultatul reevaluării poate fi: – ajustarea dozei zilnice, ... – oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului. ... ... – Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii: – Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau ... – Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau ... – Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau ... – Complianță inadecvată sau ... – Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei ... ... Prescriptori: medici endocrinologi și pediatri. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 98, cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM

Indicația: Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenție chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică, sau la care intervenția chirurgicală a eșuat. Boala Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calității vieții pacienților, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară și hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum și cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populația normală. I. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid: Pacienți adulți (≥ 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situații: – Persistența sau recidiva bolii după intervenția chirurgicală (hipofizectomie); ... – Intervenția chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică. ... ... II. Boala Cushing activă este documentată prin: – Simptomatologia clinică specifică (redistribuție centripetă a adipozității, hipertensiune arterială, facies pletoric, striuri violacei, hirsutism, sindrom hemoragipar, depresie, tulburări menstruale la femei, disfuncție erectilă la bărbați, infertilitate, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate, modificări ale homeostatului glicemic, litiază renală etc.); ... – Valori crescute ale cortisolului plasmatic/cortisolului liber urinar (cel puțin două măsurători); ... – Pierderea ritmului circadian de secreție al glucocorticoizilor (verificat prin dozarea de cortizol salivar și/sau seric matinal, 8 - 9 a.m. și nocturn, ora 23:00); ... – Testul de inhibiție cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l); ... – Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m., peste limita superioară a normalului; ... – Testul de inhibiție cu Dexametazonă în doză mare: 8 mg x 2 zile, cu supresia cortizolului plasmatic peste 50% din valoarea inițială; ... – La pacienții care au fost supuși hipofizectomiei, examen histopatologic pozitiv pentru adenomul hipofizar corticotrop, secretant de ACTH; ... – În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de inițierea terapiei cu Pasireotidum și examene imagistice: RMN sau CT hipofizar. ... Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat. ... III. Înaintea inițierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigații suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluției pacientului în tratament cu Pasireotidum): – Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun și hemoglobina glicozilată (HbA1c); ... – Enzimele hepatice: TGO, TGP; ... – Ecografia de colecist; ... – Consultul cardiologic și EKG; ... – Evaluarea funcției adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare. ... ... IV. Contraindicații pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum: – Pacienți cu boala Cushing care au indicație de intervenție chirurgicală; ... – Pacienți cu insuficiență hepatică severă; ... – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... V. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum – Doza inițială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecție subcutanată, de două ori pe zi. ... – Rezolvarea reacțiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, de două ori pe zi; ... – Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile; ... – Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum. ... ... VI. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum 1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin: – Examen clinic; ... – Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienții care prezintă o reducere semnificativă a concentrațiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menține beneficiul terapeutic. Poate fi avută în vedere o creștere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcție de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. Pacienții care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuți în vedere pentru întreruperea tratamentului. ... ... 2. Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3 luni de tratament, prin: – Examen clinic; ... – Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic; ... – Dozarea ACTH; ... – Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT). ... ... ... VII. Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Pasireotidum: 1. Monitorizarea metabolismului glucozei: – Monitorizarea glicemiei a jeun și a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienții cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie inițiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid. Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum și ulterior, periodic, după cum se impune în funcție de evoluția individuală a pacienților. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei a jeun la 4 săptămâni și a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid. ... – Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă inițierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt. ... ... 2. Monitorizarea funcției cardiace pentru riscul de bradicardie și a alungirii intervalului QT: – Pacienții cu afecțiuni cardiace și/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizați; ... – Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienții cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie antiaritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.). ... ... 3. Evaluarea funcției hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină – Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni și apoi la 6 luni. Creșteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, și în cazul confirmării creșterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice. ... ... 4. Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului. ... 5. Monitorizarea funcției adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluția clinică o impune, în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare. ... ... VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului: – Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacității; ... – Reacții adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate); ... – Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare a evoluției sub tratament; ... – Lipsa de răspuns după două luni de tratament. ... ... IX. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99, cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum Tratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la: 1. Pacienții cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură): femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism, care au: – scor T </= -2,5 și una sau mai multe fracturi de fragilitate ... ... 2. Pacienții (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse; ... 3. Pacienții (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv: – apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului sau ... – pierderea de masă osoasă măsurată prin DXA*) > 8% repetată la >/= 1 an. *) examenul DXA trebuie efectuat la același aparat. ... ... 4. Pacienții (femei, bărbați) cu osteoporoză asociată tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison >/= 5 mg (sau alți glucocorticoizi în doze echivalente) pentru o perioadă >/= 3 luni, și care au: – Scorul T </= -2,5 ... sau – Scor T între -1 și -2,5 plus una din următoarele: – o fractură de fragilitate ... sau – minim 3 alți factori de risc clinic (FRAX) din tabel. ... ... ... 5. Pacienții (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) care au primit terapie antiresorbtivă minim 5 ani și care au: – Scor T </= -3 ... sau – Scor T între -2,5 și -2,9 și asociază alți 3 factori de risc din tabel. ... ... Factorii de risc incluși în calcularea FRAX (WHO) Caracteristici Vârsta > 65 ani la femei > 70 ani la bărbați IMC sub 18,5 Fractură de fragilitate (fracturi clinice și/sau fracturi asimptomatice) Fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani Istoric familial de fractură de șold Fractură de șold la unul dintre părinți Fumatul activ Pacient fumător în prezent Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat Osteoporoză secundară Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip (insulinodependent), osteogeneză imperfectă, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauză precoce (< 45 ani), malnutriție cronică, malabsorbție, boală hepatică cronică. Consumul de alcool Peste 3 unități/zi Dacă pacientul consumă > 3 unități de alcool zilnic. O unitate de alcool are variații minime în diferite țări, de la 8 - 10 g alcool (echivalentul este un pahar standard de bere (285 ml), o singură măsură de tărie (30 ml), un pahar mediu de vin (120 ml), sau o măsură de aperitiv (60 ml). Corticoterapie orală cu >/= 5 mg/zi Prednison pentru >/= 3 luni ... II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum 1. Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață. ... 2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin: – apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului; ... – scăderea scorului T față de valoarea inițială (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei. ... ... 3. Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei) ... 4. Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv: – copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise; ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ... – sarcina și alăptarea; ... – hipercalcemie preexistentă; ... – hiperparatiroidismul; ... – insuficiență renală severă; ... – boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi; ... – creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline; ... – radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant; ... – pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase. ... ... ... III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunzătoare DCI Teriparatidum Medici cu specialitatea endocrinologie. ... IV. Alte recomandări: – Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat; ... – Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc. ... – Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool. ... ... V. MONITORIZARE a) Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului: 1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog; ... 2. DXA coloană și/sau DXA șold. În condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius); ... 3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT); ... 4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; ... 5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul; ... 6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator): – fosfatază alcalină; ... – calcemie; ... – PTH; ... – 25OH vitamina D; ... – cortizol plasmatic; ... – TSH, fT4; ... – osteocalcina și cross-laps. ... ... ... b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni: 1. Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții; ... 2. Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată); ... 3. DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius); ... 4. Evaluare biochimică: – fosfatază alcalină; ... – calcemie; ... – PTH; ... – 25OH vitamina D; ... – osteocalcină, cross-laps. ... ... ... ... NOTA: • Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament. • Medicul curant are obligația de a întrerupe tratamentul la pacienți dacă: – identifică criterii de excludere; ... – au dezvoltat reacție adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului; ... – în caz de necomplianță a tratamentului. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100, cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ I. Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie

Indicații – Tratamentul de consolidare a remisiunii în neuropatiile imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) ... – Tratamentul de consolidare a remisiunii în miopatiile inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi ... – Tratamentul pacienților cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie ... – Tratamentul afecțiunilor paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen ... Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură Durata curei: 2 - 5 zile Repetiția curelor la 4 - 6 săptămâni ... II. Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică

Indicații – Tratamentul poliradiculonevritei acute Guillain Barre ... – Tratamentul decompensărilor acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune ... – Tratamentul acut al crizei miastenice ... Doza: 2 g/kg corp/cură Durata curei: 5 zile ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.

Tratament

Ținta Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.

Doze Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal: Stadiul BCR Ribavirinum 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 800 - 1200 mg în două doze 3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 400 - 800 mg (Nu este recomandată când eRFG < 50 mL/min) 5 (eRFG < 15 mL/min) Nu este recomandată După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC) Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 102, cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal: Stadiul BCR Peginterferonum alfa 2b 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 1,5 mcg/kg-săpt., s.c. 3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 1 mcg/kg-săpt., s.c. 5 (eRFG < 15 mL/min) 1 mcg/kg-săpt., s.c. În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC). Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni. Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcțional: renal: Stadiul BCR Doza Peginterferonum alfa 2a 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) 180 mcg/săpt., s.c. 3 - 4 (eRFG 15 - 59 mL/min) 135 mcg/săpt., s.c. 5 (eRFG < 15 mL/min) 135 mcg/kg-săpt., s.c. În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC) Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Lamivudinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal: eRFG (mL/min) ≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD Lamivudina 100 mg p.o. la 24 ore 100 mg inițial, apoi 50 mg, p.o. la 24 ore 100 mg inițial, apoi 25 mg, p.o. la 24 ore 35 mg inițial, apoi 15 mg, p.o. la 24 ore 35 mg inițial, apoi 10 mg, p.o. la 24 ore După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum). Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unități/săptămână. În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unități x 3/săptămână. În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM

Indicații Pacienții cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal: eRFG (mL/min) ≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD Entecavirum 0.5 mg p.o. la 24 ore 0.25 mg p.o. la 24 ore 0.15 mg p.o. la 24 ore 0.05 mg p.o., la 24 ore Administrare după HD Entecavirum (la non-responsivi la lamivudina) 1 mg p.o. la 24 ore 0.5 mg p.o. la 24 ore 0.3 mg p.o. la 24 ore 0.1 mg p.o. la 24 ore Administrare după HD După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum). Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicații Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

Ținta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.

Doze Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal: eRFG (mL/min) ≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD Adefovir 10 mg p.o. la 24 ore 10 mg p.o. la 48 ore 10 mg p.o. la 72 ore - 10 mg p.o. la 7 zile După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.

Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum). Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUM

Indicații – sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3 ... – neutropenia febrilă ... Evaluarea riscului - Carmeli • A. Contactul cu sectorul sanitar: 1) Fără contact [1] ... 2) Contact fără proceduri invazive [2] ... 3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3] ... • B. Tratament AB: 1) Fără AB [1] ... 2) Cu AB în antecedente [2] ... • C. Caracteristicile pacientului: 1) Tânăr - fără comorbidități [1] ... 2) Vârstnic cu comorbidități [2] ... 3) Pacient imunodeprimat: [3] – AIDS ... – BPOC ... – Cancer ... – BMT ... ...

Tratament Schema de tratament: Se inițiază tratamentul cu Caspofungin și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ

Doze: – 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUM Indicații – sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3 ... – neutropenia febrilă ... Evaluarea riscului - Carmeli • A. Contactul cu sectorul sanitar: 1) Fără contact [1] ... 2) Contact fără proceduri invazive [2] ... 3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3] ... • B. Tratament AB: 1) Fără AB [1] ... 2) Cu AB în antecedente [2] ... • C. Caracteristicile pacientului: 1) Tânăr - fără comorbidități [1] ... 2) Vârstnic cu comorbidități [2] ... 3) Pacient imunodeprimat: [3] – AIDS ... – BPOC ... – Cancer ... – BMT ... [sau 3] ...

Tratament Schema de tratament: Se inițiază tratamentul cu voriconazol și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ Doze: – iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză și infecții severe cu alte mucegaiuri. În infecțiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi. ... – oral (comprimate și suspensie): • Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi • Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU I. INDICAȚIA TERAPEUTICÃ: abordarea terapeutică a infecțiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienții cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puțin 6 ani. ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT : A. Criterii de includere: – infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistica. ... – vârsta peste 6 ani ... ... B. Criterii de excludere: – refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul ... – incapacitatea pacientului de a inhala corect ... – prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament ... ... ... III. TRATAMENT

Doze – Adulți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani : 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cat mai apropiat de 12 ore. Notă : Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător ... Inițierea terapiei se face astfel: – în infecția acută/exacerbare sau primoinfecție cu Pseudomonas aeruginosa , în asociere cu antibioterapie orală, se administreaza timp de 6 luni consecutive ... – în infecția cronică se administrează 6 luni consecutive, dupa care se face control bacteriologic obligatoriu, în functie de care se ia decizia ulterioară. ...

Mod de administrare: Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie. – Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care apartine medicamentului respectiv. ... – Capsulele nu trebuie să fie ingerate ... – Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului si familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală. ... – Dacă sunt urmate și alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine: • Mucolitice inhalatorii • Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie • Fizioterapie toracică • Alte medicamente cu administrare inhalatorie • Colistimetat de sodiu ... Durata tratamentului: în primoinfecție/infectie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infectia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei inca 3 luni daca nu s-a obtinut cultura negativa si starea clinica o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obține beneficii clinice de pe urma administrării acestuia. ... IV. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: – se recomandă precauție în administrarea la pacienții cu patologie renala, cu tulburari de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase , sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson , porfirie ... – utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanțele curariforme, trebuie evitată. ... – administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină și ... – claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina și ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauție la pacienții diagnosticați cu miastenia gravis ... Sarcina Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Datele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. EFECTE SECUNDARE POSIBILE Bronhospasm și tuse La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Daca este cazul, se recomanda administrarea de beta-2- agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată. Hemoptizie Hemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii. Exacerbare respiratorie acută Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral. Suprainfecție micotică orală După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului . Nefrotoxicitate/neurotoxicitate Există o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții adverse nefrotoxice sau neurotoxice. ... VI. CONTRAINDICAȚII Alergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienți. ... VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/ CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Monitorizarea eficienței terapeutice se face la sfîrșitul celor 6 luni de la inițierea medicației , prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistența a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicatie antibiotică inhalatorie . Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile , iar în prezența acestora , se va lua în considerare întreruperea tratamentului. ... VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri: – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, alergiilor, ineficienței sau a apariției reacțiilor adverse severe ... – Decizia de a întrerupe medicația în cazul sarcinii si alaptarii, dacă acest lucru se impune ... – Decizia pacientului și a părintilor de a întrerupe tratamentul ... ... IX. MEDICI PRESCRIPTORI: Tratamentul se inițiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, coordonatori desemnați ai centrelor de Fibroză Chistică/Mucoviscidoză, și poate fi continuat de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM Isavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasa și orala, este aprobat în SUA și UE pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.

INDICAȚIA TERAPEUTICĂ Pacienții adulti diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză in conditii particulare

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Pacienti adulti cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedita micologic si care indeplinesc minim una din conditiile de mai jos: – pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B si Voriconazol este contraindicat ... – pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză care nu pot tolera opțiunile terapeutice actuale din cauza toxicității crescute, sau datorita interactiunii cu alte medicmente pe care acesti pacienți la iau ... – pacienți cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la esec terapeutic bine documentat. ... Aspergiloza invaziva la: – pacienți imunocompromiși ... – pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice ... – pacienții cu hemopatie malignă ...

CRITERII DE EXCLUDERE Pacienti la care datele clinice, si biologice, microbiologice, imagistice si histopatologice nu sustin forma invaziva de aspergiloza Pacienti cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții urmatori: – Manitol (E421) ... – Acid sulfuric ... Pacienți cu sindrom de QT scurt congenital Administrare concomitentă cu ketoconazol. Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore). Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acțiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină și sunătoare sau cu inductori moderați ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină și etravirină.

EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinarile de mai jos la: – pacienți imunocompromiși ... – paciențiicu transplant alogenic de celule stem hematopoietice ... – pacienții cu hemopatie malignă ... Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendință la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze. CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu “semnul lunei” sau semnul Monad si la examinarea CT in dinamica, deplasarea micetomului, care „cade” în interiorul cavității la schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal in decubit anterior. Lavajul bronhoalveolar, puncțiabiopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus. Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări si la examenul micologic se evidenteaza aspergilus. Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și culturi Gram și Giemsa pozitive. Este confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitreos. Test PCR pozitiv. Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv

DOZA DE ADMINISTRARE Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasa (PEV) sau oral, dozele putand fi utilizate alternativ. Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire și diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orala 200 mg la 8 ore, in primele 48 de ore. Doza de întreținere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic. În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenție raportul beneficiu/risc Datorită biodisponibilității orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orala la cea intravenoasa este adecvată în cazul în care aceasta are indicații clinice. Mod de administrare la grupe speciale de pacienți – Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, experiența clinică la pacienții vârstnici este limitată. ... – Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date. ... – Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal. ... – Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele ChildPugh A și B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la acești pacienți nu este recomandată, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul potențial depășește riscurile. ...

MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ȘI A TOXICITĂȚII: Diminuarea pana la disparitia leziunilor descrise mai sus Monitorizarea urmatoarelor tulburari: – Tulburări hematologice și limfatice : Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie ... – Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate ... – Tulburări metabolice și de nutriție- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriție ... – Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie ... – Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolență; Convulsii; Sincopă; Amețeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice și vestibulare Vertij ... – Tulburări cardiovasculare - Fibrilație atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitații Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială ... – Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale - Dispnee; Insuficiență respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; ... – Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greață; Durere abdominală Dispepsie; Constipație; Distensie abdominală ... – Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită ... – Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei ... – Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat - Erupție cutanată tranzitorie; Prurit; Peteșii; Alopecie; ... – Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv - Durere lombară ... – Tulburări renale și ale căilor urinare-Insuficiență renală; ...

PRESCRIPTORI Tratamentul se initiaza de catre medicii oncologi, hematologi, medicii specialisti din centrele acreditate pentru activitatea de transplant și nominalizate prin ordin al ministrului sănătății, alti medici din specialitati clinice conform competentelor si poate fi continuat, pentru administrarea orala in ambulatoriu de medici din specialitatile clinice, conform competentelor sau de catre medicul de familie in baza scrisorii medicale, in dozele si pe durata indicate in aceasta.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 113, cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM&nbsp;+ VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM Indicație - Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienți adulți cu ciroză compensată - Child – Pugh A, tratați anterior cu agenți antivirali cu acțiune directă DAA (oricare din moleculele (OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR)+DASABUVIR, LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR, ELBASVIR + GRAZOPREVIR) și fără răspuns terapeutic. 1. Criterii de includere Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect și complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecționist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecție) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică). Comentarii: 1. Pacienții cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiția ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigațiile imagistice efectuate la cel puțin 24 săptămâni să arate lipsa recurenței bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind inițierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice și evoluția nefavorabilă. ... 2. Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ, cu rata de recidivă redusă necesită și consultul și acordul medicului curant (hematolog, oncolog). ... 3. Pacienții cu co-infecție B - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC ... 4. Pentru coinfecția VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV. ... 5. Tratamentul și monitorizarea infecției VHC la pacienții post-transplant hepatic sau post-transplant de organe solide se va efectua în Centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/ Centrul de transplant care a luat în evidență pacientul (pentru pacienții care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/infecționist din centru, deoarece este necesară asigurarea în permanență a imunosupresiei și ajustarea dozelor de imunosupresoare. ... Eficacitatea și siguranța nu au fost evaluate la pacienții post transplant hepatic. În consecință utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor și beneficiilor , iar medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei. ... 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție ≥15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . Dacă viremia este mai veche de 6 luni față de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC. ... b) Transaminazele serice (ALT, AST) ... c) Hemograma ... d) Albumina serică ... e) Bilirubina totală ... f) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤6 ... g) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului ... h) Creatinina serică și clearance la creatinină ... i) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast) ... j) Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă) ... k) Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puțin unul din acești parametri este pozitiv se efectuează viremia VHB ... l) Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienții cu transplant ... m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral. ... n) Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). ... ... 3. Criterii de excludere/contraindicații a) Pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral sustinut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior și cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecție) ... b) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh> 6 puncte ... c) Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură. ... d) Afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ ... e) Pacienți cu insuficiență renală cronică severă (e GFR < 30ml/min/1,73 mp) sau pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă. În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienților cu insuficiență renală în stadiul terminal și nu a fost studiat la pacienții cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la acești pacienți în absența altor opțiuni terapeutice”. Deci această contraindicație poate fi considerată o contraindicație relativă. Medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei. ... f) Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: Toate interacțiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului și listarea graficului de interacțiuni posibile. ... ... 4. Tratament - posologie: Combinatii (SOFOSBUVIR 400 mg +VELPATASVIR 100 mg +VOXILAPREVIR 100 mg) - 1cp/zi ... 5. Durata tratamentului: – 12 săptămâni ... ... 6. Monitorizarea tratamentului La terminarea tratamentului: – Transaminazele serice, Hemograma, albumina, INR. ... La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: – Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC ... Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor , se va repeta Ag HBs și ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. ... 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei a) Răspuns virusologic susținut (RVS-12): – ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. ... ... b) Eșec terapeutic: – ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. ... ... ... 8. Prescriptori Medicii din specialitatea gastroenterologie și medici din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CASAOPSNAJ. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM Indicație: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecției cu virusul imunodeficienței umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg I. Definiția afecțiunii Infecția HIV/SIDA este o infecție cu virusul imunodeficienței umane, cronică, progresivă, care afectează și elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui tratament antiviral, evoluția este spre deces prin boli infecțioase cu germeni oportuniști. Evoluția bolii grefată de infecțiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate. ... II. Stadializarea afecțiunii Conform definiției CDC revizuite în 2003, infecția HIV/SIDA recunoaște: • stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% și nu sunt manifestări clinice; • stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 și 499/ml sau procentual între 14 și 28%; • stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total. Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecția cronică progresivă într-o infecție cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidități. În acest sens, în prezent se folosește o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral și să prevină apariția rezistenței - asociere și secvențiere conform ghidurilor naționale și internaționale. Dolutegravir aparține unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în țară. Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății, publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opțiunea de tratament preferată pentru toate categoriile de pacienți (1). ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): • pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg, infectați cu HIV-1, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază; • naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament; • experimentați la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază și fără rezistență documentată la această clasă. • experimentați la terapia ARV cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază.

Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți 6 - 18 ani Farmacocinetica dolutegravirum la pacienți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și 18 ani, expuși tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doză orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu dolutegravirum 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. În prezent, FDA și EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică, cu doze adaptate în funcție de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani și greutatea de peste 15 kg (1). Vârstnici Analiza farmacocinetică populațională a dolutegravirum în care s-au folosit date obținute de la adulți infectați cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravirum. Insuficiență renală Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienții care fac dializă. Insuficiență hepatică Dolutegravirum este metabolizat și eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sarcina Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au arătat scăderea fertilității sau risc mutagen. Sex Analizele de farmacocinetică populațională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de fază IIb și de fază III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum. Rasă Analizele de farmacocinetică populațională nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum. ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mg

Doze Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienți infectați cu HIV-1 este de (WHO, 2018): • 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulți și adolescenți > 40 kg fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază • La această categorie de pacienți, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei) • 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienții cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază • 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 și 40 kg • 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 și 30 kg • 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 și 20 kg. Modificarea dozelor Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustați (Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează bustați nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r și Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacțiunilor conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale și nu numai. Durata Durata tratamentului ARV este pe toată viața, în condițiile în care se menține supresia virală ca urmare a eficienței schemei și a complianței pacientului. În condițiile apariției eșecului virusologic, conduita va fi dată de rezultatele testelor de rezistență și conform ghidurilor în vigoare. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, având în vedere posibilitatea apariției sindromului de reconstrucție imună sau a reacțiilor de hipersensibilizare necunoscute. Parametrii biochimici: • creatinina serică și enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP • de verificat după 2 săptămâni de la inițierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare. Ambele situații nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va acționa conform practicii locale și RCP-ului produselor. Parametrii imunologici și virusologici: • HIV-RNA, CD4; • la 6 luni de la inițierea schemei de tratament care conține și dolutegravirum. Obținerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 - 12 luni de la inițierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului național. Criterii de excludere din tratament: • pacienții cu hipersensibilizare cunoscută la substanța de bază sau la excipienți; • concomitența unei suferințe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale; • pacienții cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum. ... VI. Reluare tratament (condiții): Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă: • nu a fost anterior oprit pentru alergie și/sau hipersensibilizare; • testele de rezistență nu documentează mutații specifice care să crească FC (fold change). ... VII. Prescriptori: Medicii specialiști în boli infecțioase din centrele regionale HIV și din spitalele de boli infecțioase din țară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările și completările ulterioare. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) I. Indicația terapeutică Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) și al bolii induse de virusul citomegalic la adulți CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). ... II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament • Adulți cu vâsta ≥18 ani CMV-seropozitivi [R+] • Pacientii care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice ... 2. Criterii de excludere: • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii • pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare • Administrare concomitentă cu pimozidă. • Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot. • administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină. • pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C). • pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă ... ... III. Tratament Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule stem hematopoietice. Tratamentul trebuie inceput dupa TCSH. • Tratamentul poate sa fie inițiat in ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant. Mod de administrare: • Tratamentul cu letermovir se administreaza oral o data pe zi,in doza de 480 mg. Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat. Durata de administrare: – Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 100 zile nu au fost studiate în studiile clinice. ... – Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după transplant poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu CMV. ... – Administrarea profilactică de letermovir pentru mai mult de 100 zile necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu risc. ... Asociere cu alte medicamente: – Risc de reacții adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacțiunilor cu alte medicamente ... – Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: • posibile reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir. • scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. ... Asocierea cu Ciclosporina: În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este inițiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. ... IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Grupe speciale de pacienți – Insuficiență hepatica - Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C). ... – Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renalăletermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă. ... – Insuficiență renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST. ... – Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea letermovir la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date . ... Interacțiuni medicamentoase letermovir trebuie utilizat cu prudență concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A și al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil și chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă și/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent. În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir, precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului. Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine. Excipienți letermovir conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. ... V. Criterii pentru întreruperea tratamentului În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). ... VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internarii pacientului si ulterior, pe perioada starii post transplant, de catre medicul hematolog sau medicul de familie aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidență, in baza scrisorii medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. In scrisoarea medicala se va mentiona obligatoriu doza de administrare si numarul de zile de tratament cu letermovir ramase din durata recomandata de administrare de 100 zile dupa transplant. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116, cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ

DEFINIȚIA AFECȚIUNII: • sindroame de imunodeficiență primară: – agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale ... – imunodeficiență comună variabilă (IDCV) ... – imunodeficiență severă combinată ... – deficite de subclasă IgG ... – deficite anticorpice specifice ...

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: • Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (cu vârsta între 0 și 18 ani) cu sindroame de imunodeficiență primară cum sunt: – agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale ... – imunodeficiență comună variabilă (IDCV) ... – imunodeficiență severă combinată ... – deficite de subclasă IgG cu infecții recurente ... – deficite anticorpice specifice ...

SELECȚIA PACIENȚILOR Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată. Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care: – au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă ... – au abord venos dificil ... – administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă ... – prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital ... – au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară ... – solicită această cale de administrare ... Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul/îngrijitorul pacientului a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.

Eligibilitatea pacientului Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC). Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie: – Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului ... – Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC ... – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi) ... – Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC ... – Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată ... – Să respecte regulile de asepsie ... – Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz ... – Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare) ... – Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită ... – Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor ... – Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament ... – Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul ...

Contraindicații ale administrării IgSC – Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea de imunoglobulină ... – Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă) ... – Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice ... – Afectarea capacității de a înțelege ... – Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută ...

Încetarea administrării IgSC – la cererea pacientului/tutorelui legal ... – pacient necompliant ... – evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte a IgSC ... – reacții severe la locul de administrare ... – unul sau mai multe criterii menționate la contraindicații ale administrării IgSC ...

TRATAMENT: Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței. Administrarea subcutanată se inițiază în spital după ce pacientul/îngrijitorul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul/îngrijitorul și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.

Scheme de administrare Doza va fi individualizată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții. A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IgIV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig. Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă. Doza lunară de IgSC este identică cu cea administrată pe cale intravenoasă. Pentru administrarea subcutanată, această doză se va divide în patru și se va administra săptămânal. Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante. ... B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru IgSC, administrarea acesteia se va face astfel: – se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4 - 5 zile consecutiv ... – după atingerea stării de echilibru a concentrațiilor de IgG, se administrează doze de întreținere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4 - 0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp) ... – ajustarea dozelor și a intervalului dintre administrări se face în funcție de nivelul concentrației minime plasmatice și de frecvența infecțiilor. ... ... În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.

Mod de administrare: • Calea subcutanată: – Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare ... – doza poate fi administrată în mai multe locuri. ... – viteza inițială de perfuzare este de 10 ml/oră/pompă de perfuzare. ... – viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 ml/oră/pompă de perfuzare, la interval de trei până la patru săptămâni. ... – viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe. ... – când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri ... – dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24 - 27 și o lungime de 4 - 6 mm pentru sugari, la un diametru de 23 - 25 și o lungime de 9 - 15 mm în cazul adulților. ... • Calea intramusculară: – Se utilizează în cazuri excepționale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată; ... – Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig ... – Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat ...

Monitorizarea în cursul administrării în spital Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin: – înainte de administrare ... – la încheierea administrării ... – se va observa pacientul pentru 20 de minute după terminare. ... Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.

Locul de administrare a IgSC Cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este partea inferioară a abdomenului, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1) Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC. În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele. Figura 1. Locuri de administrare a IgSC

Modalitatea de administrare a IgSC Administrarea IgSC se va face în conformitate cu autorizația de punere pe piață pentru fiecare produs. Se vor respecta criteriile care se referă la doza uzuală, viteza inițială de infuzie/pompă, ritmul de creștere a vitezei de infuzie, doza maximă administrată, volumul maxim/loc de injectare și atenționările special pentru pacienții cu anumite restricții. IgSC nu se vor injecta intravenos. Tabelul 1. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată Reacție la locul de injectare (paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție) - Evaluați alergia la leucoplast - utilizați leucoplast hipoalergenic - Evaluați diametrul acului - alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat - Evaluați lungimea acului - dacă este prea scurt infuzia se realizează intradermic - Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular - Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site - Evitați injectarea Ig în stratul intradermic - verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere - Schimbați locul de infuzie - Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice Scurgere la locul de injectare - Evaluați acul - asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat - Evaluați locul de inserție - dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul - Evaluați lungimea acului - dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului - Evaluați volumul de infuzie - reduceți volumul per site - Evaluați viteza de infuzie - reducerea acesteia poate fi utilă Disconfort extrem datorat acului - Evaluați lungimea acului - asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal - Asigurați-vă că acul a fost inserat "uscat", astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic - Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice Timp de infuzie prea lung - Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei - Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri - Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acesteia să nu fie descărcată Refluarea sângelui Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc

CONTRAINDICAȚII: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Nu se administrează intravenos. ... – Nu se administrează intramuscular în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei. ...

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII: – Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului. ... – Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A. ... – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. • Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni. • După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. • În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. ... – Interferența cu testele serologice. • După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs). ... Copii și adolescenți Nu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți. Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Siguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului. Alăptarea Imunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor. Fertilitatea Experiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.

REACȚII ADVERSE: Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent: – în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, ... – când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau ... – când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni. ... În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător. Prevenirea potențialelor complicații: – injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală ... – monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării: • pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare • toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare. ... Reacțiile de hipersensibilitate: – Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție. ... – În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard. ... Tromboembolism. – Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline. ... – La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție. ... – Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome. ... – Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. ... – În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 3. ... Tabelul 3. Managementul efectelor adverse la domiciliu Reacție Acțiune 1 Acțiune 2 Ușoară (frecvent cutanată) Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție Aplică gheață la locul afectat Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48 h Moderată Cefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate Oprește infuzia pentru 30 de minute Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit. Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse. Severă Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează Oprește infuzia Sună la 112 pentru a primi ajutor urgent Întinde-te sau așază-te confortabil Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede

PRESCRIPTORI: Medici specialiști din unitățile sanitare care derulează Programul Național de Tratament pentru Boli Rare pentru sindroame de imunodeficiență primară

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUM I. INDICAȚII TERAPEUTICE: Administrare orală: • Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne, • Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne Administrare în perfuzie i.v.: • Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne, ... II. DOZE și MOD DE ADMINISTRARE: Pentru administrare orală: Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priză unică. Dacă este necesar doza se poate crește, ceea ce depășește 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză). Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează: Gradul de insuficiență renală Clearance-ul creatininei ml/min Doze Ușoară 50 - 80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor) Moderată 30 - 50 ml/min 1200 mg/zi Severă < 30 ml/min 800 mg/zi Pentru administrare în perfuzie i.v.: • 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puțin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile). • la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează: Gradul insuficienței renale Clearance-ul creatininei (ml/min) Micșorarea dozei, cu (%) Ușoară 50 - 80 25 Moderată 12 - 50 25 - 50 Severă < 12 50 ... III. CONTRAINDICAȚII: • Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonați • Hipocalcemia • Pacienți tratați cu bifosfonați la care s-a raportat osteonecroza ... IV. PRESCRIPTORI: inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUM Indicațiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă: • forma secundar progresivă a SM • în cazul eșecului tratamentului imunomodulator MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat și înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (și de către alte autorități naționale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluției SM

Efectele dovedite ale produsului: • scade frecvența puseelor și/sau invaliditatea clinică • ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă și SM progresiv-recurentă, dar cu riscul reacțiilor adverse importante – hematologice ... – cardiotoxicitate severă ... (În general însă, dacă indicația terapeutică și evaluarea clinică și biologică sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)

Doza: • 12 mg/mp suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni • o doză maximă cumulativă de 140 mg/mp suprafață corporală • în total 8 - 12 doze în 2 - 3 ani (sub monitorizarea atentă a funcției cardiace, HLG și funcției hepatice) Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluției SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant își asumă responsabilitatea indicației și a supravegherii siguranței și eficacității tratamentului.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUM I. Indicații: • ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50 mg. – Prevenția afectării osoase (fracturi patologice, complicații osoase care necesită radioterapie sau intervenții chirurgicale) la pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase. ... • ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6 mg/6 ml. – Prevenția afectării osoase (fracturi patologice, complicații osoase care necesită radioterapie sau intervenții chirurgicale) la pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase. ... – Tratamentul hipercalcemiei induse de tumoră cu sau fără metastaze osoase. ... ... II. Doze și mod de administrare: • 6 mg în perfuzie de 250/500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 min. • 50 mg p.o. zilnic. Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2 mg/h în volum de 500 ml. ... III. Contraindicații: – Hipocalcemia; ... – la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). ... ... IV. PRESCRIPTORI Inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM I. Indicația terapeutică Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză: – fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau ... – în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluție sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară). ... ... II. Criterii de includere în tratament • vârstă ≥ 18 ani • pacienți diagnosticați cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic • stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată • examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenți (ER+) • status post-menopauzal • boala avansată loco-regional sau metastazată, fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau • dovada progresiei bolii, în oricare dintre situațiile următoare: – în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei locoregionale sau a determinărilor secundare la distanță SAU ... – în timpul sau după hormonoterapia cu intenție paliativă pentru boala avansată loco-regional sau metastazată. ... ... III. Criterii de excludere • pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; • pe perioada sarcinii și alăptării; • insuficiență hepatică severă. ... IV. Doză și mod de administrare Denumire comercială și formă de prezentare FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conțin 250 mg Fulvestrantum în 5 ml soluție; Excipienți: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzil și ulei de ricin. Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice): Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza inițială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât să existe beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative). Mod de administrare (tehnica): Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1 - 2 minute/injecție), câte una în fiecare fesă (suprafață gluteală). Trebuie acordată atenție în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătății traiectului nervului sciatic. Durata tratamentului Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă). Atenționări speciale: • Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. • Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). • Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare. • Trebuie acordată atenție în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătății traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatica, nevralgie, durere neuropată asociată cu locul de administrare. • Riscul de apariție a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE. • Risc potențial pentru apariția osteoporozei ... V. Monitorizarea tratamentului: • Examen clinic complet • Hemoleucograma, glicemie, creatinina, uree, GOT, GPT, gamma GT, bilirubina totală, sodiu, potasiu, calciu, fosfataza alcalină, LDH, albumina serică - periodic • Examene imagistice - radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, elastografie glande mamare și regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă - periodic ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrantum: Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic și cât va tolera tratamentul. • Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice: – Apariția leziunilor noi ... – Progresia bolii la nivelul leziunilor țintă pre-existente ... • Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii - deteriorare simptomatică) • Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Cele mai frecvente reacții adverse (> 10%; foarte frecvente): greața, creșterea valorii AST, ALT, ALP astenie, bufeuri, reacții la locul injectării, reacții de hipersensibilitate, erupții cutanate tranzitorii, artralgii și dureri musculoscheletale ... – Reacții adverse frecvente (între 1% și < 10% incidență): infecții ale tractului urinar, anorexie, cefalee, thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree, creșteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului plachetelor sanguine, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică ... – Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacții anafilactice insuficiență hepatică, hepatita, creșterea nivelului gama-GT, hemoragie la locul injectării hematom la locul injectării nevralgie ... • Decizia medicului • Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul ... Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (L004C): DCI BEVACIZUMABUM A. Cancer colorectal I. Indicații – cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere) ... ... II. Criterii de includere – cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere) ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere – intervenție chirurgicală majoră în ultima lună ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate ... ... IV. Posologie a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia; ... b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia. ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – prima progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia a doua ... – a doua progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia întâi ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața ... – hemoragii importante/recurente (grad 3/4) ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4). ... ... b) temporară – cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră ... – evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE ... ... NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă. ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ... ... B. Cancer mamar I. Indicații: – în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) ... – în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. ... ... II. Criterii de includere: – în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) ... – în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. ... – status HER2 negativ (IHC 0/+1 sau FISH/CISH/SISH negativ) ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere: – scheme terapeutice conținând taxani și/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni ... – intervenție chirurgicală majoră în ultima lună ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente în ultima lună ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate ... ... IV. Posologie: – 10 mg/kg, la 2 săptămâni ... – 15 mg/kg, la 3 săptămâni ... ... V. Monitorizare: – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – progresia bolii ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... ... b) temporară – cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră ... ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală ... ... C. Cancer bronho-pulmonar I. Indicații – tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent. ... – tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent. ... ... II. Criterii de includere: – tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent ... – tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere: – intervenție chirurgicală majoră în ultima lună ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente în ultima lună ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate ... ... IV. Posologie – 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni ... ... V. Monitorizare: – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – progresia bolii ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... ... b) temporară – cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră ... ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală ... ... D. Cancer renal I. Indicații – cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b ... ... II. Criterii de includere – cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere: – intervenție chirurgicală majoră în ultima lună ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente în ultima lună ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate ... ... IV. Posologie – 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni ... NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă. ... V. Monitorizare: – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – progresia bolii ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... ... b) temporară – intervenție chirurgicală majoră ... ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală ... ... E. Neoplasm ovarian epitelial I. Indicații – Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate ... ... II. Criterii de includere a. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate ... b. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și gemcitabină sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă asupra receptorului FCEV. ... c. Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice și care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV. ... Aceste indicații se codifică la prescriere, indiferent de indicație, prin codul 130 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) a. Pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani) ... b. Status de performanță ECOG 0-2 ... c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definițiilor expuse mai sus ... d. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab. ... ... III. Criterii de excludere: a. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline ... b. Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile ... c. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumab ... d. Sarcină/alăptare ... e. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... f. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... g. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... h. Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... i. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... j. Alte afecțiuni concomitente, care în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab ... ... IV. Posologie a. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. ... b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu carboplatină și gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. ... c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). ... În asociere cu paclitaxel sau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1 - 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). ... V. Monitorizare: a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creșterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinică (simptomatică). ... b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinuriei ... c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicația de prima linie (vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a) ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... ... b) temporară – intervenție chirurgicală majoră ... ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală ... ... F. Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat I. Indicații – Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat ... ... II. Criterii de includere a. Bevacizumab administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat. ... b. Paciente cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani) ... c. Status de performanță ECOG 0 - 2 ... d. Diagnostic de neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat ... e. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab. ... ... III. Criterii de excludere: a. Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile ... b. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumab ... c. Sarcină/alăptare ... d. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... e. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... f. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... g. Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... h. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) ... i. Alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab ... ... IV. Posologie a. Bevacizumab este administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină: ... b. Doza recomandată de bevacizumab este de 15 mg/kgc, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. ... c. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). ... ... V. Monitorizare a. monitorizarea clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinuriei ... c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă – perforație gastro-intestinală ... – fistulă traheoesofagiană sau orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4). ... ... b) temporară – intervenție chirurgicală majoră ... ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUM A. ONCOLOGIE I. Indicații: – Metastaze osoase consecutive cancerului de sân. ... – Tratament de întreținere în hipercalcemia din cancerele refractare la terapia antineoplazică. ... – Mielomul multiplu. ... ... II. Doze și mod de administrare: – 60 - 90 mg. în perfuzie de 250/500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2 - 4 ore. ... – Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. ... – Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min). ... ... III. Contraindicații: – Hipocalcemia; ... – la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). ... ... IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie. ... ... B. OSTEOGENEZA IMPERFECTĂ I. Definiția afecțiunii – Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticele mondiale cu o incidență de 2 cazuri la 20,000 de noi născuți vii. ... – În România nu există o statistică privind incidența acestei boli, dar din datele existente în Clinicile de Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelația cu statisticile Clinicilor de Pediatrie să reflecte date mai apropiate de realitate. ... ... II. Stadializarea afecțiunii În literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravități, de la forme inaparente clinic la forme letale în mica copilărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calității sau/și cantității de colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase și predispoziție la fracturi multiple. ... III. Tratamentul este complex și de preferință multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuperator) și își propune: – să crească rezistența mecanică o oaselor, ... – să prevină apariția fracturilor, ... – să vindece fracturile existente și să corijeze diformitățile osoase, ... – să mențină mobilitatea. ... Mijloacele terapeutice sunt: – fizioterapia, care își propune să întărească musculatura și să îmbunătățească mobilitatea, prin mijloace blânde, micșorând riscul de fractură; ... – ortezarea, cu atele, cârje, etc ca și modificarea mediului în care locuiește pacientul, pentru a-i asigura o cât mai mare autonomie; ... – bisphosphonați, care prin împiedicarea rezorbției osoase măresc masa osoasă și reduc incidența fracturilor; ... – chirurgia, care tratează fracturile și corectează diformitățile ... ... IV. Tratamentul cu Bisphosphonați – Cel mai utilizat este Acidum Pamidronicum, în administrare ciclică ... Criterii de includere: – dureri osoase necesitând administrarea regulată de antalgice, ... – fracturi recurente și/sau tasări vertebrale ... – diformități osoase severe, ... – reducerea mobilității, utilizarea scaunului rulant, ... – hipercalciurie semnificativă ... Criterii de excludere: – insuficiență renală, ... – sarcină ... – deficiență de vit. D - tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienței de vit. D. ... Dozaj: – copii sub 2 ani, 0,5 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani, ... – copii peste 2 ani, 1 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani, ... – adulți, 60 mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doză totală 180 mg, se repetă după 6 luni. ... Monitorizarea se face pe bază: – DEXA coloană și șold, efectuată la începutul tratamentului și apoi anual, ... – radiografie AP și Profil de coloană, efectuată la începutul tratamentului și apoi la 6 luni, ... – evoluție clinică - dacă remiterea simptomatologiei nu se menține pe toată durata dintre ciclurile de administrare, se poate relua mai repede administrarea, la copii doză ne depășind 12 mg/zi/an. ... ... V. Prescriptori Medicul specialist ortoped inițiază tratamentul care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală, în doza și durata indicată de specialist. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM I. Indicații: – Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienți cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă. ... – Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori. ... ... II. Doze și mod de administrare: – 4 mg în perfuzie de 250/500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 minute ... – Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. ... – Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) ... ... III. Contraindicații: – Hipocalcemia; ... – la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). ... ... IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM A. PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicații • Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv. • Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc mare de recidivă în urma rezecției GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. • Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice • Tratament de rechallenge la pacienții cu GIST-uri maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretratați cu imatinib și sunitinib ... II. Criterii de includere • Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive – Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) ... – Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib și sunitinib ... – Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici: () dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut > 5/50HPF () dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic () localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor < 2cm și cu index mitotic < 5/50HPF () marginile chirurgicale microscopic pozitive () ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției ... • Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice • Vârsta > 18 ani • Indice de performanță ECOG 0-2 • Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță ... III. Criterii de excludere: • sarcină/alăptare • hipersensibilitate cunoscută la medicament • GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă ... IV. Posologie: • GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg. • DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg). ... V. Criterii de întrerupere • Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia • Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi • Necomplianța pacientului • Decizia pacientului • Decizia medicului prescriptor • Deces ... VI. Monitorizarea răspunsului – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii (criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luni ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ... B. PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE

Indicații: 1. Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+ ... 2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+ ... 3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) ... 4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα ...

Criterii de includere: A. La pacienții adulți: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon ... 2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon ... 3. LMC Ph1+ - faza blastică ... 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) ... 5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie) ... 6. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) ... 7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα ... ... B. La pacienții copii și adolescenți: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon ... 2. LMC Ph1+ - faza accelerată ... 3. LMC Ph1+ - faza blastică ... 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) ... ...

Modalități de prescriere: – Pentru pacienții nou diagnosticați tratamentul se inițiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicație, medicul prezentând pacientului cea mai bună opțiune atât din punct de vedere medical, cât și financiar; ... – În cazul inițierii tratamentului cu medicamente generice la pacienții nou diagnosticați se recomandă continuarea terapiei cu același tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul inițial; ...

Tratament: A. Doze: 1. Pacienți adulți: – LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi ... – LMC faza accelerată și criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 800 mg/zi ... – Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi ... – Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi ... – sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. ... * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant ... 2. copii și adolescenți: – LMC faza cronică și faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp și poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 800 mg); ... – LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 600 mg); ... ... ... B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează ... C. Ajustări sau modificări ale dozei: • Toxicitate hematologică (mielosupresie): – în cazul apariției neutropeniei și trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. ... • Toxicitate nehematologică: – reacție adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse. ... – Toxicitate hepatică: ... () când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN și concentrațiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. () tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă ...

Monitorizarea tratamentului: – definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. ... – în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (ușoară, moderată sau severă) sau cu insuficiență renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcție de toleranță; monitorizare hepatică și renală ... – înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecția cu virusul hepatitei B – risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB ... – monitorizarea atentă a pacienților cu afecțiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) și al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1- FCDP-Rα ...

Întreruperea tratamentului: – reacții adverse inacceptabile ... – intoleranța la tratament ... – eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. ... Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Mielomul Multiplu (MM) ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant. ... – indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice. ... – indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea trata entului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici ... MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară): – Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice. ... – Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ... – Numărul total al administrărilor să nu depășească 40. ... MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior) – pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice: • Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 – 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice. • Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. • Numărul total al administrărilor să nu depășească 40. ... – pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție) • Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament, • Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. • Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat. ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group). Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte): – nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare), ... – serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, ... – leziunile osoase prin imagistică, ... – determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), ... – plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară ... – cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie. ... Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus Proteina M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul: – Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și ... – în cazul insuficientei hepatice severe. ... ... VI. REACȚII ADVERSE – Infecții și infestări: • foarte frecvente: herpes zoster, • frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. ... – Tulburări hematologice și limfatice: • foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, • frecvente: leucopenie, limfopenie. ... – Tulburări ale sistemului nervos: • foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, • frecvente: amețeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. ... – Tulburări qastro-intestinale: • foarte frecvente: vărsături, diaree, greață, constipație, • frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulență, distensie abdominală, sughiț, ulcerații bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. ... – Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: • foarte frecvente: erupții cutanate, • frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupții cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudorație, piele uscată, eczemă. ... ... VII. CO-MORBIDITĂȚI – Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală ... – Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat. ... ... VIII. PRESCRIPTORI: – inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. ... – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar) I. Indicatii: 1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+ ... 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV ... 3. Leucemia limfatica cronica CD20+ ... 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.] ... ... II. Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ a. netratat anterior, in asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. ... b. tratament de linia a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN ... ... 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, in asociere cu chimioterapie ... b. chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie ... c. care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie ... ... 3. Leucemia limfatica cronica CD20+ a. netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie ... b. pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax ... ... 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc) a. tratament de linia 1, a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN ... ... 5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie ... b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie ... ... Criterii de excludere: 1. Infectii severe, active ... 2. Hepatita cronica VHB+ active ... 3. Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului. ... 4. Pacienti sever imunocompromisi. ... Metode de diagnostic: – hemoleucograma+formula leucocitara ... – examen medular ... – imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux ... – examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionara – urmata de examenul histopatologic și imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferential excluzanduse alte proliferari benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii. * De retinut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii. ... – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica ... – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). ... – testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. ... – testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacienții inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacienții cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa primeasca acordul specialistului hepatolog. ... ... III. Tratament: A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie: a. 375 mg/mp – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau ... b. 375 mg/mp – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri ... ... B. LMNH: monoterapie – 375 mg/mp/saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani ... C. LLC: a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat de - 500 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri) ... sau b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa 1600 mg in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri) ... c. in asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnica recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmata in ziua 1 a ciclurilor 2 – 6 de o doza de 500 mg/mp administrare intravenoasa rituximabul se opreste dupa ciclul 6. Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni incepand din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile. ... ... D. Tratament de mentinere: a. 375 mg/mp administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii) ... b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii) ... Monitorizarea tratamentului : – Monitorizare hematologica ... – Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor. ... – Monitorizare atenta cardiologica la pacienții cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica ... – Monitorizare hepatica – risc de reactivare a hepatitei VHB+ ... ... ... IV. Intreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinic ... b. toxicitate inacceptabila ... c. reactivare hepatita B ... d. aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive ... e. infectii severe, active. ... ... V. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM I. Indicația terapeutică: Trombocitemia esențială ... II. Criterii de includere în tratament Diagnostic pozitiv de trombocitemie esențială. Decizie individualizată în funcție de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică și anamneză, viteză de creștere a numărului de trombocite după diagnostic, afecțiuni concomitente și factori de risc pentru accidente tromboembolice. Criterii de risc pentru tromboză și embolism: a. Vârsta peste 60 de ani ... b. Antecedente trombohemoragice ... c. Numărul plachetelor (peste 1000 X 10^9/L) ... d. Factorii adiționali de risc: trombofilia moștenită (deficiențe de proteine C și S, mutația Leiden a FV, deficiență antitrombină, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII și FVIII, ca și nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alți factori de risc recunoscuți includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecții sistemice, afecțiuni maligne adiționale, intervenții chirurgicale majore. ... ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienții medicamentului ... – insuficiență hepatică moderată sau severă ... – insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). ... – afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest) ... În caz de rezistență terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat. ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână și doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărțită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore. Doza totală zilnică nu trebuie să depășească 5 mg. Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 10^9/L) la pacienții cu risc crescut cu indicație pentru agenți tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adițional. La pacienții cu risc scăzut fără factori adiționali trombofilici (indicația pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10/L pare satisfăcător. Tratamentul de menținere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menține toată viața. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) – Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. ... – Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%). ... – După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului. ... – Precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QT. ... – Monitorizare hepato-renală. ... – Se recomandă precauție în utilizarea la copii și adolescenți. ... ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide – Intoleranța/hipersensibilitate la administrarea ANG ... – Reacții adverse ... – Eșec terapeutic ... ... VIII. Prescriptori: medici hematologi și oncologi, după caz ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B A. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE: – Tratamentul pacienților cu leucemie cu celule păroase. ... ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienții care au fost, cât și pentru cei care nu au fost supuși splenectomiei. ... – La majoritatea pacienților cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b. ... – Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină) poate necesita șase luni sau mai mult. ... – Dacă boala nu prezintă o evoluție rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menținută această schemă de tratament. ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. ... – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. ... – La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. ... – Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse: () întrerupere tratament în caz de: – afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; ... – reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); ... – evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ... – dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului ... • Co-morbidități: – Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. ... ... V. PRESCRIPTORI: – Medicii Hematologi, Oncologi ... ... ... B. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie mieloidă cronică I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): – Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienților adulți cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl pozitivă. ... ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat. ... – S-a demonstrat că unii pacienți obțin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). ... – Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menține remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 - 5 milioane UI/mp și zi). ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. ... – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. ... – La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. ... – Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse: () Întrerupere tratament în caz de: – afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; ... – reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); ... – evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ... – dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului ... • Co-morbidități: – Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. ... Non-responder: • Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puțin o remisie hematologică parțială sau o citoreducție relevantă din punct de vedere clinic. ... V. PRESCRIPTORI: – Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul) ... ... ... C. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Limfom folicular I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): – Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducție, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. ... – Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puțin una dintre următoarele caracteristici: • masă tumorală mare (> 7 cm), • apariția unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), • simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38º C, timp de peste opt zile sau transpirații nocturne), • splenomegalie depășind zona ombilicului, • obstrucție majoră a organelor sau sindrom de compresie, • afectare orbitală sau epidurală, • efuziune seroasă sau leucemie. ... ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. ... – Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP. ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. ... – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. ... – La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. ... – Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse: () Întrerupere tratament în caz de: – afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; ... – reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); ... – evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ... – dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului ... • Co-morbidități: – Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare. ... ... V. PRESCRIPTORI: – Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul) ... ... ... D. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Mielom multiplu I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): – Ca terapie de întreținere, la pacienții la care s-a obținut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei inițiale de inducție, reinducție și/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice. ... ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Mielom multiplu: Terapie de întreținere: La pacienții care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia inițială de inducție, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile). ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. ... – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. ... – La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. ... – Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse: () întrerupere tratament în caz de: – afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; ... – reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); ... – evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ... – dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului ... • Co-morbidități: – Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. ... ... V. PRESCRIPTORI – Medicii Hematologi, Oncologi ... ... ... E. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primara (PMF)) I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII: – Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS ... – Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): – Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a ... – Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a ... – Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ). ... – Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină. ... – Intoleranță/rezistență la hidroxiuree sau alte droguri ... – Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi ... – ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi ... – PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creșterii la 15 MU X3/săptămână ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse: () Întrerupere tratament în caz de: – afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativa de suicid, ... – reacții de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... () În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. () Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. () O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. () Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b. • Co-morbidități: – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... VI. PRESCRIPTORI: – Medici Hematologi, Oncologi ... ... ... F. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Melanom Malign I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII – Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienții care după intervenția chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurență sistemică, de exemplu pacienții cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie) ... – Granulocitele < 500/mmc ... – ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale ... – Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe ... – Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze ... – Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC) ... – Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată ... – Hepatită cronică la pacienți care sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor. ... – Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente ... – Transplant cu tratament imunosupresor ... – Afecțiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convențional ... – Existența sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicide ... – Alăptarea ... ... IV. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI: – Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie) ... – Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele < 250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului) ... – ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului) ... – Intoleranța persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b ... – Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) ... – Prelungirea markerilor de coagulare la pacienții cu hepatită cronică ... – Afecțiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente ... – Depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid ... – Alăptarea ... ... V. TRATAMENT – Terapie de inducție: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni; ... – Tratament de întreținere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni. ... – Alternativa de tratament - regimul cu doze medii / mici (pentru pacienții cu toleranță dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe săptămână. ... ... VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Testele hematologice standard și analizele de biochimie a sângelui (numărul total și diferențiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliți, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică și creatinină serică) trebuie efectuate la toți pacienții înainte și apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducție a terapiei și lunar în timpul fazei de întreținere a terapiei Electrocardiograma trebuie efectuată înainte și în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienții cu tulburări cardiace preexistente și/sau care sunt în stadii avansate de cancer Înainte de inițierea tratamentului, la toți pacienții trebuie efectuat un examen oftalmologie Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... VII. RELUAREA TRATAMENT – După remiterea reacției adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară. ... ... IX. PRESCRIPTORI – Medici specialiști oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnați. ... ... ... G. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Tumoră carcinoidă I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII Tumoră carcinoidă ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice și cu sindrom carcinoid ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienții cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul și după intervenția chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b. ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție. ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: • Reacții adverse – Întrerupere tratament în caz de afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului ... • Co-morbidități – Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ... – Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare () Non-responder NA () Non-compliant NA Reluare tratament (condiții) - NA ... ... VI. PRESCRIPTORI – Medici specialiști oncologie medicală ... ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 129, cod (L01AA09): DCI BENDAMUSTINUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: – Leucemie limfatică cronică (LLC) ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT – Tratamentul de primă linie la pacienții cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Alăptarea ... – Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl) ... – Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl) ... – Intervenții chirurgicale majore cu mai puțin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului ... – Infecții, în special cele care implică leucopenie ... – Vaccinare împotriva febrei galbene ... ... IV. TRATAMENT Tratamentul cu bendamustin trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze Administrare în monoterapie - 100 mg/mp suprafață corporală în zilele 1 și 2, la intervale de 4 săptămâni

Mod de administrare – perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute ... – reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului) ...

Ajustarea dozelor • Toxicitate hematologică – Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl; tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la > 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/μl. ... – Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite și trombocite este atinsă după 14 – 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni. ... – În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei. ... • Toxicitate non-hematologică – Reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent. ... – În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%. ... – În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului. ... – insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl); la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%. ... – insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un clearance al creatininei > 10 ml/minut ... – Pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. ... – În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 și 2 a ciclului respectiv de tratament. ... ... V. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE: • Mielosupresie. – În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei și neutrofilelor, cel puțin săptămânal. ... – Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite > 4000/μl și/sau trombocite > 100000/μl. ... • Infecții. – Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai predispuși la infecții, unele grave și chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelozosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV)] ... – Pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a tratamentului pentru semne și simptome respiratorii și sfătuiți să raporteze cu promptitudine apariția semnelor de infecție (febră sau simptome respiratorii, etc.). ... • Reactivarea hepatitei B. – Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal. ... – Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului; ... – Pacienții cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului trebuie consultați de specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B. ... – Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea acestuia. ... • Reacții cutanate. – Pot apărea erupții cutanate tranzitorii, reacții toxice cutanate și exantem bulos [sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale. ... – Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice. ... – Reacțiile cutanate pot fi progresive și pot crește ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat. ... – Dacă reacțiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. ... – În cazul reacțiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt. ... • Pacienți cu tulburări cardiace. – În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentrația potasiului seric; când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu și trebuie efectuată ECG. ... • Sindromul de liză tumorală (SLT). – Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină și, fără intervenție terapeutică, poate duce la insuficiență renală acută și deces. ... – Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în special a concentrațiilor de potasiu și acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza). ... – Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină și alopurinol. ... • Anafilaxie. – În general, simptomele sunt ușoare (febră, frisoane, prurit și erupții cutanate tranzitorii); rareori pot apărea reacții anafilactice și anafilactoide severe. ... – Pacienții trebuie întrebați despre simptome sugestive ale reacțiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. ... – La pacienții care au prezentat anterior reacții adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacțiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi. ... – Pacienții care au prezentat reacții de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retratați. ... • Contracepție. – Clorhidratul de bendamustină este teratogen și mutagen. ... – Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. ... – Pacienții de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul și până la 6 luni după tratament. Aceștia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potențialului de apariție a infertilității ireversibile. ... • Interacțiuni medicamentoase – Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potența efectul asupra măduvei osoase al bendamustinei și/sau al medicamentelor administrate concomitent. ... – Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanță al pacientului sau care diminuează funcția medulară. ... – Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare. ... – Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, și crește riscul de infecție, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă. ... – Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potențial de interacțiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir și cimetidină. ... • Sarcina. – Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar; în această situație sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut și trebuie monitorizate cu atenție. ... – Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică. ... • Fertilitatea. – Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât și în timpul tratamentului cu bendamustină. ... – Bărbații care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilității apariției infertilității ireversibile, înainte de inițierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei. ... • Alăptarea. – Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării. ... – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. ... ... VI. REACȚII ADVERSE Cele mai frecvente reacții adverse la clorhidratul de bendamustină sunt: – reacții adverse hematologice (leucopenie, trombopenie), ... – reacții de toxicitate dermatologică (reacții alergice), ... – simptome constituționale (febră), ... – simptome gastro-intestinale (greață, vărsături). ... ... VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Înaintea începerii tratamentului: – examen clinic ... – hemoleucograma cu formula leucocitară ... – probe hepatice (transaminaze, bilirubină) ... – antigene hepatice ... – probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr) ... – potasiu seric ... – ex. imagistice ... – ECG ... Pe parcursul tratamentului: • examen clinic: • semne și simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică: – febră ... – sindrom hemoragic ... – semne și simptome respiratorii ... – erupții cutanate, ... – grețuri, vărsături ... – icter, etc ... • hemoleucograma cu formula leucocitară • probe hepatice (transaminaze, bilirubină) • antigene hepatice - periodic la indicația medicului • probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr) • potasiu seric • ex. imagistice - la indicația medicului • ECG - la indicația medicului ... VIII. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficiența tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL): – criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei - și ... – clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale. ... ... IX. PRESCRIPTORI Tratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală (după caz). ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: – leucemia limfoblastică acută (LLA) ... ... II. INDICAȚIE – Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) ... – la copii și adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial ... – care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, ... – după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și ... – pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Copii și adolescenți: – Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive. ... – Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 75 x 10^9/l) și revenirea la normal a funcției organelor. ... – Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienții care prezintă toxicitate semnificativă ...

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Următorii parametri trebuie să fie monitorizați îndeaproape la pacienții care urmează tratament cu clofarabină: – Hemoleucograma completă și numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienții care dezvoltă episoade de citopenie. ... – Funcția renală și hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ și după tratament. • Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creștere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei. ... – Statusul funcției respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor și greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum și imediat după încheierea ei. ...

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE: – la pacienții la care nu apare o ameliorare hematologică și/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile și riscurile potențiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienți ... – Pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă. ... – Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul și după tratamentul cu clofarabină ... – La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viața în pericol) ... ... V. PRESCRIPTORI: medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: – leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) ... – limfom limfoblastic cu celule T (LL-T). ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC – Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și ... – limfom limfoblastic cu celule T (LL-T), ... – care nu au răspuns sau au suferit o recădere ... – în urma tratamentului cu cel puțin două linii de chimioterapie. ... ... III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze – Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice. ... – Doza recomandată de nelarabină pentru adulți este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 și 5, repetându-se la intervale de 21 de zile. ... – Doza recomandată de nelarabină pentru copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile. ... – Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani. ...

Mod de administrare: – Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă și administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienții adulți și cu durata de o oră la copii și adolescenți. ...

Ajustarea dozelor: – Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC). ... – Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicități, inclusiv toxicitatea hematologică. ... – Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit față de pacienții mai tineri. ... – Nelarabina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică. ...

Perioada de tratament – Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ...

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE) – Se recomandă ca pacienții care primesc tratament cu nelarabină să fie observați atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică. ... – Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat. ... – Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienții cu insuficiență renală trebuie atent monitorizați pentru apariția reacțiilor toxice. ... – Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienților cu risc de sindrom de liză tumorală. ...

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Eficiența terapiei se evaluează până la: – apariția unui răspuns complet (numărul de blaști la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau ... – până la apariția unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. ...

CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt: – la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC). ... – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... IV. PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 132, cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM I. Indicație: – leucemie acută mieloidă (LAM) ... – leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) ... – sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare ... ... II. Criterii de includere: 1. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20 - 30% blaști și linii multiple de displazie, conform clasificării OMS. ... 2. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu > 30% blaști medulari conform clasificării OMS. ... 3. Tratamentul pacienților adulți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10 - 19% blaști medulari, fără boală mieloproliferativă și neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice. ... 4. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare, conform sistemului internațional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98) ... ... III. Criterii de excludere de la tratament: – sarcină, alăptare, ... – tumori maligne hepatice, ... – hipersensibilitate la produs. ... ... IV. Tratament: A. Dozare și mod de administrare: Azacitidina a fost demonstrat că obține răspunsuri terapeutice hematologice, prelungește timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) și crește calitatea vieții. Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile). Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație împotriva grețurilor și a vărsăturilor. ... B. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eșecului mai devreme de trei luni nu e recomandată. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii. ... C. Monitorizarea tratamentului: a. Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate: – hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri. ... – evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului este necesară la pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară. ... – funcția hepatică ... – funcția renală ... – semnele și simptomele de hemoragie (gastrointestinală și intracraniană) trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului. ... ... b. Investigații pe parcursul tratamentului – hematologie - sânge periferic ... – hemograma la 2 - 3 zile (sau la indicație) ... – tablou sanguin - la sfârșitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicație ... – hematologie - măduvă osoasă ... – aspirat medular - la sfârșitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaști) pentru evaluarea răspunsului ... – biochimie ... – uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație ... – ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație ... – procalcitonină în caz de febră cu culturi negative ... – hemostază - la indicație ... – imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicație ... – bacteriologie ... – hemoculturi - ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic ... – exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc. la indicație ... – cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului ... – test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză ... ... c. La sfârșitul tratamentului de inducție – hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare ... – citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice și medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului ... – biologie moleculară - în caz că există un marker inițial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale. ... ... d. La sfârșitul tratamentului – hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă ... – citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului ... – biologie moleculară - dacă există un marker inițial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare și pe parcursul tratamentului (la 3 luni) ... ... ... D. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate. În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaști sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absența imunofenotipului de celulă stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/și moleculare, unde este cazul). ... E. Criterii de întrerupere a tratamentului S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidina. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat. La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat. ... F. Prescriptori Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi). ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM I. INDICAȚII: leucemie acută mieloidă ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – Pacienți adulți, nou diagnosticați cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) - care nu sunt candidați pentru chimioterapia standard de inducție. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienți. ... – insuficiență cardiacă congestivă severă ... – boală cardiacă instabilă clinic ... ... IV. TRATAMENT- Doze și mod de administrare: – Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă. ... – Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafață corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament). ... – Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depășească 100 mg/mp. ... – În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. ... – Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic al pacientului și de toxicitatea observată. ... – Se recomandă ca pacienții să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obținerea unei remisiuni complete sau parțiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri. ... – Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absența progresiei evidente. ...

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) – Hemoleucograma completă înainte de fiecare ciclu de tratament ... – Mielosupresia și reacțiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia și neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum și reluarea acestuia după stabilizarea reacțiilor adverse ... – Monitorizarea funcției hepatice și renale ...

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE – Răspunsul la terapia de inducție este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate. ... – În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru amonitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice. ... – Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaști < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală. ...

CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI – În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creștere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament și trebuie avute în vedere opțiuni terapeutice alternative la decitabina ... ... V. PRESCRIPTORI: medici din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) INDICAȚIE: neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). I. CRITERII DE INCLUDERE: • Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR) • Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicație pentru unele dintre acestea: – chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine; ... – terapie țintită molecular: inhibitori EGFR și terapie antiangiogenică. ... • Vârsta > 18 ani • Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2 *) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanță, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 12 luni de finalizarea acestuia. ... II. CRITERII DE EXCLUDERE: • Insuficiența renală severă • Insuficiența hepatică moderată sau severă • Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți. ... III. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE

Doze Doza recomandată de DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulți este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 și în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depășească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. Tabelul 1 - Calculul dozei în funcție de suprafața corporală (SC) Doza de inițiere SC (mp) Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg 35 mg/mp 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 1 100 1,53 - 1,68 55 1 2 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 1 130 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160

Mod de administrare DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară. Ajustări ale dozelor recomandate Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creșterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 și 4. Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie Parametru Criterii de întrerupere Criterii de reluare*a) Neutrofile < 0,5 × 10^9/l ≥ 1,5 × 10^9/l Trombocite < 50 × 10^9/l ≥ 75 × 10^9/l *a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice Reacție adversă Recomandări privind ajustarea dozei • Neutropenie febrilă • CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4 (< 0,5 x 10^9/l) sau trombocitopenie (< 25 x 10^9/l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână întârziere în începerea următorului ciclu de tratament • CTCAE*) Reacții adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice • Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referință. • La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/mp/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4). • Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/mp/doză, administrată de două ori pe zi. • Nu creșteți doza după ce aceasta a fost redusă. *) Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse. Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcție de suprafața corporală (SC) Doza redusă SC (mp) Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp la 30 mg/mp 30 mg/mp < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 1 1 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 1 100 1,70 - 1,94 55 1 2 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 - 2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp la 25 mg/mp 25 mg/mp < 1,10 25*a) 2*a) 1*a) 50*a) 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/mp la 20 mg/mp 20 mg/mp < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25*a) 2*a) 1*a) 50*a) 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 *a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Insuficiență renală ușoară (CrCl între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (CrCl între 30 și 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Insuficiență renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru acești pacienți. Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică ușoară Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Insuficiență hepatică moderată sau severă Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. Femei aflate la vârsta fertilă Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului și până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )și până la 6 luni după tratament. Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nu se cunoaște dacă DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilității feminine sau masculine. ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Statusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității. Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 ×10^9/l, dacă valoarea trombocitelor este < 75×10^9/, sau dacă pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecții grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). Toxicitate gastro-intestinală DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree. Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea). Insuficiență renală Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [CrCl] < 30 ml/min sau, respectiv, necesitatea dializei), deoarece DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30 - 59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60 - 89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice. Insuficiență hepatică Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 LSN) deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Proteinurie - Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului. Intoleranța la lactoză DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de Lapp-lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. ... V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 135, cod (L01CD04): DCI CABAZITAXELUM I. Indicație CABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior după o schemă de tratament conținând docetaxel. ... II. Criterii de includere 1. Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic ... 2. Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic) ... 3. Rezistență la "castrare" sau hormonorezistență ... 4. Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel ... 5. ECOG 0-2 ... 6. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant, specialist în Oncologie Medicală ... ... III. Criterii de excludere 1. Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienți. ... 2. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mmc. ... 3. Insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN). ... 4. Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene ... ... IV. Mod administrare Utilizarea CABAZITAXELUM trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială și bronhospasmul.

Premedicație Premedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puțin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate: – antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent), ... – corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și ... – antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) ... Profilaxia cu antiemetice este recomandată și se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală.

Doze Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/mp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului. Ajustarea dozelor - conform informațiilor din RCP. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic.

Riscul de neutropenie: Neutropenia este cea mai frecventă reacție adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât și la 6 - 8 zile după administrarea acestuia. Pacienților tratați cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociației Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) și/sau ghidurilor instituționale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicațiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanță slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutrițional deficitar sau alte comorbidități grave) care îi predispun la un risc crescut de complicații ale neutropeniei prelungite. ... V. Grupe speciale de pacienți Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudență și sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranței, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/mp. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 și ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/mp. Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN). Pacienți cu insuficiență renală Cabazitaxelul este excretat în proporție foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, care nu necesită ședințe de hemodializă. Pacienții care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min și 1,73 mp) trebuie tratați cu precauție și monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului. Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienți vârstnici. Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%. Copii și adolescenți Cabazitaxel nu prezintă indicație relevantă la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea cabazitaxel la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite ... VI. Monitorizare – Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanță (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 și 6 luni, în funcție de decizia medicului curant ... – Biologic: valori hematologice și biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie). ... – PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 și 3 luni, în funcție de decizia medicului curant ... ... VII. Prescriptori Inițierea și continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 136, cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUM I. Indicații: a) Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuturi moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente; ... b) În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină. ... ... II. Criterii de includere: a) Liposarcoame și leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eșecul tratamentului cu antracicline și ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platină ... b) Vârstă > 18 ani ... c) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant) ... ... III. Criterii de excludere: a) Alte tipuri de sarcoame de părți moi (cu excepția celor precizate mai sus) ... b) Carcinom ovarian tratat anterior cu antracicline ... c) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienți. ... d) Infecții concomitente, severe sau necontrolate terapeutic. ... e) Alăptare ... f) Asocierea cu vaccinul febrei galbene ... ... IV. Posologie a) Sarcoame de țesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămâni ... b) Cancer ovarian: 1,1 mg/mp suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/mp), la 3 săptămâni. ... Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin). ... V. Monitorizare – parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului. ... – se va monitoriza imagistic evoluția bolii (la 3 - 6 luni). ... ... VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului: a) Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile ... b) Trombocitopenie sub 25.000/mmc ... c) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVN ... d) Creșterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21 ... e) Orice reacții adverse de gradul 3 sau 4 (greață, vărsături, astenie, etc.) ... Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos: Sarcoame de țesuturi moi Cancer ovarian Trabectedin Trabectedin DLP Doza inițială 1,5 mg/mp 1,1 mg/mp 30 mg/mp Prima reducere 1,2 mg/mp 0,9 mg/mp 25 mg/mp A doua reducere 1 mg/mp 0,75 mg/mp 20 mg/mp Reescaladarea dozei nu este permisă.

Atenționări: – Insuficiența hepatică ... – Insuficiența renală ... – Neutropenia și trombocitopenia ... – Greață și vărsături ... – Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN) ... – Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice ... – Reacții la locul de injectare ... – Reacții alergice ... – Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS) ... – Alte reacții ...

Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului: 1. Progresia bolii ... 2. Deces ... 3. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile ... 4. Decizia medicului. ... 5. Decizia pacientului. ... ... VII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști de oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137, cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM I. INTRODUCERE I.1. Definiție/Nomenclatură Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriale, capilare și venule și asociate cu prezența de anticorpi circulanți antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienți. În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități clinico-patologice: – granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior, glomerulonefrita necrotică fiind frecventă; ... – poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența inflamației granulomatoase; ... – granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita; ... – vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal). ... Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul. Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive, ceea ce definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (XANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificați. Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA. ... I.2. Epidemiologie Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri. În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 și 0,5 - 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% și 60 - 97%. ... ... II. DIAGNOSTIC/EVALUARE II.1. Diagnostic Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare. Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imaging evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, tisulară, sinusală) cu identificarea vasculitei vaselor mici sau medii cu sau fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive. ... II.2. Evaluare Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate. Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă. Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă. Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3). ... ... III. TRATAMENT III.1. Principii terapeutice Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului. Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament. Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive. Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică: – terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ținta terapiei de inducție" la 3 - 6 - luni este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în absența terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi). ... Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior. – terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX). ... "Ținta terapiei de menținere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice. – terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor. ... – terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură în această situație. ... ... III.2. Locul rituximabului (original și biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum sunt ANCA. Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat în terapia de inducție a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active. III.2.1. Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani; ... 2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă: – pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; ... – combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa 4). ... – biopsie tisulară (pulmonară, renală, cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de vasculită a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este posibilă efectuarea ei; ... ... 3. confirmarea gradului de activitate al bolii: – forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS ≥ 3. ... ... 4. asociate cu una dintre următoarele condiții: – contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului: • hipersensibilizare la CF; • deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au făcut pretratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie; • cistită și obstrucție a tractului urinar; ... sau – forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu documentație doveditoare). ... sau – tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător. ... sau – antecedente de carcinom uro-epitelial ... sau – la pacienți cu potențial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere. ... ... ... III.2.2. Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive III.2.2.1. Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). ... III.2.2.2. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. ... ... III.2.3. Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active: – 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie. ... precedat de – pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi ), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "țintei" terapiei de inducție a remisiunii. ... Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5 - 7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână. ... III.2.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM active sever • Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face astfel: – I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX ... – a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX ... – a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX ... • Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu: – examen clinic ... – investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină). ... – evaluarea activității bolii: BVAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă). ... – evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI ... – evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L ... – determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni ... ... III.2.5. Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive 1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. ... 2. pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. ... 3. pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; ... 4. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). ... 5. pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. ... 6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat. ... 7. sarcina și alăptarea. ... 8. pacienți cu stări de imunodeficiență severă. ... 9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile. ... 10. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. ... 11. orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului. ... 12. atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF). ... 13. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. ... 14. pierderea calității de asigurat. ... ... ... ... IV. Prescriptori Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament: – date generale legate de pacient ... – date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.) ... – date legate de vasculită • tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA) • tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) ... – date legate de boală • boală nou diagnosticată • boală cu recădere • boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creșterea screatininei cu > 30%) • boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză ... – antecedente patologice/comorbidități ... – medicație ... – status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv) - evaluarea activității bolii conform cu BVAS. ... – evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI; ... – evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L ... – bilanț biologic ... – justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); ... – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; ... Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX. Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX. Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUM

Cancer colorectal I. Indicații – cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), • în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan. • în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienții la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (excluzând irinotecan) • ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan ... ... II. Criterii de includere – cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), • în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan. • în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienții la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament • ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... – radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie ... – boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară ... – sarcină/alăptare ... – mutații RAS prezente ... ... IV. Posologie – 6 mg/kg la 2 săptămâni ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – progresia bolii ... – sarcină/alăptarea ... – reacții cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific ... – decesul pacientului ... ... b) temporară – în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMAB I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Leucemia Limfatică Cronică (LLC) ... II. INDICAȚII TERAPEUTICE 1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior și care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină; ... 2. Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină și alemtuzumab; ... 3. Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina și Ciclofosfamida ... 4. Vârsta > 18 ani; ... ... III. CRITERII DE INCLUDERE: 1. Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaționale cu boală activă care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit: a. insuficiența medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie și/sau trombocitopenie) ... b. splenomegalie masivă (> 6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomatică ... c. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomatică ... d. limfocitoza progresivă cu creștere > 50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 luni ... e. Oricare dintre următoarele simptome: – scădere ponderală ≥ 10% în ultimele 6 luni ... – status de performanță ECOG ≥ 2 (incapabil de muncă sau de a desfășura activități uzuale) ... – Febra > 38º cu durata de ≥ 2 săptămâni fără dovadă de infecție ... – Transpirații nocturne cu durata de > 1 lună fără dovadă de infecție ... ... ... 2. Leucemie limfatică cronică: a. netratat anterior ... b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităților ... ... 3. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina și Alemtuzumab, ... 4. Leucemie limfatică cronică recidivată ... 5. Vârsta peste 18 ani ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE: Infecții severe, active: 1. Hepatita cronică VHB + activă ... 2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului. ... ... V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ȘI EVALUARE RISC: 1. anamneza, examen clinic ... 2. hemoleucograma + formula leucocitară ... 3. examen medular ... 4. imunofenotiparea limfocitelor din sânge și/sau măduva prin citometrie în flux sau ... 5. examen histopatologic + teste imunohistochimice ... 6. testele citogenetice și de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. ... 7. probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serica, funcția renală, funcția hepatică ... 8. examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). ... 9. testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatita activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluați și să primească acordul specialistului hepatolog. ... ... VI. TRATAMENT Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice și în spitale dotate cu echipamente de resuscitare. Premedicație Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienților li se va administra întotdeauna premedicație conform următoarelor scheme de administrare: – administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus ... – administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus ... – administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent). ... Doze: LLC netratată anterior: Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obținerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin LLC refractară Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie și 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4 - 5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni). LLC recidivantă Pentru LLC recidivantă, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina și Ciclofosfamida Mod de administrare: – Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă și trebuie diluat înainte de administrare. ... – Soluția pentru perfuzie se obține prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) și trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. ... – Viteza de administrare a perfuziei inițiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacții rata de perfuzie va crește (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore și 30 min. ... – Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creștere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore. ... – Reacții adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei. • În cazul unor reacții adverse ușoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea inițială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariția reacțiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de inițiere a perfuziei. Se poate continua creșterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute). • În cazul unei reacții adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă și reinițiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creșterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute). ... Monitorizare: – Evaluare preterapeutică • Verificarea diagnosticului • Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezența/absența semne B, hemograma completă • înregistrare status performanță (ECOG) • hemoleucogramă cu formulă leucocitară; • alte analize de biochimie, funcție renală, hepatică și ionograma • teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV • opțional, deleția 17 / mutație p53 • evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord. ... – Evaluare risc apariție sindrom de liza tumorală cu prevenția și tratarea acestuia ... – Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariția neutropeniei prelungite și a neutropeniei cu debut întârziat. ... – Toți pacienții trebuie să fie verificați pentru semne de infecție cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs și anticorpilor anti-HBc înainte de inițierea tratamentului cu Ofatumumab. • În cazul pacienților cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecțioase pentru supravegherea și inițierea terapiei antivirale pentru VHB. • Pacienții cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB trebuie monitorizați pentru semnele clinice și de laborator ale infecției cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab și timp de 6 - 12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab. ... – Pacienții cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent. ... Modificări de doze: • toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală ușoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min • toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze ... VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Evaluarea eficacității terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al Național Cancer Institute Working Group (NCIWG). ... VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI – Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienți. ... – Reacții severe și recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab. ... – Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă. ... – Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab. ... – Apariția de aritmii cardiace grave sau care pun viața pacientului în pericol. ... – Semne de progresie a bolii ... ... IX. PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMAB Indicație: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil) I. Indicații: Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat). ... II. Criterii de includere • pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste • Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic • Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1) • Status de performanță ECOG 0-2*) (*vezi observația de mai jos) • Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*vezi observația de mai jos) ... III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienta însărcinată sau care alăptează • Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisă administrarea anterioară a altor modulatori ai imunității, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1. • Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru ipilimumab*) (*vezi observația de mai jos) • Boala interstițială pulmonară simptomatică*) (*vezi observația de mai jos) • Insuficiență hepatică severă*) (*vezi observația de mai jos) • Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*) (*vezi observația de mai jos) • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) (*vezi observația de mai jos) *) Observație: pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă. Ipilimumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: • doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4 cicluri. Regimul de inducție recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. Testele funcției hepatice (TFH) și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab. Conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun poate necesita reținerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab și inițierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare. Nu se recomandă reducerea dozelor. Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reținerea dozelor sunt prezentate în R.C.P-ul produsului. Doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. ... V. Monitorizarea tratamentului: • Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la intervale de 8 - 16 săptămâni, în funcție de decizia medicului curant. • Pentru a confirma etiologia, reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boală existente) • Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului ... VII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB Indicație: Carcinomul renal avansat I. Indicații: Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale) • Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal, ... 2. status de performanță alterat – scor Karnofsky mai mic de 80%, ... 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, ... 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, ... 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, ... 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale ... Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere* (*vezi observația de mai jos). ... III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Pacientă însărcinată sau care alăptează • Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual *) Observație: Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate / ale afecțiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic – fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente. ... IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și / sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta – medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)

Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: – În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni): • nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute; • ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute ... – În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab in monoterapie (etapa de întreținere), prima doză de nivolumab trebuie administrată: • la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; – SAU ... • la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni ... – Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. ... – Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. ... – Nu se recomandă reducerea dozelor. ... – In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia. ... – Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc ... – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. ...

Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2). ... V. Monitorizarea tratamentului: • Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant. • Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică) • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN I. INDICAȚII TERAPEUTICE: – Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) ... – Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: • după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau • după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament ... – Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. ... – Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar. ... – Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior. ... ... II. DIAGNOSTIC: Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici. • În Limfomul Hodgkin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice și de laborator obligatorii, necesare indicației terapeutice: – computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie); ... – tomografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate) ... – datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; ... – hemograma, proteina C reactiva, fosfataza alcalină serică, lactat dehidrogenază, enzimele hepatice și albumina, sunt obligatorii; ... – testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II - III, grad de recomandare A); ... – stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin); ... – testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung; ... – chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. ... • Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013). • Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică. ... III. CRITERII DE INCLUDERE: • Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) • Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar, – după TCSA (transplant de celule stem autologe), ... – după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament ... • Pacienți adulți cu Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA: – pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de prima linie ... – pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de prima linie ... – pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet). ... • Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs) • Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE: – hipersensibilitate la Brentuximab vedotin; ... – administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară ... ... V. TRATAMENT:

DOZE: • LH netratat anterior – Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. ... – Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză. ... • LH recidivat sau refractar – Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. ... – Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată. ... • LH cu risc de recidivă sau progresie – Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. ... – Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. ... • LACMs recidivat sau refractar – Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. ... – Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată. ... • LCCT – Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. ... – Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. ... – Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. ... – Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). ... Ajustări ale dozei • Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului: – se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN - 1.500/mmc; < LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 10^9/l); ... – se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 - 500/mmc; < 1,0 - 0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). Se consideră factorii de creștere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4. • LIN = limita inferioară a valorilor normalului ... • Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului: – se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției); ... – se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activitățile cotidiene); ... – se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. ...

DURATA TRATAMENTULUI: – Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă ... – La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. ... – Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) ... – La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament. ... – Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. ...

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: – Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos central, este deseori letală. Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul. ... – Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat. ... – Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor. ... – Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste. ... – Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. ... – Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. ... – Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală ... – Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie) ... – Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin. ... – Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masă corporală crescut. ... – Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză; ... – Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt. ... – Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. ...

OPRIREA TRATAMENTULUI cu Brentuximab vedotin: – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale; ... – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns); ... ... VI. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 143, cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM II. Indicație A. Cancer mamar incipient – Pertuzumab este indicat in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie pentru: • Tratament neoadjuvant la pacienții adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta • Tratament adjuvant la pacienții adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu risc inalt de recurenta ... B. Prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil) Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansata (prima linie de tratament pentru boala avansata). ... ... III. Criterii de includere: – pacienți cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani); ... – status de performanță ECOG 0-2; ... – pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) ... – stadiu incipient ( in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta ) la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurență* * În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. In cazul tratamentului neoadjuvant, in cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și de afectarea ganglionară. ... – stadiu avansat local sau inflamator (in situatie neoadjuvanta**) ** in cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali. ... – stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2 ... – FEVS ≥ 50%. ... ... IV. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant): – sarcina/alăptare; ... – hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți ... – tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații: • semne și simptome sugestive de insuficiență cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică) • scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 % • FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului. • in cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile si beneficiile continuării tratamentului) ... – pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută. ... – dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab. ... – dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorita toxicității specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologica sau neuropatie periferica), tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. ... ... V. Durata tratamentului: • In cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 pana la 6 cicluri terapeutice, in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie, in cadrul schemei complete de tratament si cu posibilitatea de continuare ulterior interventiei chirurgicale pana la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvanta) • In cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia. *** inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase dupa terapia neoadjuvanta cu pertuzumab, trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicala, in cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc inalt de recurenta • In cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continua până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic. ... VI. Schema terapeutică la trei săptămâni: Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute. Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca: – o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporală fie ca ... – o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului. ... ... VII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 144, cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM I. Indicații: Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv: 1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*), separat sau în asociere. Pacienții trebuie: *) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România. • să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau • să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant. ... 2. incipient – in cazul tratamentului adjuvant al pacienților adulti care prezinta boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2. ... ... II. Criterii de includere: a. vârstă peste 18 ani; ... b. ECOG 0-2; ... c. FEVS ≥ 50%. ... d. pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții: – stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab. ... – stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare. ... – neoplasm mamar local avansat inoperabil. ... – boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab. ... – boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2. ... ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): • pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR) • afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) • sarcină/alăptare; • Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1 • Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului. ... IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri in total, cu exceptia cazurilor de recurenta a bolii sau toxicitati inacceptabile pentru stadiul incipient ... V. Schema terapeutică: Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.

Modificarea dozei Tratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului. După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine. Scheme de reducere a dozei Schema de reducere a dozei (Doza inițială este de 3.6 mg/kg) Doza care va trebui administrată Prima reducere a dozei 3 mg/kg A doua reducere a dozei 2.4 mg/kg Necesitatea reducerii în continuare a dozei Întreruperea tratamentului Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT) Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la ≤ 5 x LSN Gradul 3 (mai mare ca 5 până la ≤ 20 x LSN) Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN) Nu este necesară modificarea dozei Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad ≤ 2 (> 2,5 până la < 5 x LSN; apoi se va reduce doza) Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei: Gradul 2 (< > 1,5 până la ≤ 3 X LSN) Gradul 3 (< > 3 până la ≤ 10 X LSN) Gradul 4 (< 10 X LSN) Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad £ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN). Nu este necesară modificarea dozei. Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad ≤ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN); apoi se va reduce doza Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei: Gradul 3 (Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mmc) Gradul 4 (Numărul trombocitelor: < 25.000/mmc) Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc). Nu este necesară modificarea dozei. Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75.000/mmc); și apoi se va reduce doza. Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi FEVS < 40% FEVS > 45% FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este < 10% puncte sub valoarea inițială FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea inițială ICC simptomatică Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine. Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu 10% puncte din valoarea inițială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine. Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine. Neuropatie periferică Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine. Pacienții cu insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție. Pacienții cu insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. ... IV. Întreruperea tratamentului În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum și în următoarele situații: • sarcina/alăptare; • decizia medicului oncolog curant • decesul pacientului ... VII. Monitorizare: – Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ... – Evaluare imagistică periodică ... ... VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 145, cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB I. Indicația terapeutică 1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă. ... 2. Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab. ... 3. Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab la pacienții care obțin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior. ... ... II. Criterii de includere în tratament – pacienții cu LLC și indicație de inițiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament și care au alte afecțiuni care induc intoleranță la administrarea unei doze complete de fludarabină. ... – pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puțin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta. ... – pacienții cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratați anterior ... ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament ... – Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezența unei infecții active și trebuie acordată atenție atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienții cu infecții recurente sau cronice în antecedente ... – pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu Obinutuzumab ... – Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial ... – nu se administrează Obinutuzumab copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informații privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă ... ... IV. Tratament A. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg. O schemă standard de tratament este prezentată mai jos. • Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: – Ziua 1: () în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenție pentru a putea depista reacțiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP). () dacă nu apare vreo reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeași zi. () dacă apare o reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2. ... – Ziua 8 - doză completă (1000 mg) ... – Ziua 15 - doză completă (1000 mg) ... • Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: • Ziua 1 - doză completă (1000 mg). ... B. Limfom folicular (LF): a. Pacienți cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior - în combinație cu chimioterapie • Inducție: – 6 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau, ... – 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison) ... – Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab în combinație cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul). ... O schemă standard de tratament este prezentată mai jos: • Terapie de inducție (Obinutuzumab + CHOP sau CVP) – Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile: () Ziua 1 - doză completă (1000 mg) () Ziua 8 - doză completă (1000 mg) () Ziua 15 - doză completă (1000 mg). ... – Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile: () Ziua 1 - doză completă (1000 mg). ... • Terapie de menținere Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează (în funcție de care survine primul). ... b. Pacienți cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab. • Inducție: – 6 cicluri de tratament de 28 zile în combinație cu bendamustina ... – Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul). ... O schemă standard de tratament este prezentată mai jos: • Terapie de inducție – Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: () Ziua 1 - doză completă (1000 mg) () Ziua 8 - doză completă (1000 mg) () Ziua 15 - doză completă (1000 mg). ... – Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: () Ziua 1 - doză completă (1000 mg). ... – Bendamustina se administrează în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 1 - 6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90 mg/mp/zi ... • Terapie de menținere Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează. ... ...

Profilaxia și premedicația în cazul sindromului de liză tumorală (SLT) Se consideră că pacienții cu încărcătură tumorală mare și/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/l] și/sau insuficiență renală [Clcr < 70 ml/min]) au risc de SLT și trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia: a. hidratare corespunzătoare ... b. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau ... c. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12 - 24 de ore înainte de inițierea tratamentului. ...

Profilaxia și premedicația în cazul apariției reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP) • Ziua 1, ciclul 1: – corticosteroizi i.v: recomandat la pacienții cu LF și obligatoriu pentru pacienții cu LLC - cu o ora înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) ... – analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/paracetamol) ... – antihistaminic - cu 30 minute înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină) ... • Ziua 2, ciclul 1: – corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) ... – analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol) ... – antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină) ... – se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab și în decursul primei ore după administrare, datorită posibilității de apariție a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab. ... ... V. Monitorizarea tratamentului Înainte de inițierea tratamentului: – hemoleucogramă cu formulă leucocitară ... – biochimie: funcția renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) și acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină. ... – evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie) ... – evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) ... Periodic: – hemoleucograma cu formulă leucocitară ... – biochimie: funcție renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină ... – ionograma: potasiu seric ... – reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie) ... – evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) ... ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab: – lipsă de răspuns sau intoleranță ... ... VII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA

INDICATII: • Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li sa administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem • Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală. Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate. În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2).

Doze și mod de administrare Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile. Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de100 mg/mp per ciclu, în total. Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare. Sunt posibile două moduri de administrare: • perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/mp • sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/mp, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu. Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6 x 10^6 UI/mp pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60 x 10^6 UI/mp per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta). Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori: • pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei • funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/μl, număr de plachete ≥ 20000/μl, hemoglobin > 8,0 g/dl • funcție hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) • funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 mp Modificarea dozei de Dinutuximab Beta În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală. Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta () Reacție adversă () Severitate () Modificarea tratamentului () Oricare () Grad 1-2 () Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul inițial de perfuzie () Reacție de hipersensibilitate () de exemplu hipotensiune arterială () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul () de perfuzie inițial () Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie () Se întrerupe perfuzia () După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50% () Oricare () Grad ≥ 3 () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă dispare () sau se ameliorează până la gradul 1-2 După rezolvare, se mărește până la ritmul inițial () () Recurentă () Se întrerupe perfuzia () Se reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare () Reacție de hipersensibilitate () de exemplu bronhospasm, angioedem () Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile () ulterioare () Sindromul de scurgere capilară () () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau se () ameliorează până la gradul 1-2 Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice: • anafilaxie de gradul 3 sau 4 • neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită • neuropatie periferică de gradul 3 • toxicitate oculară de gradul 3 • hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice • sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator) Insuficiență renală și insuficiență hepatică Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică

Mod de administrare Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată . Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie. Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii .

Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Durere Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult. Analgezice non-opioide Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului. Gabapentină Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg. Acestă schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient. Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta. Opioide Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare. • Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. • Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta. • În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta. • În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră). • Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta. După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.

Reacții de hipersensibilitate Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență. Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria. Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.

Premedicație Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament.

Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.

Sindromul de scurgere capilară (CLS) Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii.

Tulburări neurologice ocular Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.

Neuropatie periferică Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă. Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice.

Infecții sistemice Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.

Toxicități hematologice A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei. Rezultate anormale ale analizelor de laborator Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-α și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent. Corticosteroizi Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital. Vaccinările Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare. Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta. Reacții adverse: pot fi consultate in RCP

PRESCRIPTORI: • Initierea si continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau sau medic de specialitate oncologie medicala cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica. • Initierea si continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM 1. MELANOMUL MALIGN I. Indicații: Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații: 1. Indicația 1 - pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicație de tratament cu intenție paleativă. ... 2. Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă. ... Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă: A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală • Status de performanță ECOG 0-2* • Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*) vezi observația de mai jos) Nivolumabum se administrează în monoterapie. ... B. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală • Status de performanță ECOG 0-1 • Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă: • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță) • Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. • Status de performanță ECOG 0-2 ... ... III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienta însărcinată sau care alăptează • Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. • Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*) • Boala interstițială pulmonară simptomatică*) • Insuficiența hepatică severă*) • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*) • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Observație: Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații): • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului currant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: – la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau ... – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. ... Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă: • Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute. • În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienți: • Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu. • Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare • Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). • Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. • Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. ... V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații): • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). • Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. ... VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun • Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Nefrită sau disfuncție renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină. • Erupții cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. • Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. • Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. • Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. ... ... 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, nonsmall cell lung cancer) I. Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) • Boala interstițială pulmonară simptomatică*) • Insuficiență hepatică severă*) • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. ... V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). ... VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). • Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. • Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. • Reacții adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului • Alte reacții adverse mediate imun. La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. • Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol • Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. ... ... 3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT I. Indicații Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale) • Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) • Boala interstițială pulmonară simptomatică*) • Insuficiența hepatică severă*) • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți • Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. • Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). • Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. • Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. ... V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). ... VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). • Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. • Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. • Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. • Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. • Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol • Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog ... ... 4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie I. INDICAȚII Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: • pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin ... III. CRITERII DE EXCLUDERE: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... IV. TRATAMENT: Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată: • 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei: • NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. • Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individual Reacția adversă mediată imun Severitate Ajustarea tratamentului Pneumonită mediată imun Pneumonită de grad 2 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei Pneumonită de grad 3 sau 4 Se întrerupe permanent tratamentul Colită mediată imun Diaree sau colită de grad 2 și 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară Diaree sau colită de grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Hepatită mediată imun Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale Se întrerupe permanent tratamentul. Nefrită și disfuncție renală mediată imun Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei Creștere de grad 4 a creatininei Se întrerupe permanent tratamentul Endocrinopatii mediate imun hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor insuficiență suprarenaliană grad 2 Diabet zaharat grad 3 Hipotiroidism grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Hipertiroidism grad 4 Hipofizită grad 4 insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4 Diabet zaharat grad 4 Erupții cutanate mediate imun Rash cutanat grad 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei Rash cutanat grad 4 Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN) Se întrerupe permanent tratamentul Alte reacții adverse mediate imun Grad 3 (prima apariție) Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor Miocardita grad 3 Se întrerupe permanent tratamentul Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi. Se întrerupe permanent tratamentul Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4). • În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. • În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. • La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste. • Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Mod de administrare: • Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. • NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. • Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. • Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. • Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: • Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: – Examen clinic ... – Hemoleucograma ... – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni ... – Examene imagistice ... • În timpul și după terminarea tratamentului: – Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. ... – Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. ... ... VI. REACȚII ADVERSE: a. Reacții adverse mediate imun: În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. • Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Colită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Hepatită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Nefrită sau disfuncție renală mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. • Endocrinopatii mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. • Erupții cutanate mediate imun. Trebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. • Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita și rabdomioliza). ... b. Reacții legate de administrarea perfuziei. • În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. • Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii. ... ... VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII: • S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. • Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant. • Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. • La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. • Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. • Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu. • Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. ... VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală. ... ... 5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE I. Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) • Boala interstițială pulmonară simptomatică*) • Insuficiența hepatică severă*) • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți • Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. • Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). • Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. • Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. ... V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. • Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. • Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). ... VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). • Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. • Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. • Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. • Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului • Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. • Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol • Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCERUL PULMONAR I. Indicații – în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). ... – în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive. ... – In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți. ... Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. ... II. Criterii de includere: • in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată • In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 . – Pacienții aflați in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, in egala măsura, atât pentru Pembrolizumab in monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directa intre cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata diferențe semnificative intre cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacității). ... – Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie sa fie ghidata de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia ... • In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1 • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții • sarcina si alăptare • mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV • Confirmarea histologica a diagnosticului • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Doza: • 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni; sau • 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni – numai pentru indicația de administrarea in monoterapie (tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive) • Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nabpaclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de administrare) Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. In aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: • Insuficiență renală Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă. • Insuficiență hepatica Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. ... V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). • Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant ... IV. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. • Pneumonită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. • Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. • Hepatită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. • Nefrită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. • Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. • Alte reacții adverse mediate imun În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. • Reacții asociate administrării în perfuzie În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. ... V. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului ... VI. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. ... ... 2. MELANOM MALIGN I. Indicație Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienții adulti. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere: • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala • Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos) • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos) • Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament ... III. Criterii de excludere • Insuficiență hepatică moderată sau severă • Insuficiență renală severă • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții • Sarcina si alaptare • Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc). • Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienți cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de mai jos) Observatie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a comorbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala • Confirmarea histologica a diagnosticului • Evaluare biologica - in funcție de decizia medicului curant Doza: Pembrolizumab in monoterapie - doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile. Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: • Insuficiență renală Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renala severă Insuficiență hepatică Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. ... V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). • Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant ... VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. • Pneumonită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. • Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. • Hepatită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. • Nefrită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. • Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. • Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. • Alte reacții adverse mediate imun: În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului ... VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. ... ... 3. CARCINOAME UROTELIALE I. Indicație Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conține săruri de platină. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere: • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Carcinom urotelial avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic si tratat anterior, pentru aceasta indicație, cu un regim pa baza de săruri de platina; • Sunt eligibili si pacienții care au beneficiat de tratament anterior cu un regim pe baza de săruri de platina, administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant si care prezinta recurență/progresie a bolii în interval de maxim 12 luni după terminarea tratamentului respectiv. • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala • Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos) • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos) • Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Sarcina si alăptare • Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienți cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de mai jos) Observație: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co-morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de către medical curant ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala • Confirmarea histologica a diagnosticului • Evaluare biologica - in funcție de decizia medicului curant Doza: Pembrolizumab in monoterapie - doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. • Administrarea poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. • Medicamentul va fi oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: • Insuficiență renală si/sau hepatica Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară/moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată/severă. ... V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, etc). • Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant ... VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Noțiuni si reguli generale Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie. Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. • Pneumonită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. • Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. • Hepatită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. • Nefrită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. • Endocrinopatii mediate imun. La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. • Reacții asociate administrării în perfuzie. În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. • Alte reacții adverse mediate imun. În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului ... VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. ... ... 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) I. INDICAȚII: Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV – în monoterapie. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – varsta peste 18 ani ... – pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... ... IV. TRATAMENT: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată • 200 mg la interval de 3 săptămâni sau • 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. • manipularea medicamentului înainte de administrare și administrarea se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). • NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Modificarea dozei • NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. • poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandari în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab Reacții adverse mediate imun Severitate Modificarea tratamentului Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradele 3 sau 4, sau recurență de gradul 2 Se întrerupe definitiv tratamentul Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul Nefrită Gradul 2 cu valori ale creatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul ≥ 3 cu valori ale creatininei > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul Endocrinopatii Insuficiență suprarenală grad 2 Hipofizită Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4 Hipofizită simptomatică Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad ≥ 3 Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână Se întrerupe definitiv tratamentul Reacții cutanate Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate Se întrerupe definitiv tratamentul Alte reacții adverse mediate imun În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3) Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barre gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul Reacții adverse asociate administrării în perfuzie Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Național al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). – Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. ... Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienții cu LHc, în cazul toxicității hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: • Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: – Examen clinic ... – Hemoleucograma ... – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni ... – Examene imagistice ... • În timpul și după terminarea tratamentului: – Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu deoarece o reacție adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât și după ultima doză de pembrolizumab. ... – Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. ... ... VI. REACȚII ADVERSE: REACȚII ADVERSE MEDIATE IMUN: – majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere ... – pot apărea simultan reacții adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem ... – în cazul suspicionării unor reacții adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. ... – în funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. ... – după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse. ... – la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. ... – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ... – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. ... • Pneumonită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. • Colită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală. • Hepatită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice și a simptomelor de hepatită (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. • Nefrită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. • Endocrinopatii mediate imun. La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficiență suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. – insuficiență suprarenală (primară și secundară); hipofizită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi și, în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător. ... – diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obținerea controlului metabolic. ... – tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită. Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene și a semnelor și simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie intrerupt. ... • Reacții adverse cutanate mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor cutanate severe și trebuie excluse alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 și trebuie administrați corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauție atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacție adversă cutanată severă sau amenințătoare de viață cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. • Alte reacții adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și encefalită. În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. • Reacții adverse legate de transplant Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. ... b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG. – Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. ... ... După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. • Reacții legate de administrarea perfuziei. La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate și anafilaxie. În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. ... VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII: • Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. • Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. • Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. • Alăptarea. Nu se cunoaște dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. • Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienți, s-a raportat apariția amețelii și fatigabilității după administrarea Pembrolizumab. ... VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 149, cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM I. INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL) ... II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. ... – Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă ... – Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% ... ... III. CONTRAINDICAȚII: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului) ... ... IV. TRATAMENT – Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice ... – La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea ... – La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare ... – La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu ... – Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizare ... Doze și mod de administrare: • LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ – Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament ... – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă ... – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) ... – Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare () RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc) () RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc) ... – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului ... Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului: Greutate corporală pacient Ciclul 1 Ciclurile ulterioare Zilele 1 - 7 Zilele 8 - 28 Zilele 29 - 42 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) 9 mcg/zi în perfuzie continuă 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC) 5 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi) 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) • LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă – MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite ... – Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare ... – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă ... – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) ... – Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate. ... Doza recomandată (la pacienții cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului: Ciclul(ri) de tratament Inducție Ciclul 1 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament Consolidare ciclurile 2 - 4 Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament • Premedicație și medicație adjuvantă: – La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic ... – La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). ... – La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab ... – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic ... – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central ... • Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic): – Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi) ... • Ajustarea dozelor – Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic. ... – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului ... – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou ... – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel) Toxicitate Grad*) Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45 kg Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală Grad 3 Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul Toxicitate neurologică Convulsii Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. Grad 3 Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul Creșterea valorilor enzimelor hepatice Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi. Se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul. Se întrerupe permanent tratamentul. Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant) Grad 3 Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul *) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului. ... • Mod de administrare: – Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. ... – Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP ... – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. ... – Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: ... – 10 ml/oră pentru durata de 24 ore ... – 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore ... – 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore ... – 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore ... ... V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII • Siguranța și eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. • Evenimente neurologice – au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc. ... – timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile ... – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului ... – rata mai mare de apariție la vârstnici ... – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice ... • Infecții. – La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2. ... – Monitorizarea atentă și tratament prompt ... • Sindromul de eliberare de citokine – Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață ... – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile ... – Monitorizare atentă ... • Reacțiile de perfuzie – În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei ... – Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare ... – Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament ... • Sindromul de liză tumorală – Poate fi amenințător de viață ... – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie ... • Imunizări – Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament ... – Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale ... ... VI. PRESCRIPTORI: Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog. – Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. ... – Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 150, cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM I. Indicații: 1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină. ... 2. Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvat ... 3. In monoterapie pentru tratamentul pacienților adulti cu carcinom hepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib. Aceasta indicatie se codifica la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... ... II. Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil ... III. Criterii de includere: – Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină ... – Pacienti cu carcinomhepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib ... – vârsta > 18 ani ... ... IV. Tratament și mod de administrare A. Tratament de linia a II-a în combinație cu paclitaxel Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice. ... B. Tratament de linia a II-a în monoterapie Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă. ... C. Tratament pentru Carcinomul hepatocelular: Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab ... ... V. Criterii de excludere din tratament – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... ... VI. Monitorizarea tratamentului: Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel Criterii Neutrofile Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L Zilele 8 și 15: ≥ 1,0 x 10^9/L Trombocite Ziua 1: ≥ 100 x 10^9/L Zilele 8 și 15: ≥ 75 x 10^9/L Bilirubină ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT) Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≥ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≥ 5 x LSVN În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie. Modificarea dozelor: – Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50% ... – Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA ... – Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este > 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este > 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria > 2 g/24 de ore (vezi tabelul) ... Doza inițială de RAMUCIRUMAB Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei 8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații: – proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic ... – în cazul în care nu se poate obține controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv ... – la pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever ... – la pacienții la care survin perforații gastro-intestinale ... – în cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4 ... – dacă apar fistule spontane ... – dacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4 ... – progresia bolii ... Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul. ... VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151, cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Mielomul Multiplu (MM) ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE – În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. ... – În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior. ... – În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ... – În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou dignosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ... – În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ... – În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. ... CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți ... – sarcina și alăptarea. ... – infecția activă VHB necontrolată adecvat ... ... III. TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției. Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB. La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecției cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist. Doza recomandată este de: a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilă ... b. 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată ... Schema de administrare: 1. Mielom multiplu recent diagnosticat A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem: Săptămâni Schemă Săptămânile 1 – 6 săptămânal (6 doze în total) Săptămânile 7 – 54*a) la interval de trei săptămâni (16 doze în total) Din săptămâna 55 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni *a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55. Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). ... B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) Etapa de tratament Săptămâni Schemă Inducție Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-16*a) săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (4 doze în total) Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS Consolidare Săptămânile 1-8*b) la interval de două săptămâni *a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6 ... C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem Săptămâni Schemă Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-24*a) săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (8 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni *a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5) ... ... 2. Mielom multiplu recidivant/refractor A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni): Săptămâni Schemă Săptămânile 1 – 8 săptămânal (8 doze în total) Săptămânile 9 – 24*a) la interval de două săptămâni (8 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni *a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25. Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5) ... B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni): Săptămâni Schemă Săptămânile 1 – 9 săptămânal (9 doze în total) Săptămânile 10 – 24*a) la interval de trei săptămâni (5 doze în total) Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni *a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25. Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi ... ... 3. Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie. Volum după diluare Rata de perfuzare inițială (prima oră) Creșteri ale ratei de perfuzare*a) Rata maximă de perfuzare PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 Opțiunea 1 (perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1 1.000 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră Opțiunea 2 (perfuzie în doză divizată) Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg)*b) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră PERFUZII ULTERIOARE (începând cu săptămâna 3 - 16 mg/kg)*c) 500 ml 100 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră *a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP). *b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie. *c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie. Administrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată – Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. ... – Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta ... – daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat ... – Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat DARZALEX. ... ... 4. Premedicație și medicație adjuvantă: a. Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate. Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab: • Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară) – Monoterapie: () Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. ... – Tratament asociat: () Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab. () Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. () Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab () În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) ... – Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg). ... • Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). ... b. Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată. Medicația administrată după perfuzie sau injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel: • Monoterapie: În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). • Tratament asociat: Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă • la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. ... c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. ... ... 5. Modificarea dozelor. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. ... 6. Omiterea unei (unor) doze. Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament. ... ... IV. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII. A. Reacțiile legate de perfuzie (RLP) a) concentrat pentru soluție perfuzabilă • raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar. • pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie. • abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie: – înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP. ... – în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele. ... – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: () Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. () Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. () Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. ... ... b) soluție injectabilă subcutanată • Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare sau constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți • Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore). • Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie • Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție • Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitiv – Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab ... ... ... B. Neutropenia/Trombocitopenia: Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție. ... C. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect): Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului. Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate. ... D. Interferența cu determinarea Răspunsului Complet: Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa. ... E. Femeile cu potențial fertil/Contracepția Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. ... F. Sarcina. Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt. ... G. Alăptarea. Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă. ... REACȚII ADVERSE – Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă ... – Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie ... – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee ... – Tulburări cardiace: fibrilație atrială ... – Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee ... – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături ... – Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare ... – Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic ... – Reacții legate de perfuzie ... ... V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. ... VI. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICIN I. Indicatii: INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat: – ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22. ... – ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat. ... ... II. Criterii de includere in tratament: – Pacienti adulți cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22. ... – Pacienți adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un ITK să fi eșuat. ... ... III. Criterii de excludere din tratament: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de sodiu, Trometamină) ... – Pacienți care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe. ... – Pacienți cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă). ... ... IV. Tratament: – INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare. ... – Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare. ... – INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni. • Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri. • Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toți pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul. ... DOZE: Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este de 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp). Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate. Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de: • pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp) sau, • pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp) • Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni. Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15 Schema de dozare pentru Ciclul 1 Toți pacienții: Doza (mg/mp) 0,8 0,5 0,5 Durata ciclului 21 de zile Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament Pacienții care au obținut RC sau RCi: Doza (mg/mp) 0,5 0,5 0,5 Durata ciclului 28 de zile Pacienții care nu au obținut RC sau RCi: Doza (mg/mp) 0,8 0,5 0,5 Durata ciclului 28 de zile RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 × 10^9/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 × 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare. RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 × 10^9/l și/sau NAN < 1 × 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare. – Recomandari premedicatie: • Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mmc. • Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză • Pentru pacienți cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicație pentru reducerea nivelului de acid uric și hidratarea. Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare. ... Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) ... V. Atentionari: La pacienții cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii. Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice. ... VI. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153, cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM I. Indicații: DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platina Această indicație se codifica la prescriere prin codul 111(conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). ... II. Criterii de includere: 1. vârstă peste 18 ani ... 2. status de performanta ECOG 0-2 ... 3. pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină ... ... III. Criterii de excludere: 1. sarcina /alăptare ... 2. hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți ... 3. insuficienta renala severa ... 4. pacienți cu afecțiuni autoimune active* ... 5. istoric de imunodeficiență* ... 6. istoric de reacții adverse severe mediate imun* ... 7. afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)* ... 8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumab. * ... *Nota: pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile. ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei) 1. Confirmarea histopatologică a diagnosticului ... 2. Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant) ... 3. Evaluare biologica – adaptat la fiecare pacient în parte, in funcție de decizia medicului curant ... Evaluare înainte de terapia de consolidare / întreținere cu durvalumab In vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne /suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată). 1. In cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). ... 2. In aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având in vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala. In astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. ... Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. Modificarea dozei 1. Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). ... 2. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse si de tipul acesteia (mediată sau nonmediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia. ... 3. După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse sau ameliorat până la un grad ≤1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. ... 4. Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. ... Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficiență hepatică Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere ... V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant. 1. Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar. ... 2. Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant ... ... VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum si a atitudinii terapeutice. Reacție adversă Severitate*a) Modificarea tratamentului cu Durvalumab Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva Pneumonită mediată imun/ boală pulmonară interstițială Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1 - 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Prednison 1 - 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Hepatită mediată imun Grad 2 cu ALT sau AST > 3 - 5 x LSN și/sau bilirubină totală > 1,5 - 3 x LSN Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1 - 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 cu AST sau ALT > 5 - ≤ 8 x LSN sau bilirubină totală > 3 - ≤ 5 x LSN Grad 3 cu AST sau ALT > 8 x LSN sau bilirubină totală > 5 x LSN Se întrerupe definitiv administrarea ALT sau AST >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză Colită sau diaree mediată imun Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1 - 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Hipertiroidism mediat imun, tiroidită Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8 Hipotiroidism mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Inițiați tratament cu prednison 1 - 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic Diabet zaharat de tip 1 mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic Nefrită mediată imun Grad 2 cu creatinină serică > 1,5 – 3 x LSN sau valoarea inițială Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1 - 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 cu creatinină serică > 3 x valoarea inițială sau > 3 – 6 x LSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN Se întrerupe definitiv administrarea Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusive pemfigoid) Grad 2, pentru > 1 săptămână Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 Grad 4 Se întrerupe definitive administrarea Miocardită mediată imun Grad 2 Se amână administrarea*b) Inițiați tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă Se întrerupe definitiv administrarea Miozită/polimiozită mediată imun Grad 2 sau 3 Se amână administrarea*c) Inițiați tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea Reacții asociate administrării în perfuzie Grad 1 sau 2 Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitive administrarea Infecții Grad 3 sau 4 Se amână administrarea până la stabilizare clinică. Alte reacții adverse mediate imun Grad 3 Se amână administrarea*d) Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea *a) Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. *b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. *c) Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie. *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic ... 2. toxicitate inacceptabilă, ... 3. după un tratament de maximum 12 luni ... 4. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. ... 5. Decizia medicului sau a pacientului ... ... VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154, cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM I. Indicații Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil. ... II. Criterii de includere: • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2 • Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil. • Avelumab poate fi utilizat în indicația menționată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară). ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Insuficiență renală severă • Insuficiență hepatică severă *) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice: – metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC); ... – boală autoimună activă sau în antecedente; ... – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani; ... – transplant de organ; ... – afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică ... – infecție activă cu HIV ... – hepatită activă cu virus B sau C. ... *) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab și pembrolizumab). ... IV. Tratament Doze Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni. Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin: • apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, • alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni • necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale. Premedicație Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant. Modificări ale tratamentului Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual. ... V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). • În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare. • Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant ... VI. Efecte secundare. Management Pacienții care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar și la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1: • Reacții asociate perfuziei • Pneumonită mediată imun • Hepatită mediată imun • Colită mediată imun • Patologii endocrine mediate imun: – Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie) ... – Insuficiență suprarenaliană ... – Diabet zaharat de tip 1 ... • Nefrită și disfuncție renală mediate imun • Alte reacții severe adverse mediate imun: – miocardită care a inclus cazuri letale, ... – miozită, ... – hipopituitarism, ... – uveită, ... – sindrom Guillain-Barre ... Managementul acestor efecte secundare presupune: – amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar) ... – consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.) ... – corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecție pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4) ... – alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituție hormonală, etc.) ... ... VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Avelumab la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. ... VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel: – apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, ... – alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni ... – necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale. ... • Toxicitate intolerabilă • Decizia medicului sau a pacientului ... IX. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155, cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB 1. Indicația terapeutica Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT • vârsta ≥ 18 ani • diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic • boala metastatica sau local avansata (nerezecabila). • status de performanta ECOG 0 - 2 • progresia bolii in timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina sau recidiva bolii in primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platina. CRITERII DE EXCLUDERE • Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți • Sarcina sau alăptare • pacienți care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 si au prezentat boala progresiva la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienții care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1, din surse de finanțare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresiva la medicamentul respectiv • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC sau dependente de corticoterapie; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei in functie de toxicitate – aceste recomandari sunt gasite in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului) Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant): • În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală • În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 • În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. • În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. Contraindicatii • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului: EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține: – Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii (criteriul de includere in tratament) – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant; ... – Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare ... – Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare ... MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII: – evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități) ... – evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare si periodicitatea acestora ... – alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare ... CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI: – Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri,nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8-12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. ... – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului ... – Decizia medicului curant ... – Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul ... Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Vârstnici Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienți vârstnici. Insuficiență renală Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” ... 2. Indicatia terapeutica Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Status de performanta ECOG 0-2 • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. • Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații. ... II. Criterii de excludere: • Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți • Sarcina sau alaptare Contraindicații relative: • Insuficienta hepatica moderata sau severa • Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. ... III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: • Confirmarea histologică a diagnosticului; • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile prezente EGFR - in funcție de decizia medicului curant; • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: – până la pierderea beneficiului clinic ... – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. ... Modificarea dozei: • Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. • In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi. • Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. • Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală). Grupe speciale de pacienți: Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți Insuficiență hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severa Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. ... IV. Monitorizarea tratamentului • Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora • Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare ... V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau a tratamentului de susținere, simptomatic, specific tipului de efect secundar. În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. AST, ALT și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Modificările funcției tiroidiene Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial. Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează. Insuficienta suprarenaliană În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Hipofizita În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Diabetul zaharat Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent Reacții asociate perfuziei Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab . Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.. Alte reacții adverse mediate imun Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic , incluzând cazuri severe și letale. In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun. ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariția beneficiului clinic • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. • Decizia medicului sau a pacientului. ... VII. Prescriptori Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUM

Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicații: - pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TK ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; ... b) ECOG 0-3 ... c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV); ... d) prezența mutațiilor activatoare ale EGFR - din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care: 1. nu au fost tratați anterior ... 2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 și au fost refractari sau au prezentat intoleranță la aceasta (această indicație nu este valabilă pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR) ... 3. au beneficiat de chimioterapie până la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFR ... ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere: a) co-morbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante: – diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicații; ... – perforație gastro-intestinală (prezența factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale) ... – manifestări cutanate exfoliative, buloase și pustuloase severe ... – keratită ulcerativă ... – afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză - galactoză. ... – simptome acute pulmonare noi inexplicabile și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra - suspiciunea prezentei Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP); ... – fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant) ... ... b) sarcina/alăptarea; ... c) hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți; ... d) pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii; ... e) intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză ... ... IV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant); ... V. TRATAMENT Doze Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea GEFITINIB la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Insuficiență hepatică Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienții cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei datorate metastazelor hepatice. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție și la aceste valori. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Metabolizatori lenți de CYP2D6 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Inductorii CYP3A4 Pot crește metabolizarea gefitinib și reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conțin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului și trebuie evitată. Utilizarea de antiacide - inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H2 Medicamentele care determină creșteri semnificativ susținute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea și concentrațiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar. Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate Situația pacienților cu diaree greu tolerată sau cu reacții adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Mod de administrare Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluția obținută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluția poate fi administrată și printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă. ... VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant) • Boala interstițială pulmonară (BIP) • Hepato-toxicitate și insuficiență hepatică severă • diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente • stomatita moderată sau severă, persistentă • reacțiile cutanate severe (care includ erupții cutanate, acnee, xerodermie și prurit) • diagnostic de keratită ulcerativă sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se recomandă consult oftalmologic de urgență • Hemoragii, de exemplu epistaxis și/sau hematuria • Pancreatită, perforație gastro-intestinală • Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson și eritem multiform • Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib • dorința pacientului de a întrerupe tratamentul ... VII. Monitorizare: • imagistic (ex CT, +/- PET-CT); • funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare. • este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice • este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină • pacienții tratați concomitent cu warfarină și gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariția hemoragiilor. ... VIII. Prescriptori: Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM

Indicație: 1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) ... 2. Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) ... 3. La copii și adolescenți nou diagnosticați cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib. ...

Criterii de includere: Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți: – cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați. ... – cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare ... – cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare. ... – Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți: ... – cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați. ... – cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib. ...

Criterii de excludere de la tratament: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ...

Tratament: A. Doze: – Doza inițială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral. ... – Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral ... – La pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+ care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată, este permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) ... – Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității ... – La copii și adolescenți doza recomandată se stabilește în funcție de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutății corporale o impune. Greutate corporală (kg) Doza zilnică (mg) 10 până la mai puțin de 20 kg 40 mg 20 până la mai puțin de 30 kg 60 mg 30 până la mai puțin de 45 Kg 70 mg cel puțin 45 de kg 100 mg ... Următoarele creșteri ale dozei, sunt recomandate la copiii și adolescenții care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate conform ghidurilor de tratament actuale. Comprimate Doza (doza maximă/zi) Doza inițială Creștere 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg ... B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează ... C. Ajustări sau modificări ale dozei: – Toxicitate hematologică (mielosupresie): • LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi): – dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 50.000/mmc se oprește tratamentul; când neutrofilele cresc > 1000/mmc și trombocitele > 50.000/mmc se reia tratamentul la doza inițială. ... – În caz de recurență, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratamentul (la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib). ... • LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi): – dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 10.000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie); ... – dacă citopenia nu este legată de leucemie, se oprește tratamentul; când neutrofilele > 1000/mmc și trombocitele > 20.000/mmc se reia tratamentul la doza de start inițială. ... – dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). ... – dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi. ... ... – Toxicitate nehematologică: • reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2: – tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse; tratamentul se reia cu aceeași doză în cazul în care este prima apariție a reacției adverse și în doză redusă în cazul unei recurențe. ... • reacții adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4: – tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse și poate fi reluat conform necesităților la o doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse ... ... ...

Monitorizarea tratamentului: – definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). ... – dasatinib este asociat cu retenția de fluide; monitorizare atentă a pacienților, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacții adverse) și gestionarea promptă a manifestărilor apărute ... – precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. ... – Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. ... – Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare. ... – risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia ...

Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranță la tratament ... 2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). ...

Prescriptori: – inițierea la pacienții adulți se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz ... – continuarea tratamentului la pacienții adulți se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... – inițierea la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie – hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică ... – continuarea tratamentului la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUM I. Definiția afecțiunii - neoplasm mamar ... II. Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM ... III. Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar: a) pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent. Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2; ... b) în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic. ... ... IV. Criterii de includere: • pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică - pentru indicația de primă linie în asociere cu inhibitor de aromatază; • pacienți care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică - pentru indicația de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina; • femei în postmenopauză; • neoplasm de sân stadiul IV; • tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare); • fracția de ejecție cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA); • scor ECOG 0- 2. ... V. Criterii de excludere: • determinări secundare în criza viscerală; • insuficiență cardiacă simptomatică; • reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului; • hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări Au fost raportate: • scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecțiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT); • boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate determina insuficiență respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morții fiind incertă; • hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 și DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă; • se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă; • diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice; • reacții cutanate grave; • se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfrut) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A; • se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8, și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului. Contraindicații: • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți. ... VI. Tratament Doza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 - 1.500 mg/zi în funcție de linia de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se face cu cel puțin o oră înainte sau cu cel puțin o oră după ingestia de alimente. Pacienții vârstnici: datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea și siguranța asocierii lapatinib + letrozol la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și < 65 de ani. Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile. Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă prudență, întrucât nu există date disponibile. Insuficiență hepatică: administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudență. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Ajustări ale dozei Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant): • simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi); • simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare; • diaree de gradul 4 NCI CTCAE; • diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicații (crampe abdominale moderate spre severe, greață sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanță scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puțin; • toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi); • modificările funcției hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului; • eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică. Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... VII. Monitorizarea tratamentului: • imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN; • înainte de începerea tratamentului și apoi lunar - determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic; • periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) și FEVS; • depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; • identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu) la evaluarea periodică. ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM

Indicație: 1. Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) ...

Criterii de includere: Nilotinib este indicat pentru tratamentul: – pacienților adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată, ... – leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib ... – pacienți pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib ...

Criterii de excludere de la tratament: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ...

Tratament: A. Doze: • Pacienții adulți - doza recomandată de Nilotinib este: – 300 mg de două ori pe zi la pacienții recent diagnosticați cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie), ... – 400 mg de două ori pe zi la pacienții cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară (tratament de linia a doua). ... • Pacienții pediatrici - dozele sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/mp) – Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită. Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi Suprafață corporală (SC) Doza în mg (de două ori pe zi) Până la 0,32 mp 50 mg 0,33 - 0,54 mp 100 mg 0,55 - 0,76 mp 150 mg 0,77 - 0,97 mp 200 mg 0,98 - 1,19 mp 250 mg 1,20 - 1,41 mp 300 mg 1,42 - 1,63 mp 350 mg ≥ 1,64 mp 400 mg *) Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani. *) Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și *) există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib. ... – Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient. ... – Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă. ... ... B. Ajustări sau modificări ale dozei: – În cazul apariției manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib și/sau reducerea dozei (vezi tabel 1): Tabelul Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două ori pe zi și LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi NAN*) < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 50 x 10^9/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi. CML care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi NAN*) < 0,5 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 10 x 10^9/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 20 x 10^9/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi. *) NAN = numărul absolut de neutrofile ... • Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic: – trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. ... – dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creșterea din nou a dozei la doza inițială de 300 mg de două ori pe zi la pacienții cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienți cu LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică și accelerată. ... • Creșteri ale valorilor lipazemiei: – în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. ... – valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. ... • Creșteri ale valorilor bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: – în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei și transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. ... – valorile bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. ... ...

Monitorizarea tratamentului: – definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). ... – precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. ... – Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. ...

Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib ca terapie de prima linie și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5). Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib 300 mg X 2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC. Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare: • Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară – la 4 săptămâni în primul an ... – la 6 săptămâni în al doilea an ... – apoi la 12 săptămâni ... • monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS) • pentru pacienții care pierd MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01%IS) dar nu MMR (MMR = BCRABL/ABL ≤ 0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCRABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 și MR4.5. Pacienții care își mențin nivelele BCR-ABL între MMR și MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare. • Pacienților care pierd MMR trebuie să li se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau cu o doză redusă de 400 mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR și apoi la 12 săptămâni. ... 2. pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5). Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC. Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare: • Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară a. la 4 săptămâni în primul an ... b. la 6 săptămâni în al doilea an ... c. apoi la 12 săptămâni ... • monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS) • la pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidențiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. • Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau 400 mg X 2/zi. • Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR sau MR4 și apoi la 12 săptămâni. ... 3. Intoleranță la tratament ... 4. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemianet.org). ...

Prescriptori: – inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică. ... – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA) I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC) 1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus: • pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care nu necesită intervenție neurochirurgicală de urgență sau care nu poate fi operat; • prezența a cel puțin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT); • creșterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale; • vârsta >= 1 an. ... 2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus: • pacienții cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenția chirurgicală este indicată; • hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți. ... 3. Doze și mod de administrare • Doza inițială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienților cu ASCG este 4,5 mg/mp, concentrațiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului. • Dozarea se va face individualizat în funcție de suprafața corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălțimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184. • Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentrațiile de 5 până la 15 ng/ml. • Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în limita intervalului-țintă, pentru a se obține eficacitatea optimă, în funcție de tolerabilitate. • Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă. • Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrația cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentrația sanguină a everolimus trebuie evaluată la aproximativ 2 săptămâni. • Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienții adulți cu ASCG. ... 4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse • Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. • Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile. ... 5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului • Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienții tratați pentru ASCG. • Concentrațiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza inițială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh). ... 6. Monitorizarea răspunsului la tratament: • volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus; • investigații imagistice (IRM): a. la fiecare 3 luni în primul an de tratament; ... b. la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de tratament. ... ... 7. Criterii de întrerupere a tratamentului: • lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice IRM); • reacții adverse severe sau contraindicații; • lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare. ... 8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol. ... 9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare • Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil. ... 10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului. ... ... II. Indicații: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC) 1. Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus: • pacienți adulți cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariției de complicații (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezența anevrismului sau prezența tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată; • leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie (evidență de categorie 1); • creșterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale; • evaluarea funcției renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale. ... 2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus: • pacienții cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenția chirurgicală este indicată (inclusiv hemoragie determinată de AML); • hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți. ... 3. Doze și mod de administrare • Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. • Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. • Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă. • Hipertensiunea la pacienții cu AML trebuie tratată de primă intenție cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții tratați cu un inhibitor de mTOR (evidență de categorie 1). ... 4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse • Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. • Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile. ... 5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului • Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opțiune ce va fi luată în considerare pentru pacienții tratați pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după inițierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh). ... 6. Monitorizarea răspunsului la tratament: • volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus; • investigații imagistice (CT sau RMN): – la fiecare 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus; ... – RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul inițial; ... • evaluarea cel puțin anuală a funcției renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale. ... 7. Criterii de întrerupere a tratamentului: • lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice RMN); • reacții adverse severe sau contraindicații; • lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare. ... 8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol. ... 9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare • Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil. ... 10. Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie și neurologie pediatrică (după confirmarea diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului. ... ... III. Indicații: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC) *) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deși au fost administrate cel puțin 2 medicamente anticonvulsivante, indicate și administrate corect, în monoterapie și/sau combinație. 1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus: • pacienți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase. ... 2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus: • hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienți; • pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenție chirurgicală de urgență; • pacienți care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase. ... 3. Doze și mod de administrare • Doza inițială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în tabelul de mai jos. • Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de everolimus comprimate pentru dispersie orală. Doza inițială de everolimus la pacienții cu convulsii refractare asociate CST Vârsta Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP < 6 ani 6 mg/mp 9 mg/mp ≥ 6 ani 5 mg/mp 8 mg/mp Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică. ... 4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse • Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. • Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile. ... 5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului • Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul-țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate. • Creșterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă). • Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă. ... 6. Monitorizarea răspunsului la tratament • Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. ... 7. Criterii de întrerupere a tratamentului: • lipsa eficacității clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenței crizelor epileptice); • reacții adverse severe sau contraindicații; • lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare. ... 8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol. ... 9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare • Pacientul trebuie sa îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil. ... 10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161, cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) 1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE I. Indicații - Carcinom renal ... II. Criterii de includere 1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) ... 2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) ... 3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani ... 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate ... 5. Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEV ... ... III. Criterii de excludere: 1. Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi, ... 2. Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), ... 3. Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, ... 4. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului. ... 5. Histologie de sarcom renal ... ... IV. Posologie

Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Atenționări: Au fost raportate: • pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal, • infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale, • reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, • ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală, • cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.

Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică: – ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; ... – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; ... – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. ... În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. ... V. Monitorizare • imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; • înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, • periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate. ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant): • pneumonită neinfecțioasă grad 2,3; • stomatită grad 2,3; • alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, • trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), grad 3 și 4 (< 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), neutropenie - grad 3 (> 1, ≥ 0,5 x 10^9/l), până la revenirea la grad < 2 (≥ 1 x 10^9/I), grad 4 (< 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 2, • neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1,25 x 10^9/I) și dispariția febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: • pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită - grad 4, • alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, • neutropenie febrilă - grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ... 2. TUMORI NEURO-ENDOCRINE I. Indicație - Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă. ... II. Criterii de includere 1. Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic) ... 2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) ... 3. Origine pulmonară sau gastrointestinală (localizarea tumorii primare) ... 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate ... 5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani ... ... III. Criterii de excludere: 1. Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) ... 2. Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic ... 3. Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. ... ... IV. Posologie

Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenționări: Au fost raportate: 1. pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal) ... 2. infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale) ... 3. reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem ... 4. ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală ... 5. cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal. ... Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică: – ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; ... – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; ... – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. ... ... V. Monitorizare • imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN; • înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • periodic - depistarea simptomelor care pot indica: – boală pulmonară interstițială sau pneumonită; ... – apariției ulcerațiilor bucale; ... – apariției reacțiilor de hipersensibilitate. ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4). Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: • pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită - grad 4, • alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, • neutropenie febrilă - grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... VII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUM A. Indicația - Sarcoame de părți moi I. Criterii de inițiere a tratamentului: Tratamentul pacienților adulți cu subtipuri selectate de sarcom de țesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. ... II. Criterii de includere: a) Vârstă > 18 ani ... b) ECOG 0-1 ... c) Funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță ... d) Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteriile de excludere ... e) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă ... ... III. Criterii de excludere: a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign și tumori mixte mezodermale ale uterului ... b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni ... c) ICC clasa III-IV NYHA ... d) Tulburări gastrointestinale severe ... e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGF ... f) Sarcină ... g) hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... ... IV. Criterii de reducere a dozei: a) TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib) ... b) Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului ... c) Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile ... d) Apariția pneumonitei interstițiale ... e) Apariția ICC simptomatice ... f) Apariția QTc prelungit ... g) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform tabelelor de modificare a dozelor ... Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos: Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1). ... V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic. ... VI. Forma de administrare: Doza: 800 mg/zi p.o. Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la cel puțin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie sfărâmate sau mestecate. ... VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval QTc) ... VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ... B. Indicația - Carcinomul renal I. Criterii de inițiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic și la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. Criterii de includere: a) diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clare ... b) stadiu avansat al bolii dovedit imagistic ... c) pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokine ... d) vârstă > 18 ani ... e) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... f) valori normale ale TA. ... ... III. Criterii de excludere: a) metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice) ... b) infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni ... c) insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA ... d) hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni ... e) ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună ... f) diateze hemoragice, coagulopatii ... g) plăgi dehiscente ... h) fracturi, ulcere, leziuni nevindecate ... i) tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) ... j) sarcină, alăptare ... k) hipertensiune necontrolată medicamentos. ... Atenționări: 1. Pazopanib trebuie administrat cu prudență pacienților: • care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice, • cu risc de hemoragie semnificativ crescut, • cu risc de perforații sau fistule gastro-intestinale, • cu interval QT prelungit preexistent, • care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, • cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. ... 2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puțin 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenția chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. ... 3. Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. ... 4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib. ... Pacienții pediatrici: Siguranța și eficacitatea pazopanibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți ... V. Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată pentru adulți este de 800 mg zilnic. Pacienții vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienți cu vârsta de peste 65 de ani. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experiență privind utilizarea pazopanib. Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca o creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib. Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcție de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacțiile adverse. ... IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: a) TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib); ... b) criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului; ... c) apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului; ... d) apariția bolii pulmonare interstițiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului; ... e) apariția ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei; ... f) scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; ... g) prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; ... h) apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei; ... i) apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului; ... j) apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei; ... k) apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului; ... l) microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului; ... m) apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei; ... n) creșterea bilirubinei peste creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib ... o) creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului; ... p) În cazul hepatotoxicității induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos: – Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale ... – Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. ... – Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT. ... ... ... V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic. ... VI. Monitorizarea tratamentului Pacienții vor fi monitorizați: 1. imagistic, prin examen CT/RMN; ... 2. periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum și în situațiile în care există indicații clinice; ... 3. periodic, pentru evaluarea modificărilor TA și electrocardiografice (interval QTc); ... 4. periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; ... 5. periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă; ... 6. periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs; ... 7. periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu); ... 8. periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană; ... 9. periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei. ... ... VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUM I. Indicații: Carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic, la pacienți cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată. ... II. Criterii de includere: a) Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic ... b) Vârstă > 5 ani ... c) ECOG 0-2 ... d) poate beneficia de tratament și un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă) ... e) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant ... f) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg) ... g) Statusul mutației RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienții la care mutația genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de inițiere a tratamentului va fi luată individual, în funcție de evaluarea raportului riscbeneficiu. ... ... III. Criterii de excludere: a) Insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) ... b) Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90 mmHg sub tratament hipotensor) ... c) Sarcină/alăptare ... d) Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... e) Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec. ... f) Istoric de torsada vârfurilor ... g) Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicină intravenos (IV), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida și Clasa III: Amiodarona, Sotalol, Ibutilid și Dofetilid. ... ... IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): a) Toxicitatea cutanată. ... b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului. ... c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenție medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanib ... d) Insuficiență cardiacă - La pacienții cu insuficiență cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. ... e) Alungirea intervalului QT - este dependența de doză, mai ales în primele trei luni de tratament. Se recomandă monitorizarea EKG la inițierea tratamentului, la 1, 3, 6 și 12 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puțin un an. Se recomandă și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu și hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleași perioade. După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeași schemă de monitorizare, precum și după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni. Pacienții care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată. ... f) Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc și electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică. ... g) Creșteri ale concentrațiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienții tratați cu vandetanib. Majoritatea creșterilor concentrațiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1 - 2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei. ... h) Boală interstițială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienții tratați cu vandetanib și unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt și trebuie inițiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv și pacientul trebuie tratat adecvat. ... i) Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral și observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu și fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie și status mintal modificat. ... j) Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit etc.). ... ... V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic; ... VI. Forma de administrare: Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeași oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100 mg/zi, la indicația medicului curant. Doze la copii și adolescenți Aria suprafeței corporale (mp) Doza inițială (mg)*a) Creșterea dozei (mg)*b) atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei inițiale Scăderea dozei (mg)*c) 0,7 - < 0,9 100 în fiecare a doua zi 100 zilnic - 0,9 - < 1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 - 200 - 100- 200-100-200-100 100 în fiecare a doua zi 1,2 - < 1,6 Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 200 zilnic 100 zilnic ≥ 1,6 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 *a) Doza inițială este doza cu care trebuie început tratamentul. *b) Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/mp nu au fost investigate în studiile clinice la copii și adolescenți. *c) Pacienții cu o reacție adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puțin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacțiile adverse s-au remis complet. Pacienții vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (peste 65 de ani). Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nu există date privind pacienții care necesită dializă. ... VII. Monitorizare: – imagistic - CT/RMN inițial la 3 luni după inițierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni ... – toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni ... – TA și EKG (interval QTc) și electroliți (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind optime de către medicul curant ... – TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni ... La pacienții la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM I. Definiția afecțiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți netratați anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutația activatoare genei Receptorului Factorului de Creștere Epidermal (EGFR). ... II. Criterii de includere: a) vârstă >18 ani ... b) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV ... c) mutație activatoare a genei receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) prezentă ... d) fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR) ... Nota: 1) Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă. ... 2) Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă. ... 3) Dacă s-a întârziat determinarea mutației EGFR activatoare și pacientul avea o stare generală care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice și ulterior la detectarea mutației să se treacă la administrarea de afatinubum. ... ... III. Criterii de excludere: 1. hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți ... 2. insuficiență renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinib la pacienții cu RFG < 15 ml/min/1,73 mp sau la cei dializați) ... 3. insuficiență hepatică severă ... 4. boală pulmonară interstițială ... 5. afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorbție, sau sindrom diareic indiferent de etiologie) ... 6. infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA ... 7. alăptarea, sarcina. ... Atenționări: 1. În cazul în care trebuie administrați inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de afatinib. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați o dată pe zi) după administrarea afatinib. ... 2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. ... ... IV. Tratament Doza recomandată și mod de administrare: Doza zilnică recomandată inițial este de 40 mg o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puțin 3 ore înainte și cel puțin 1 oră după administrarea acestui medicament În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunța la doza omisă. Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib. Insuficiență renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 mL/min). Insuficiență hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C). Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creștere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienții care tolerează o doză inițială de 40 mg/zi (de exemplu absența diareei, erupție cutanată tranzitorie, stomatită și alte reacții adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutația EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienți la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg. Reacțiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacții adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului și reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib, așa cum este prezentat în tabelul următor: Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse Reacții adverse CTCAE3*a) Dozele recomandate Grad 1 sau Grad 2 Nu necesită întrerupere*b) Nu necesită ajustarea dozei Grad 2 (prelungită*c) sau intolerabilă) sau Grad > 3 Întrerupere până la Grad 0 sau Grad 1*b) Continuare cu reducerea dozei cu câte 10 mg*d) Notă *a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI *b) în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează. *c) > 48 de ore de diaree și/sau > 7 zile de erupție cutanată tranzitorie *d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului ... V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: • acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstițială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului și inițiat tratamentul corespunzător. • apariția diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib. • apariția reacțiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib. • dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib • dezvoltarea insuficienței hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului • apariția keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib • reducerea fracției de ejecție impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. • apariția insuficienței renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min). ... VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... VII. Monitorizarea tratamentului Pacienții vor fi monitorizați: • imagistic (CT sau RMN sau PET) • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstițială • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția sau agravarea erupțiilor cutanate. • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția reacțiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupții cutanate/acnee, paronichie și stomatită) în special la pacienții de sex feminin, la cei cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă • periodic pentru identificarea disfuncției hepatice. • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienții cu factori de risc cardiovascular și cei cu afecțiuni care pot influența FE(VS). • periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea și tratarea afecțiunilor oculare • periodic pentru detectarea insuficienței renale. ... VIII. Prescriptori. Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM I. Indicație: Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv ... II. Criterii de includere: – pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, tratați anterior cu unul sau mai mulți inhibitori de tirozinkinază și la care administrarea de imatinib, nilotinib și dasatinib nu este considerată o opțiune terapeutică adecvată. ... ... III. Criterii de excludere de la tratament: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Insuficiență hepatică ... ... IV. Tratament: Doze: – doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă. ... – tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariție a eșecului terapeutic. ... Ajustări sau modificări ale dozei: • Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate: – dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc și/sau trombocite sub 50.000/mmc: se oprește bosutinibul până la creșterea neutrofilelor peste 1000/mmc și a trombocitelor peste 50.000/mmc. ... – se reia tratamentul la aceeași doză dacă corecția acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului, ... – dozele sub 300 mg nu au fost evaluate. ... • Manifestări toxice de cauză nehematologică: – În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariția toxicității. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic. ... – Toxicitate hepatică; ... – dacă transaminazele cresc la peste 5 x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5 x și poate fi reluat apoi la 400 mg. ... – dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5 x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib. ... – de asemenea, dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 x față de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2 x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2 x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt. ... – Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere și reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicității la un grad ≤ 1. ... • insuficiență renală moderată (valoarea CrCL între 30 și 50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic • insuficiență renală severă (valoarea CrCL < 30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic Monitorizarea tratamentului: – definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQSLQrg). ... – monitorizare hepatică și renală; ... – risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia ... – precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. ... – Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. ... – Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib. ... Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranța la tratament ... 2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). ... ... V. Prescriptori: – inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) ... – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 166, cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM Indicație: Melanomul malign I. Indicații: Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutația BRAF V600 ... II. Criterii de includere • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Prezența mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K). ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Sarcina și alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV) • Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic • Confirmarea histologică a diagnosticului • Statusul mutant al BRAF V600 • Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată și evaluată histopatologic • Examen ORL • Examen ginecologic și urologic • Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariție a prelungirii intervalului QT • Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziu Doze, administrare: Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Doze omise Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp. Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei. Grupe speciale de pacienți: Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (> 65 de ani). Insuficiență renală - la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați Insuficiență hepatică - la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută și trebuie atent monitorizați. Alăptarea - nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib. Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficiența contraceptivelor orale (hormonale). Sarcina - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară). Asocierea cu alte medicamente: a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente – Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină) ... – Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale. ... – Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR. ... – Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren). ... ... b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib – Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influențează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină). ... – Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic. ... – Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) și bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab și vemurafenib. ... ... Modificarea dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (EA): A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil): – se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi. ... ... B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 a. Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 – Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută). ... ... ... b. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după întreruperea tratamentului – Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi). ... ... c. A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei – Întrerupeți permanent. ... ... C. Grad 4 ... a. Prima apariție a oricărui EA de grad 4 – Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi). ... ... b. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei – Întrerupeți permanent. ... ... Observații: – Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II) ... – Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi. ... – În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib ... ... V. Monitorizarea tratamentului: • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). • Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic • Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei. • Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib • EKG, ionograma serică și examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT. • Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice • Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodic ... VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor Reacție de hipersensibilitate - au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens- Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent. Reacții dermatologice - au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent. Potențarea toxicității determinate de iradiere - s-a raportat reapariția leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei. Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) și valorile electroliților (ionograma serică incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib. Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei. Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului și gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale și palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea și la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice și ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non- CSC, descrisă mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Alte afecțiuni maligne - datorită mecanismului de acțiune, vemurafenib poate determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS. Afectare vizuală - uveită, irită și ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologic cu atenție. Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei și a lipazei serice precum și prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită. Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele și fosfataza alcalină) și ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului și monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului Toxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută. Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului și monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Fotosensibilitate - la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥ 30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. • Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu vemurafenib. • Decizia medicului sau a pacientului ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM I. Indicații 1. Tratamentul de prima intentie al adulților cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv). ... 2. Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv) ... 3. Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru ROS1 ... ... II. Criterii de includere • Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată. • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 • Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță - funcții: medulară hematogenă, hepatică și renale adecvate ... III. Criterii de excludere • insuficiență hepatică severă • hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienți ... IV. Posologie Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză). Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi. ... V. Monitorizarea tratamentului • Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) și biochimice. • Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale. ... VI. Întreruperea tratamentului • Insuficiență hepatică severă • Prelungirea intervalului QTc de gradul 4 • Pneumonită • Creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale. • A doua recidivă de grad 3 - 4 pentru toxicitatea hematologică. Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant. ... VII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUM I. Definiția afecțiunii - Carcinomul renal Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. ... II. Criterii de includere: • diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV) • progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinază sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST • vârstă > 18 ani • probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță: • FEVS normală. ... III. Criterii de excludere: • administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic • infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni • TVP, TEP, în ultimele 6 luni • insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA • ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat • sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic • diateze hemoragice, coagulopatii • plăgi dehiscente • fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile • sarcină. • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți • insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) Atenționări: • Axitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice și trombotice sau care au astfel de antecedente. • Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenția medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib. • Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii. • Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib. • Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib. ... IV. Tratament Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi. Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza inițială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Ajustări ale dozei: Este recomandată creșterea sau scăderea dozei, în funcție de siguranța și toleranța individuală. Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza inițială de 5 mg de două ori pe zi fără reacții adverse > gradul 2 (adică fără reacții adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepția cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleași criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi. Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: 1. agravarea insuficienței cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib ... 2. persistența hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienții care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. ... 3. prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib ... 4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib ... 5. insuficiența hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus) ... 6. scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului ... 7. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei ... 8. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului ... 9. apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei ... 10. apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului ... Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... V. Monitorizarea tratamentului Pacienții vor fi monitorizați: • imagistic, prin examen CT/RMN • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficiență cardiacă • periodic, pentru evaluarea FEvs • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale și tratați corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienții cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizați pentru a depista apariția hipotensiunii arteriale. • periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă • periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene • periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului • periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice • periodic pentru depistarea simptomelor de perforație gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale • periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat • periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale • periodic pentru identificarea disfuncției hepatice. ... VI. Prescriptori - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 169, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM I. Indicație: – Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ). ... – Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ). ... – Policitemia vera (PV) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... ... II. Criterii de includere: Mielofibroza – tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu: • mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), • mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială. ... Policitemia Vera – tratamentul pacienților adulți cu policitemia vera care prezintă rezistență sau intoleranță la hidroxiuree • Rezistenta la hidroxiuree: 1. Tromboze sau hemoragii ... sau 2. Simptome persistente legate de boala ... sau Dupa 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi: a. Necesar de flebotomii pentru a mentine nivelul hematocrit <45% ... sau b. Numarul de leucocite >10 x 10^9 /l si numarul de trombocite >400 x 10^9/l ... sau c. Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau esec in obtinerea disparitiei simptomatologiei determinate de splenomegalie ... • Intoleranta la hidroxiuree 1. Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial: a. Numar absolut de neutrofile <1,0 x 10^9/l sau ... b. Număr de trombocite <100 x 10^9/l sau ... c. Hemoglobină <10 g / dl ... ... sau 2. Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU: a. Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau ... b. Manifestări mucocutanate sau ... c. Simptome gastro-intestinale sau ... d. Pneumonită sau ... e. Febră ... ... ... ... III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... 2. Sarcina ... 3. Alăptare ... ... IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): • Criterii majore (obligatorii): – Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică ... – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide ... – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. ... • Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): – Leucoeritroblastoza ... – Creșterea nivelului seric al LDH ... – Anemie ... – Splenomegalie palpabilă ... ... B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE) (Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) • Post PV: – Criterii necesare (obligatorii): () Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS () Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) ... – Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): () Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductive () Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic () Splenomegalie evolutivă () Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra > 37.5º de origine necunoscută ... • Post TE: – Criterii necesare (obligatorii): () Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS () Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) ... – Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): () Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazal () Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic () Splenomegalie evolutivă () Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscută () Valori crescute ale LDH C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) ... ... • Criterii majore () Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. () Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). () Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. • Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore si criteriul minor) () Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. ... ... V. Tratament: Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: – Mielofibroza primara / secundara: Doza inițială recomandată de Ruxolitinib este: – 15 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc, și ... – 20 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. ... – există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc și < 100000/mmc. Doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei la acești pacienți. ... – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi ... Ajustările dozei: – Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate. ... – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. ... – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. ... – Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. ... – Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. ... – Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi ... – Insuficienta renala: • La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi. • Doza inițială la pacienții cu MF și boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă și numai în ziua efectuării acesteia. () doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu MF și număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc. () doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienții cu MF și număr de trombocite >200000/mmc. () dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare ședință de dializă. ... – Insuficienta hepatica: • La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității. ... ... – Policitemia vera (PV) Doza inițială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. Ajustările dozei: – scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl și este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. ... – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. ... – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. ... – doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. ... – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi ... – Insuficienta renala: • Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. • Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze ... – Insuficienta hepatica: • La pacienții cu orice insuficiență hepatică, doza inițială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității medicamentului ... Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. ... Mod de administrare. Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-și administreze doza următoare așa cum este prescrisă. Monitorizarea tratamentului: – înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). ... – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 – 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice. ... – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride). ... – examinarea cutanată periodică la pacienții care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienții tratați cu ruxolitinib; celor mai mulți dintre acești pacienți li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree și au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fara a putea fi stabilită o relație cauzală cu administrarea ruxolitinib. ... – monitorizare neuro-psihiatrica (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) ... Criterii de întrerupere a tratamentului: – tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului. ... – tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. ... – intoleranța la tratament ... ... VI. Prescriptori: 1. inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) ... 2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM I. Indicatia terapeutica Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib ... II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT • vârsta ≥ 18 ani • Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, in conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), in cazul pacienților deja diagnosticati cu ciroza • Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezectie, transplant hepatic, ablatie locala, chimio-embolizare sau Sorafenib • Esec al tratamentului anterior cu Sorafenib • Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, in timpul a cel putin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib • Functie hepatica conservata (in opinia medicului curant) • Parametri hematologici, hepatici, renali si de coagulare adecvati (in opinia medicului curant) • status de performanta ECOG – 0, 1 CRITERII DE EXCLUDERE • transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic • tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptand Sorafenib • oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicitatii legata de Sorafenib • afectare cardiaca (in opinia medicului curant) • insuficienta hepatica scor Child-Pugh B sau C ... III. Doze și mod de administrare Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mânăpicior (RCMP) / sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară – se gasesc in RCPul produslui. Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienta hepatica Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri. Contraindicatii • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... IV. Monitorizarea tratamentului INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: • Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala) • Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serica, INR) • Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei • Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie) • Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni); CRITERII PENTRU INTRERUPEREA TRATAMENTULUI Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : – Esecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologica) ... – Efecte secundare (toxice) nerecuperate ... – Decizia medicului ... – Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul ... Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificarilde de doza sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți. Infecții Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă și infarct La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă intreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive. Anevrisme și disecții arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib. ... V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM I. Indicații: Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600. ... II. Criterii de includere • Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența) • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală • Funcție hepatică adecvată ... III. Criterii de excludere • Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic) • Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia • Sindrom de alungire a intervalului QT • Interval QT mai mare de 480 msec (ECG) • Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenib • Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului • Pacienta însărcinată sau care alăptează • Alergie la excipienții Dabrafenib • Insuficiență renală ... IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: • hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc) • evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C și IV (CT de regiune toracică nativ+substanță de contrast și CT abdomen nativ+substanță de contrast) Doze Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod: • Prima reducere 100 mg de două ori pe zi • A doua reducere 75 mg de două ori pe zi • A treia reducere 50 mg de două ori pe zi Modificarea dozei în în funcție de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA) • Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. • Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. • Grad 4 Opriți permanent tratamentul sau întrerupeți-l până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. Notă *) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0 ... V. Monitorizarea tratamentului: • hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic • ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni) • examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast • monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și/sau non-cutanate • evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate. • consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor • în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică) • monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu dabrafenib și warfarină • monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib. ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • Decesul pacientului • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) • Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină > 1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant) • Temperatura este ≥ 38,5° C (la latitudinea medicului curant) • Decizia medicului sau a pacientului ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM Indicație: Melanomul malign I. Indicații: 1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă. ... 2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă. ... ... II. Criterii de includere 1. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani ... 2. A. Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau ... B. Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecția completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală) ... ... 3. Prezenta mutației BRAF V600 (pentru ambele indicații) ... 4. Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib și trametinib) - criteriu valabil doar pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală. ... ... III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți • Alăptarea • Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF • interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant) • FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant) ... IV. Posologie Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală. Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile. Doze omise În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib. Grupe speciale de pacienți: Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale dabrafenib care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficiență renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Pacienți cu metastaze cerebrale - condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib și trametinib la acești pacienți este ca aceștia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni. Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente: • Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului. Modificarea dozei: Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: – Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. ... – Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. ... – Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia. ... Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: – Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi ... – Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi ... – A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi ... – A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi ... Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib: – Doza inițială - 2 mg o dată pe zi ... – Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi ... – A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi ... – A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi ... ... V. Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică: • Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală) • Confirmarea histologică a diagnosticului • Statusul mutant al BRAF V600 • Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar) • Examen ginecologic și urologic (dacă medicul curant consideră necesar) • Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar) • Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică: a. Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ... b. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic. ... c. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei. ... ... VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib. Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită. Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză. Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib. Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului 1. Decesul pacientului ... 2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. ... 3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib. ... 4. Decizia medicului sau a pacientului ... ... VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUM I. Indicații terapeutice – Pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistență la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranță la dasatinib sau nilotinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I ... – Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistență la dasatinib, care prezintă intoleranță la dasatinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I. ... ... II. Criterii de includere în tratament – Adulți cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutație genetică denumită mutație T315I: • leucemie mieloidă cronică (LMC) • leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) ... ... III. Criterii de excludere – copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani ... – alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament ... – gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepție eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaților li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului) ... ... IV. Tratament Doze – doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg) ... – trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienții cu LMC-fază cronică care au obținut un răspuns citogenetic major. ... – doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică ... – în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici ... – tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile ... Ajustări ale dozei: Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării: – pentru pacienții cu reacții adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creșterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate inițial, conform indicațiilor clinice. ... – când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei: • creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1; • Pancreatită de gradul 3: Apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2; • Pancreatită de gradul 4: se oprește administrarea ponatinib. ... – când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10^9/l sau trombocite < 50 x 10^9/l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib: • prima apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza inițială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l • a doua apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L și trombocite ≥ 75 x 10^9/L • a treia apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l ... – în cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice). ... – afectarea funcției hepatice: (creștere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib • apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se monitorizează funcția hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului • apariție la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului • apariție la doza de 15 mg: se oprește administrarea ponatinib • creșterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creșterea bilirubinei > 2 x VN și a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se oprește administrarea ponatinib ... ... V. Monitorizarea tratamentului • înaintea începerii tratamentului – evaluarea funcției cardiace și vasculare. ... – hemoleucogramă completă ... – lipaza. ... – markerii virali (Ag HBs) ... – evaluarea funcției hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală. ... • periodic – hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicațiilor medicului. ... – lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi periodic ... – status-ul cardiovascular ... Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib – hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament ... – în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului ... – reacții adverse severe (pancreatita grad 4; insuficiența hepatică severă; ocluzie vasculară etc.) ... – în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului ... – eșecul terapeutic este definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. ... ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 174, cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM I. Indicatia terapeutica CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV). ... II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT • vârsta ≥ 18 ani • pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de neoplasm renal cu celule clare • pacienți care au primit deja cel putin o linie de tratament TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib) • progresie tumorala confirmata radiologic in timpul ultimului tratament TKI anti VEGF sau in timpul celor 6 luni dupa tratamentul cu TKI anti VEGF • status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2 • funcție hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE • pacienții cu status de performanta > 2 • tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau pacienți care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib si au prezentat progresie sau toxicitate • pacienți cu functie biologica alterata (in opinia medicului curant) • pacienți cu afectiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afecteaza absorbtia medicamentului pe cale orala ... III. Doza si mod de administrare Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariție a reacțiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Contraindicatii • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... IV. Monitorizarea tratamentului: INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: • Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT) • Alte analize de biochimie (creatinina; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalina) • Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei • Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie) • Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni); Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : – Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologica / deteriorare clinica) ... – Efecte secundare (toxice) nerecuperate ... – Decizia medicului ... – Dorința pacientului de a intrerupe tratamentul ... Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Pacienți cu insuficiență renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți. Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți. Pacienți cu insuficiență cardiacă Datele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaște dacă cabozantinibul și/ sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. ... V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 175, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: • Leucemie limfatică cronică (LLC) • Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) • Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar. • Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT • pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) – ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab ... – pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie ... – în asociere cu bendamustina și rituximab (BR) la pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară. ... – boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit ... • pacienții adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie • pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom – care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie. ... – cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - în monoterapie ... – În asociere cu Rituximab ... • diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări) CRITERII DE EXCLUDERE • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. • sarcină • insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C ... III. TRATAMENT: • comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg • capsule, concentrație 140 mg Doze • Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral • Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral • Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral Medicamente asociate • Pentru tratamentul asociat cu BR: – Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri. ... – Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, și la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua . ... • Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: – Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg) ... În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași zi Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Contraindicații • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. • Sarcină • la pacienții tratați cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare Ajustarea dozelor • tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecție sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4. • după rezolvarea completă sau reducerea toxicității la grd 1, tratamentul se reia cu aceeași doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi; • dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunță la tratamentul cu ibrutinib. Apariția toxicității Modificarea dozei după recuperare LCM LLC/SLL/MW Prima se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic A doua se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic A treia se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic A patra se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB • pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. • insuficiența renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiența renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate. • insuficiența hepatică - la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child- Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienții cu disfuncție hepatică severă. Interacțiuni medicamentoase • Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea ibrutinib și trebuiesc evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă: – În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate. ... – În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate. ... • Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A. • Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității. Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu ibrutinibul cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE) Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra și infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica. Se recomanda monitorizarea hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor, EKG; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz. La pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacienților pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si EKG. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacienților care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala. ... V. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT • Eficiența tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma): – criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și ... – clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale. ... • Eficiența tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) ... VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: • când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic; • când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; • când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; • sarcină. PARTICULARITĂȚI: Limfocitoza ca efect farmacodinamic • după inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC / SLL tratați cu ibrutinib, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. • această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice. • apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) și de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienții cu LLC. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE: • ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. • Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - NU trebuie administrați concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E. • Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile preși postoperator în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul de sângerare. • În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib. • În prezența semnelor de boală pulmonară interstițială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib și se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu ibrutinib și în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. • La pacienții cu fibrilație atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. • La pacienții cu fibrilație atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib. • La pacienții cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauție și monitorizare atentă. • În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție. • alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib • risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: – testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; ... – la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice ... – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. ... ... VII. PRESCRIPTORI • Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală). • Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM Cancerul pulmonar I. Indicații Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib. ... II. Criterii de includere: • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2 • Diagnostic histologic de carcinom fără celulă mică al plămânului, aflat în stadiu evolutiv metastatic. • Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență • Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică • Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei antineoplazice (dar nu obligatorie!) ... III. Criterii de excludere • Insuficiență hepatică moderată sau severă • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Absența rearanjamentelor genei ALK. ... IV. Tratament Tratamentul cu ceritinib trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului. Testarea ALK Este necesară o testare ALK precisă și validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată. Doze Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în același moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă. Mod de administrare Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în același moment al zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată. Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, împreună cu alimente. Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere. Reducerea dozelor se va face conform indicațiilor și recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib ... V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3 - 6 luni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). • În cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare. • Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant ... VI. Situații speciale - populații speciale de pacienți Insuficiență renală Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație. Insuficiență hepatică Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Vârstnici (≥ 65 ani) Datele limitate privind siguranța și eficacitatea ceritinib la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârste de peste 85 ani. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ceritinib la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza) Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepție extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib și timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului. Sarcina Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib. Alăptarea Nu se cunoaște dacă ceritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie. ... VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, în opinia medicului curant, încă prezintă beneficiu clinic. • Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg) • Decizia medicului sau a pacientului ... VIII. Prescriptori Medici în specialitatea oncologie medicală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 177, cod (L01XE33): DCI PALBOCICLIBUM I. Indicații Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în absența "crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice și/sau pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficiență de organ; determinările secundare viscerale pot fi localizate și la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu, în următoarele situații: *) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. – în asociere cu un inhibitor de aromatază; ... – în asociere cu fulvestrant la pacienți cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior. ... La femeile în presau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH). ... II. Criterii de includere în tratament: – diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu; ... – vârsta peste 18 ani; ... – indice al statusului de performanță ECOG 0-2; ... – probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță. ... ... III. Criterii de excludere din tratament: – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ... – femei în presau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH. ... ... IV. Tratament Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib și inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu combinația palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH. Modificările dozei de palbociclib - conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) ... V. Monitorizarea tratamentului – Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri. ... – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. ... – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4. ... – Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece palbociclib are proprietăți mielosupresive. ... ... VI. Întreruperea tratamentului: – progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic); ... – toxicități inacceptabile; ... – dacă din cauza reacțiilor adverse este necesară reducerea dozei sub 75 mg/zi. ... ... VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicații: Osimertinib este indicat pentru: • tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) • tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutație pozitivă T790M a EGFR. ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani ... b) status de performanță ECOG 0-2 ... c) pacienți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici, local avansat sau metastazat și cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) - pentru indicația de primă linie de terapie moleculară sau cu mutație pozitivă T790M a EGFR - pentru indicația de terapie moleculară de linia a 2-a (după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR); ... d) prezența mutației pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de țesut sau AND tumoral circulant (ADNtc) obținut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă și rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicația de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR - pentru indicația de linia 1 nu este necesară prezența mutației T790M) ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere: a) Insuficiența hepatică severă: siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată. ... b) Boală interstițială pulmonară/pneumonită ... c) Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puțin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea inițială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg) ... d) Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă ... e) Pacienții care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă ... f) Pacienți cu sindrom congenital de QT prelungit ... g) Sarcina/alăptarea ... h) Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți ... ... IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. ... V. TRATAMENT Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi. Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeași oră în fiecare zi. Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate. Ajustarea dozelor Întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcție de parametrii individuali de siguranță și tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi. Grupe speciale de pacienți Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă, greutate corporală, sex, rasă și statutul de fumător. ... VI. Monitorizare: Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT sau RMN sau PET). ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIB I. Indicatia terapeutica Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK). Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratați anterior cu crizotinib. ... II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT • vârsta ≥ 18 ani, • neoplasm bronho-pulmonar altul decat cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutatie ALK pozitiva, stadiul III B sau IV. • status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2 • funcție hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE • pacienții cu status de performanta > 2 • hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți ... III. Doza si mod de administrare Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg). Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de inițiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg). Durata tratamentului Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității intolerabile. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienții își pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienții nu trebuie să-și administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienții trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat. Ajustarea dozelor Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienții nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile In RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Contraindicatii • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... IV. Monitorizarea tratamentului: EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține: – Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii – examen Computer tomograf /RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant; ... – Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare ... – Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare ... MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII: – evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități) ... – evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare si periodicitatea acestora ... – alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare ... Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : – Esecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologica, in absenta beneficiului clinic) ... – Efecte secundare (toxice) nerecuperate ... – Decizia medicului ... – Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul ... Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Efectul vârstei, greutății corporale, rasei și sexului Datele privind pacienții cu valori foarte mari ale greutății corporale (>130 kg) nu sunt disponibile Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib. Sarcina Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul și trebuie avertizate cu privire la efectele potențiale nocive asupra fătului. Alăptarea Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib. ... V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 180, cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM 1. LEUCEMIE ACUTĂ MIELOIDA (LAM) CU MUTAȚIE FLT3 I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: • leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3 Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ... II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]) ... III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se dipista apariția toxicităților legate de midostaurin • Sarcina și alăptarea ... IV. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice. Doze Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei. Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului. LAM Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS. Modificările dozei în LAM Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1- Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM Fază Criterii Administrarea dozelor de Midostaurin Inducție, consolidare și întreținere Infiltrate pulmonare de grad 3/4 Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤ 1. Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤ 2, apoi se reia administrarea. Interval QTc > 470 msec și ≤ 500 msec Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la ≤ 470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi. Interval QTc > 500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează. Numai întreținere Neutropenie de grad 4 (NAN < 0,5 x 10^9/l) Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥ 1,0 x 10^9/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN < 1,0 x 10^9/l) persistă > 2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia. Toxicitate persistentă de grad 1/2 Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile. NAN: Număr absolut de neutrofile ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. • Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin. • În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). • Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. • Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE). • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepție de tip barieră. • Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului • Precautii si monitorizare atenta la pacienții cu insuficiență hepatică severă , insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. ... VI. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.” ... ... 2. MASTOCITOZA SISTEMICĂ I. Indicația terapeutică: Mastocitoza Sistemica (MS) Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacienților efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Diagnosticul mastocitozei sistemice Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat). Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: • Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ; • Mutații activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte țesuturi; • Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;* • Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienții cu o boală hematologică mieloidă asociată). Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major și 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore. CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” și “C”. Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ. 1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l ... 2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP) ... 3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe. ... Semne "C": Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil). 1. citopenie (neutrofile < 1,0 · 10^9/l, hemoglobină < 10 g/dl și/sau trombocite < 100 · 10^9/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate ... 2. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală ... 3. splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism ... 4. malabsorbție cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate ... 5. leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu mastocite ... ... II. Criterii de includere în tratament Midostaurin se administreaza in monoterapie la pacienții adulti cu: – Mastocitoza sistemica agresiva (MSA), ... – mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata(MS-NHA) ... – leucemie cu mastocite (LCM) ... MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative in tesutul hematopoietic MSA= MS cu cel putin 1 semn C LCM= peste 20% mastocite maligne in maduva osoasa ... III. Contraindicatii – Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienti ... – Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie initiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice. Doze Administrare orala, doza este de 100 mg la 12 ore, odata cu ingestia de alimente. Se pot administra antiemetice in conformitate cu recomandarile medicului curant. Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Doze omise Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată. Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de midostaurin, ci trebuie să ia următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta peste 65 ani. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă Child- Pugh A sau B). Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasă Child-Pugh C). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea midostaurin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, si nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM Criterii Administarea dozelor de Midostaurin NAN < 1,0 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5 - 1,5 x 10^9/l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10^9/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Număr de trombocite sub 50 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10^9/l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10^9/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de > 21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurinla pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8 - 10 g/dl Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8 g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de > 21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100 mg de două ori pe zi. Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤ 2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤ 2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin. NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal. ... V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare • Neutropenie și infecții Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. La pacienții care dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu midostaurin trebuie întrerupt sau oprit definitiv la pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului. • Disfuncție cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice. În cazul pacienților cu risc, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. • Toxicitate pulmonară Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE). • Toxicitate embriofetală și alăptare Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepție de tip barieră. Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. • Insuficiență hepatică severă Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, pentru a se identifica apariția toxicității. • Insuficiență renală severă Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se identifica apariția toxicității. • Interacțiuni Trebuie luate măsuri de precauție când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt următoarele și nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) și nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentrațiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia) tratamentul cu midostaurin. Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția toxicităților legate de midostaurin. Excipienți Medicamentul conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariția disconfortului stomacal și diareei. O doză de 100 mg de medicament conține aproximativ 14 vol. % etanol, care corespunde cu 333 mg alcool. Acesta este echivalentul a 8,4 ml de bere sau 3,5 ml de vin. Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării. ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță. Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM: – pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni. ... – RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni: () lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat () triptaza serică < 20 ng/ml () remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l () hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie ... – RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB): () Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie () Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml) () Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C) ... – ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni: () Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB. ... ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM I. Indicații Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creștere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: – paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice ... ... II. Criterii de includere: – Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu ... – Vârsta peste 18 ani ... – Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 ... – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... – Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msec ... ... III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Femei în presau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH ... IV. Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib și Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) ... V. Monitorizarea tratamentului: – Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri. ... – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. ... – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. ... – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 ... – Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresive ... ... VI. Întreruperea tratamentului: – Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic) ... – Toxicități inacceptabile ... – Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi ... ... VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 182, cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM I. Indicatii pentru care s-a negociat si incheiat contractul cost-volum: Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal. La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). ... II. Criterii de includere: 1. Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) și expresie negativa pentru receptorul HER2-neu ... 2. Vârsta peste 18 ani ... 3. Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 ... 4. Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... ... III. Criterii de excludere: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Femei în presau perimenopauză, fără ablație ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH ... – Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic. ... ... IV. Tratament: Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal - Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată. Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile. Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară. Modificările dozei de ABEMACICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) ... V. Monitorizarea tratamentului: A. tabloul hematologic complet se monitorizeaza după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥ 1500/mmc, numărul de trombocite ≥ 100000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥ 8 g/dl. ... B. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. ... C. Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 ... D. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are proprietăți mielosupresive ... ... VI. Întreruperea tratamentului: – Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic) ... – Toxicități inacceptabile ... – Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi ... ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicul in specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul in specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) I. Indicația terapeutică Este indicat in tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine Această indicație se codifica la prescriere prin codul 105(conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). ... II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT • vârsta ≥ 18 ani • adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic. • boala metastatică, in progresie dupa un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi: – Gemcitabina in monoterapie ... – Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de mentinere cu Gemcitabina ... – Monoterapie cu Gemcitabina completata cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib ... – Gemcitabina in tratament (neo)adjuvant daca recidiva bolii urmeaza in cele 6 luni consecutive finalului tratamentului. ... • status de performanță ECOG 0 – 2 • probe biologice care permit administrarea produsului in siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl. CRITERII DE EXCLUDERE • Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți • Sarcină sau alăptare • Metastaze cerebrale active • Evenimente tromboembolice in cele 6 luni precedente includerii pacientului in tratament • Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara. ... III. Doză și mod de administrare ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/ mp În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/mp. ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. ... IV. Premedicatie si ajustarea dozelor Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal. Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 și 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicității determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, așa cum este prezentat în RCP produsului. În cazul pacienților care încep tratamentul cu 50 mg/mp de ONIVYDE pegylated liposomal și nu cresc doza la 70 mg/mp , prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp și cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp . Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul ... V. Contraindicații • Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați • Alaptare ... VI. Monitorizare – Monitorizare clinic și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la intervale regulate. ... ... VII. Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min). Vârstnici Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. ... VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM I. INDICAȚIE Pegaspargasum este indicat ca o componenta a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică acută (LAL) la copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți. ... II. CRITERII DE INCLUDERE – administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice ... – trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. ... – diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL) ... – copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... – Insuficiență hepatică severă (bilirubină > 3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN). ... – Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază. ... – Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L-asparaginază, ... – Antecedente de reacții hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază. ... ... IV. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE Pegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici și/sau personal medical cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de administrare. Doze Pegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alți agenți antineoplazici. Copii și adolescenți și adulți ≤ 21 de ani Doza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 mp și cu vârsta ≤ 21 ani este de 2500 U de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/mp suprafață corporală la interval de 14 zile. Copii și adolescenții cu o suprafață corporală < 0,6 mp trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază (echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile. Adulți > 21 ani Cu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de 2000 U/mp de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/mp de suprafață corporală la interval de 14 zile. Grupe speciale de populație Insuficiență renală Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Vârstnici Datele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate. Mod de administrare Pegaspargasum(Oncaspar )poate fi administrat prin injecție intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă (IV). În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri. Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum ( Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%. Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar). ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază. Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar), denumirea și lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient și lotul de medicament. Anticorpii anti-asparaginază Apariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază. Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere accelerată a activității asparaginazei. Hipersensibilitate În timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată. Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare. Efecte pancreatice Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni letală. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat. Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate valorile glicemiei. Coagulopatie La pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe. La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție adecvată. Efecte hepatice Terapia concomitentă cu pegaspargasum și medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică gravă. Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice. Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți. Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la momentul de referință și înainte de administrarea fiecărei doze. Efecte asupra sistemului nervos central Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă). pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul). Mielosupresia Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții. Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și măduva osoasă a pacientului. Hiperamonemie Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic, amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după administrare. Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee, amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape. Contracepție În timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o metodă de contracepție acceptabilă. Conținutul de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține sodiu. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor medicamente care se leagă de proteine. În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex., metotrexatul. Metotrexatul și citarabina pot interacționa diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate spori sinergic acțiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanțe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei poate fi redus antagonic. Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea și clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale asupra sintezei proteinelor și funcției hepatice, precum și ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte chimioterapice despre care se cunoaște că interacționează cu enzimele CYP. Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi pronunțate. Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea. Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție. Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar, vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament antileucemic. ... VI. PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatrica ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM

INDICAȚII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)

CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă: ... – leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite ≤ 10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR) ... – leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și / sau prezența genei leucemiei promielocitare / receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa) ...

CONTRAINDICAȚII: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului). ...

TRATAMENT – Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice ... Doze si mod de administrare: a. Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată • Schema tratamentului de inducție: – intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete. ... – dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt. ... • Schema tratamentului de consolidare: – intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână. ... – se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri. ... ... b. Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară • Schema tratamentului de inducție: – intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de celule leucemice). ... – dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt. ... • Schema tratamentului de consolidare: – trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție ... – intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză; ... – tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni ... • Mod de administrare: – perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacții vasomotorii. ... – nu este necesară montarea unui cateter venos central. ... – pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și pentru asigurarea unei supravegheri adecvate. ... ... Amânarea, modificarea și reinițierea dozei – tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen ... – tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară. ... – dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială. ... – pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul. ...

MONITORIZARE DE LABORATOR: • determinare: – hemoleucograma ... – probe hepatice ... – probe renale ... – glicemie ... – electroliți ... – coagulare ... de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.

ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII • Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic): – caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice și pleurale, cu sau fără leucocitoză ... – de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă, dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent ... – imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior. ... – pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei de inducție la pacienții cu LAP. ... – nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen. ... • Modificări ale electrocardiogramei (ECG) – trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potențial fatală, de tip torsada vârfurilor ... – înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen: () trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații () trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică; () anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate () dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe că prelungesc intervalul QT. () pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG). () în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde: – dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen ... – trebuie adoptate măsuri de corectare ... – QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate ... ... – în timpul tratamentului cu trioxid de arsen: () concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l () concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl. () pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului ... – în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat: () pacientul trebuie internat și monitorizat continuu, () trebuie evaluați electroliții serici, () tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul cardiac neregulat se remit. () după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire. ... – în timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent. ... • Hepatotoxicitatea – s-au înregistrat reacții hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor ... – tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer). ... – imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă. ... – în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv. ... • Hiperleucocitoza – poate apărea în timpul tratamentului de inducție ... – cazurile cu leucocitoză susținută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menține numărul de leucocite în sânge ≤ 10 x 103/μl și ulterior redusă treptat. Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree Nr. absolut leucocite Hidroxiuree 10–50 x 103/μl 500 mg de patru ori pe zi > 50 x 103/μl 1000 mg de patru ori pe zi ... • Apariția unei a doua patologii maligne – trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne. ... • Encefalopatie – la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1. ... – pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid de arsen ... • Fertilitatea, sarcina și alăptarea – femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen ... – trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt. ... – arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului ... • Supradozaj – în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică ≤1 g pe o durată ce trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar. ... – la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică ≤1 g. ... – în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/mp la intervale de 8 ore, timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni. ... – la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa. ...

PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 186, cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUM I. INDICAȚIE: • Mielomul Multiplu (MM) ... II. CRITERII DE INCLUDERE • În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Sarcina și alăptarea. • Infecții active netratate ... IV. TRATAMENT Tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice. Doze și mod de administrare Mod de administrare: – pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei. ... – capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. ... – dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei. ... – dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă. ... Doze recomandate: • Panobinostat – doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile. ... – pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri. ... – la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare ... – durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni). ... • Bortezomib – doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/mp, administrată injectabil ... • Dexametazona – doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă. ... – Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform Tabelelor 1 și 2. ... Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu. Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8) Ciclurile 1 - 8 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) Săptămâna 1 Zilele Săptămâna 2 Zilele Săptămâna 3 Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză Bortezomib 1 4 8 11 Perioadă de pauză Dexametazonă 1 2 4 5 8 9 11 12 Perioadă de pauză Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9 - 16) Ciclurile 9 - 16 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) Săptămâna 1 Zilele Săptămâna 2 Zilele Săptămâna 3 Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză Bortezomib 1 8 Perioadă de pauză Dexametazonă 1 2 8 9 Perioadă de pauză Modificarea dozelor. – Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală. – Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (și anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg și trebuie menținută aceeași schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni). ... ... • Trombocitopenie – Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2). ... – Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3). ... – La pacienții cu un număr al trombocitelor de < 50 x 10^9/l (complicată cu hemoragie) sau < 25 x 10^9/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt și reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor revine la > 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 10^9/l. ... – Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat. ... – Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite. ... – Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib. ... Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei Gradul trombocitopeniei în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l) Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l) 1 doză omisă Mai mult de 1 doză omisă Gradul 3 Număr de trombocite < 50 x 10^9/l cu hemoragie Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză Se reia la doză scăzută Număr de trombocite gradul 4 < 25 x 10^9/l Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză Se reia la doză scăzută • Toxicitate gastro-intestinală – Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat. ... – Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4. ... – La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă). ... – În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1. ... – Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală. ... Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale Reacție adversă la medicamen t Grad în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la < gradul 1 Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la < gradul 1 Diaree Gradul 2 în ciuda administrării unui medicament antidiareic Se omite doza Se reia la aceeași doză Se omite doza Se reia la doză scăzută sau se modifică la administrarea o dată pe săptămână Gradul 3 în ciuda administrării unui antidiareic Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la doză scăzută sau la aceeași doză, dar cu o frecvență de o dată pe săptămână Gradul 4 în ciuda administrării unui medicament antidiareic Se oprește tratamentul definitiv. Se oprește tratamentul definitiv. • Neutropenie – Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5). ... – În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF). ... – Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului. ... Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei Gradul neutropeniei în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la neutropenie de grad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10^9/l) Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la neutropenie de grad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10^9/l) Neutropenie gradul 3 (< 1,0 - 0,5 x 10^9/l) Se omite doza Se reia la aceeași doză Se omite doza Se reia la aceeași doză Neutropenie gradul 4 (< 0,5 x 10^9/l) sau neutropenie febrilă (< 1,0 x 10^9/l și febră ≥ 38,5° C) Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză • Insuficiența hepatică – Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului. ... – Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei. ... – Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație. ... Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică Gradul insuficienței hepatice*) Nivelul bilirubinei Valori SGOT (AST) Modificarea dozei inițiale de panobinostat Modificarea dozei inițiale de bortezomib Ușoară ≤1,0 x LNS > LNS Se scade doza de panobinostat la 15 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 20 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. Nu există > 1,0 x LNS și ≤ 1,5 x LNS Oricare Moderată > 1,5 x LNS și ≤ 3,0 x LNS Oricare Se scade doza de panobinostat până la 10 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. Se scade doza de bortezomib până la 0,7 mg/mp în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 1,0 g/mp sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/mp în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării NCI - CTEP • Prelungirea intervalului QTc – În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat. ... – În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului: ... • Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială. • Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă. • Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt. • Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv. Alte reacții adverse la medicament. • Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea: – recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC și se reia tratamentul la o doză scăzută. ... – recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul < 1 CTC. ... • Vârstnici – La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente: () Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. () Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/mp o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și () Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8. () Inhibitori potenți ai CYP3A4 ... • La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg. • Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. • La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți. • Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse. • Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic. Monitorizarea tratamentului • Hemoleucogramă – Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 10^9/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/l. ... – Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie. ... – Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 10^9/l. ... – Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 10^9/l. ... • EKG – Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament. ... – Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat. ... • Electroliți – Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree. ... – Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice. ... • Teste ale funcției hepatice – Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică. ... • Teste ale funcției tiroidei – Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice. ... • Vârstnici – Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală. ... ... V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII • Hemoragia – Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară. ... – Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă. ... • Infecție – La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice: () infecții bacteriene: pneumonie, () infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza, () infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale. ... – Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active. ... – Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei. ... – În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat. ... – Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat. ... • Femei aflate la vârstă fertilă – Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului. ... – Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. ... • Sarcina – Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat. ... – Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt. ... – Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului. ... ... VI. REACȚII ADVERSE – Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis ... – Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie ... – Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee ... – Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială ... – Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee ... – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie ... – Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie ... – Tulburări psihice: insomnie ... – Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic ... ... VII. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 187, cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUM I. Indicații Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI). ... II. Criterii de includere: – cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5- fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) ... – cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin și care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante ... – vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere: – intervenție chirurgicală majoră în ultima lună ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni ... – hemoragii importante/recurente în ultima lună ... – ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4) ... – sindrom nefrotic ... – sarcină/alăptarea ... – tratament anterior cu irinotecan ... – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate ... ... IV. Posologie – 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni. ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – progresia bolii ... – perforație gastro-intestinală ... – orice fistulă de grad 4 ... – sindrom nefrotic ... – reacții de hipersensibilitate severe ... – sarcină/alăptarea ... – decesul pacientului ... – afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) ... – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața ... – hemoragii importante/recurente ... – ulcer gastric/duodenal hemoragic ... – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4). ... ... b) temporară – cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă ... – neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se poate reduce și doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) ... – reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate ... – hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg ... – proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2 mg/kg ... ... ... Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 188, cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: – Mielomul multiplu (MM) ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC – În combinație cu lenalidomidă și dexametazonă , și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică. ... – Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – sarcină și alaptarea ... ... IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE: DOZA DE ADMINISTRAT – se calculează pe suprafața corporeală până la maxim 2,2 mp; ... – pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%. ... Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă si cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: – PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) . ... – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg) ... – În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu ... – Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administrează ... Lenalidomida: – se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1–21 ... – Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului ... Dexametazona: – 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. ... – Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib ... Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: – PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) . ... – Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg) ... Dexametazona: – 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. ... – Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib. ... Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. Tratament complementar: – Profilaxie antivirală – pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster ... – Se recomandă profilaxia antitrombotica – după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului ... – Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică ... Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. • Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1) • Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orala și/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente. Toti pacienții se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiace Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcție de: • datele clinice • nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului • terapia concomitentă utilizată • comorbidități MODIFICĂRI DE DOZĂ. Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Toxicitate hematologică Măsură recomandată • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 10^9/l, se continuă cu aceeași doză • Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomiba • Neutropenie febrilă • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l și temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore • Se întrerupe administrarea • Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul inițial și dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeași doză • Număr de trombocite < 10 x 10^9/l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 10^9/l și/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeași doză • Pentru scăderi ulterioare < 10 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomib Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată • Nivel al creatininei serice ≥ 2 × nivelul inițial sau • Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% față de nivelul inițial) sau necesitatea inițierii dializei (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea și se continuă monitorizarea funcției renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătățirea funcției renale atinge un nivel în limita a 25% față de inițial; se reinițiază tratamentul cu următoarea doză mai mică*a) • La pacienții dializați tratați cu Kyprolis, doza trebuie administrată după efectuarea dializei Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată • Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) • Se oprește tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul inițial • Se are în vedere reinițierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai micăa Treptele de reducere a Carfilzomibum: Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de doză A doua reducere de doză A treia reducere de doză Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona 27mg/mp 20mg/mp 15mg/mp - Carfilzomibum + dexametazona 56mg/mp 45mg/mp 36mg/mp 27mg/mpa Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbata pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe. ... V. MONITORIZARE: La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): – criteriile IMWG de evaluare a bolii ... – examen clinic ... – electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) ... – hemoleucograma completă ... – coagulogramă ... – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) ... – probe renale ... – electroliti ... PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: • afecțiuni cardiace – pacienții cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arteriala și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânănd sub strictă observație . ... – riscul de insuficiență cardiaca este mai mare la pacienții peste 75 ani ... – se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusa în funcție de evaluarea risc/beneficiu ... • nu se poate exclude prelungirea intervalului QT • tromboembolismul venos – pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie • toxicitate hepatica și renala – evaluare inițiala și monitorizare ulterioara a probelor hepatice și renală • metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă REACTII ADVERSE: – toxicitate cardiacă: insuficiență cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arteriala ... – toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara; infecții ... – toxicitatea renala: insuficiență renală acută ... – toxicitate hepatica ... – toxicitate hematologica: trombocitopenie și hemoragii ... – evenimente tromboembolice venoase ... – sindrom de liză tumorală ... – reacții alergice legate de perfuzie ... CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1 Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și :: 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere > a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. ... VI. PRESCRIPTORI – Medici specialisti hematologi ... – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM I. Indicații: 1. în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutație BRCA (germinală și/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină. ... 2. tratament de întreținere(monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. ... ... II. Criterii de includere: a. Vârstă peste 18 ani; ... b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul. ... c. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt/grad inalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară ... d. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO ... e. mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă ... f. boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva ... g. obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină - criteria RECIST sau GCIG (CA125)-pentru ambele indicatii ... h. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere: a. Persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepția alopeciei) ... b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută ... c. tratament anterior cu inhibitori PARP ... d. efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni ... e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice) ... f. intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni ... g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate ... h. hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți ... i. sarcină sau alăptare ... ... IV. Durata tratamentului: Pentru indicatia 1- până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani. Pentru indicatia 2- până la progresie în absența beneficiului clinic sau apariția de toxicități inacceptabile; ... V. Forma de administrare: 1. capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi ... 2. comprimate fimate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de douăoripezi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doaza se scadela 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg și 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferențelor referitoare la doze și biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică. ... ... VI. Monitorizare: a. Imagistic prin examen CT/RMN ... b. hemoleucograma - lunar ... ... VII. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul: a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A ... b. insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min) ... c. status de performanță ECOG 2-4 ... d. persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) ... ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIB I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Mielomul multiplu (MM) ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu care au urmat cel puțin un tratament anterior. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru contraindicații suplimentare consultați RCP aferent acestor medicamente. ... – sarcina și alăptarea ... ... IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

Doze Doza inițială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Doza inițială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Doza inițială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni) Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Ziua 1 Zilele 2 - 7 Ziua 8 Zilele 9 - 14 Ziua 15 Zilele 16 - 21 Ziua 22 Zilele 23 - 28 Ixazomib √ √ √ Lenalidomidă √ √ Zilnic √ √ Zilnic √ √ Zilnic Dexametazonă √ √ √ √ √ = administrarea medicamentului Pentru informații suplimentare privind lenalidomida și dexametazona, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente. Înainte de inițierea unui nou ciclu de tratament: – Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1.000/mmc ... – Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000/mmc ... – În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. ... Tratamentul trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranța și toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.

Doze întârziate sau omise În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanță de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puțin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.

Modificări de doză Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2. Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib Doza inițială recomandată*) Prima reducere la A doua reducere la Întrerupere 4 mg 3 mg 2,3 mg *) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezența insuficienței hepatice moderate sau severe, insuficienței renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă. Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib și lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităților care determină trombocitopenie, neutropenie și erupție cutanată. Din cauza acestor toxicități, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultați RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicități. Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă Toxicități hematologice Măsuri recomandate Trombocitopenie (număr de trombocite) Număr de trombocite < 30.000/mmc • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. • Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) Neutropenie (număr absolut de neutrofile) Număr absolut de neutrofile < 500/mmc • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. Luați în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF, conform ghidurilor clinice. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informațiilor de prescriere aferente acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. • Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) Erupție cutanată Gradul*+) 2 sau 3 • Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform RCP aferent acestui medicament. • Dacă erupția cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) Gradul 4 Întrerupeți schema de tratament. Neuropatie periferică Neuropatie periferică de gradul 1 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul 2 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul 1 fără durere sau la valoarea inițială a pacientului. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. Neuropatie periferică de gradul 2 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul 3 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei. Neuropatie periferică de gradul 4 Întrerupeți schema de tratament. Alte toxicități non-hematologice Alte toxicități nonhematologice de gradul 3 sau 4 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului. • Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei. *) În cazul în care situația se repetă, alternați modificarea dozei de lenalidomidă și de ixazomib. Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Național pentru Cancer (National Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03. ... V. MONITORIZARE: La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): – criteriile IMWG de evaluare a bolii ... – examen clinic ... – monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică ... – hemoleucograma completă ... – coagulograma ... – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) ... – probe renale ... – electroliți ...

PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare consultați RCP aferent acestor medicamente. Trombocitopenie A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile inițiale având loc până la începutul următorului ciclu. În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard. Toxicități gastro-intestinale Au fost raportate diaree, constipație, greață și vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice și antidiareice și tratament de susținere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu. Neuropatie periferică A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei. Edem periferic A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4. Reacții cutanate A fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib. Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare. Hepatotoxicitate Au fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4. Sarcina Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib și timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienți cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conștiență modificată și tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanță magnetică. La pacienții la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt. Inductori puternici ai CYP3A Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizați îndeaproape pacienții pentru ținerea bolii sub control.

REACȚII ADVERSE (Tabelul 3): Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (toate gradele, gradul 3 și gradul 4) Aparate, sisteme și organe/reacție adversă Reacții adverse (toate gradele) Reacții adverse de gradul 3 Reacții adverse de gradul 4 Infecții și infestări Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare Foarte frecvente Mai puțin frecvente Herpes zoster Frecvente Frecvente Tulburări hematologice și limfatice Trombocitopenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Neutropenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Neuropatii periferice*) Foarte frecvente Frecvente Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente Frecvente Greață Foarte frecvente Frecvente Vărsături Foarte frecvente Mai puțin frecvente Constipație Foarte frecvente Mai puțin frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată*) Foarte frecvente Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Dorsalgie Foarte frecvente Mai puțin frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente Frecvente *) Reprezintă o grupare a termenilor preferați. Notă: reacțiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferați se bazează pe MedDRA versiunea 16.0.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4): Tabelul 4 Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC în MO VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. ... VI. PRESCRIPTORI Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală). ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191, cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX

INDICAȚIE: • Leucemia limfocitară cronică (LLC)

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT • Pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) - în monoterapie a. în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 - pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru sau au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B. ... b. în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B. ... • Venclyxto administrat în asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) care au primit anterior cel puțin un tratament.

CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei. ... – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare ... – Sarcina și alăptarea. ... – Insuficiența hepatică severă ...

TRATAMENT Tratamentul cu venetoclax trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hemato-oncologice. Doza recomandată: Calendarul de titrare a dozei Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1. Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru scăderea treptată a încărcăturii tumorale și a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală (SLT). Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei Săptămâna Doza zilnică de venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 și ulterior 400 mg Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi. Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile. Venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. Mod de administrare – Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. ... – Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității. ... – Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite. ... – În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator. ... – În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola). ... Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală: • Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni. • Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei. • Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori: – încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul > 5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) > 25 x 10^9/l] crește riscul apariției SLT în momentul inițierii tratamentului cu venetoclax. ... – funcția renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr] < 80 ml/min contribuie la creșterea suplimentară a riscului ... • Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax. Măsuri: – Evaluarea încărcăturii tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologic (ex: computer tomograf) ... – Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale biochimice preexistente. ... – Hidratare. Pacienții trebuie să consume 1,5 - 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele inițierii tratamentului ca și la fiecare creștere ulterioară a dozei. În funcție de starea clinică și de riscul general de SLT ca și în cazul pacienților ce nu se pot hidrata oral se vor administra lichide intravenos. ... – Medicamente care scad acidul uric. La pacienții cu concentrații crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei. ... – Analize de laborator. a. Înainte de administrarea dozei: • efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienților înainte de administrarea dozei inițiale, în vederea evaluării funcției renale și a corectării valorilor anormale preexistente. • testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creștere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei. ... b. După administrarea dozei: • pentru pacienții cu risc de apariție a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore și la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată. • dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat. • nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore. • același program de monitorizare se va efectua la inițierea dozei de 50 mg și după aceea la pacienții care continuă să fie cu risc la creșterea ulterioară a dozei. ... ... Spitalizare. În funcție de evaluarea medicului, unii pacienți, mai ales cei cu risc crescut de apariție a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie și monitorizare mai susținute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea și în cazul următoarelor creșteri ale dozei. Ajustarea dozelor: a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală. – Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de venetoclax din ziua următoare trebuie oprită. ... – Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. ... – În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică (vezi tabel). ... – În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SIT, trebuie să se respecte instrucțiunile pentru prevenirea sindromului de liză tumorală. ... ... b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate. – Tratamentul cu venetoclax trebuie oprit în cazul apariției: • oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, • neutropeniei de grad 3 sau 4 însoțită de infecție sau febră, sau • a toxicității hematologice de grad 4, cu excepția limfopeniei. ... – După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul inițial (recuperare), tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. ... – În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou și în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind reducerea dozei din tabel. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. ... – Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax. ... – La pacienții al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni la o doză zilnică de 400 mg, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică. ... Tabel: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate Doza la momentul întreruperii (mg) Doza la reluarea tratamentului (mg*a) 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 *a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia. ... c. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax și poate crește riscul de apariție a SLT și a altor fenomene toxice. ... • Perioada de inițiere și de ajustare a dozei – Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A ... – Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A; trebuie luată în considerare utilizarea de alternative terapeutice. ... – În cazul în care trebuie utilizat un inhibitor moderat al CYP3A, doza inițială de venetoclax și dozele din perioada de ajustare a dozei trebuie reduse cu cel puțin 50%. ... – Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate. ... • După terminarea perioadei de ajustare a dozei – Pentru pacienții care primesc o doză zilnică constantă de venetoclax, aceasta trebuie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A și cu 75% dacă se utilizează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A. ... – Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. ... – Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului. ... • Omiterea unei doze – În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. ... – În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. ... – Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare. ... • Durata tratamentului: – Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient în monoterapie sau 24 luni în combinație cu rituzimab. ... ...

REACȚII ADVERSE: – Hematologice: neutropenie, anemie ... – Infecții: infecții ale căilor respiratorii superioare, pneumonie, infecții ale căilor urinare ... – Tulburări metabolice: sindromul de liză tumorală, hiperfosfatemie, hiperpotasemie, hiperuricemie, hipocalcemie, creșterea creatininei ... – Tulburări gastro-intestinale: greață, vărsături, diaree, constipație ... – Tulburări generale: fatigabilitate ...

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII • Insuficiența renală – Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (CICr > 30 ml/min și < 90 ml/min). ... – La pacienții cu insuficiență renală (CICr < 80 ml/min) pot fi necesare profilaxie și monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariție a SLT în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei. ... – Venetoclax poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală severă numai dacă beneficiul depășește riscul și acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariție a SLT. ... • Insuficiența hepatică. – Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, dar deoarece s-a observat o tendință de creștere a incidenței reacțiilor adverse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, acești pacienți trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei. ... – Nu se recomandă utilizarea venetoclax la pacienții cu insuficiență hepatică severă. ... • Neutropenie. – La pacienții tratați cu venetoclax s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4. ... – Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. ... – Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă. ... – În cazul oricăror semne de infecție, se va avea în vedere utilizarea măsurilor suportive, inclusiv terapiile antimicrobiene. ... • Imunizare. – Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B. ... • Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei. – Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax și timp de cel puțin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. ... – În prezent nu se cunoaște dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contracepție hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. ... – Sarcina și alăptarea. Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. ... ... – Fertilitate. Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei. ...

PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192, cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL 1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: • Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare. ... II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare; Nota. La pacienții cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa dupa o atenta analiza beneficiu-risc ... III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție. ... IV. TRATAMENT • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel; • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data. • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului/apartinatorilor acestuia. Doze Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B – Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp; ... – Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). ... Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel. LAL cu celulă de tip B Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este: – Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). ... În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: – Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). ... Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal. Monitorizare după perfuzare – Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice; ... – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului ... – Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. ... Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos: – Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; ... – Infecție activă necontrolată; ... – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); ... – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție. ... • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente. • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical. • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule. • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompleta (CRi) – Remisia completa (CR) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic (trombocite>100000/μl si numar absolut de neutrofile > 1000/μl) fara transfuzie sanguina ... – Remisie completa cu recuperare hematologica incompleta (CRi) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si fara recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic, cu sau fara transfuzie sanguina (trombocite<100 000/μl si numar absolut de neutrofile <1000/μl) ... • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacienților dupa administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sangelui periferic si al maduvei osoase, examen SNC, examen fizic si si al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar in primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de pana la 2 ani si apoi la fiecare 6 luni timp de pana la 5 ani • Sindromul de eliberare de citokine – Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. ... – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel. ... – În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. ... Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine – Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. ... – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. ... – În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi. ... – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF). ... – Severitatea sindromului de eliberare de citokine Tratament Sindrom prodromal: Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică. Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Febră mare - Hipoxie - Hipotensiune arterială ușoară Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar. Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare - Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice - Deteriorare rapidă a stării clinice · Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar. · Se administrează tocilizumab. - Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră - Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg) Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică. Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine. Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab. · Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat. ... • Reacții adverse de natură neurologică – Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale. ... – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B. ... • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare. • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard. • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard. • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială. • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului. • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19. • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. ... VI. PRESCRIPTORI: Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatile hematologie și onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel. ... ... 2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL) I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: • Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL) ... II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică. ... III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție. ... IV. TRATAMENT • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel; • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data. • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului. Doze Doze la pacienții adulți cu DLBCL – 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). ... Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel. DLBCL Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este: – Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). ... În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: – Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile). ... Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal. Monitorizare după perfuzare – Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice. ... – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului ... – Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. ... Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. ... V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos. – Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; ... – Infecție activă necontrolată; ... – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); ... – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție. ... • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente. • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical. • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule. • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca raspuns complet sau raspuns partial; pacienții cu raspuns partial se reevalueaza la 6 luni de la perfuzare in vederea confirmarii/infirmarii obtinerii raspunsului complet • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacienților dupa administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasa, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua in ziua 28 apoi in lunile 3, 6, 9,12, 18 si 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de pana la 5 ani • Sindromul de eliberare de citokine – Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. ... – Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL. ... – În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. ... Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine – Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. ... – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. ... – În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi. ... – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF). ... Severitatea sindromului de eliberare de citokine Tratament Sindrom prodromal: Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică. Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Febră mare - Hipoxie - Hipotensiune arterială ușoară Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar. Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare - Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice - Deteriorare rapidă a stării clinice · Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar. · Se administrează tocilizumab. - Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră - Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg) Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică. Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine. Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab. · Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat. • Reacții adverse de natură neurologică – Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale. ... – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL. ... • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare. • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard. • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard. • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială. • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului. • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19. • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. ... VI. PRESCRIPTORI: Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive NDRI ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) – Principale Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și dependența de nicotină. ... – p.Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) 320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție) ... ... IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 450 mg/zi. Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUM I. Definiția afecțiunii – cancerul de prostată ... ... II. Stadializarea afecțiunii a. Cancer prostatic localizat ... b. Cancer prostatic local avansat ... c. Cancer prostatic metastazat ... ... III. Criterii de includere a. Cancer prostatic localizat Terapia hormonală se recomandă acestor pacienți dacă prezintă o recădere biochimică și prezintă: – simptomatologie de progresie locală a bolii ... – metastaze confirmate ... – timp de dublare a PSA < 3 luni ... ... b. Cancer prostatic local avansat Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienților supuși radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8. ... c. Cancer prostatic metastazat hormonodependent ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creșterii inițiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agoniști ai gonadotrofinei (LH-RH) doza inițială recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici) – teste pentru funcțiile hepatică și adrenocorticală, precum și determinarea numărului hematiilor din sânge. ... – teste ale funcției hepatice înaintea începerii tratamentului și atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate. ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: – Contraindicații Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli cașectizante (cu excepția carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienții medicamentului. ... – Non-responder Cancer prostatic hormonorezistent ... – Non-compliant ... ... VII. Prescriptori Medici specialiști oncologie medicală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195, cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM A. Tratamentul cancerului mamar incipient și avansat local I. Indicații: a) după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul); ... b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel; ... c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină; ... d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm. ... ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; ... b) ECOG 0-2; ... c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2; ... d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi și tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluție de boală metastatică ... e) FEVS > 50%. ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni; ... b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ... c) sarcină/alăptare; ... d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți ... ... IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an. ... V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCP ... VI. Monitorizare: • Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. • La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. • Evaluare imagistică periodică. ... VII. Întreruperea tratamentului • Dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. • în cazul recidivei bolii • sarcină/alăptare; • decizia medicului oncolog curant • decesul pacientului ... VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală. ... ... B. Tratamentul cancerului gastric metastazat I. Indicații: Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică. Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH. ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; ... b) ECOG 0-2; ... c) test IHC 3+, sau test IHC 2+ și test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2 ... d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă; ... e) FEVS > 50%. ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială și fără a se normaliza în 4 săptămâni; ... b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ... c) pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidități ... d) sarcină/alăptare; ... e) hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți ... ... IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic. ... V. Schema terapeutică: Schema terapeutică la trei săptămâni Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doză de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare). ... VI. Întreruperea tratamentului Criterii pentru întreruperea tratamentului: a) dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului. ... b) în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) ... c) sarcină/alăptare; ... d) pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților ... e) decizia medicului oncolog curant ... f) decesul pacientului ... ... VII. Monitorizare: Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la această regulă. ... VIII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM I. Indicații 1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. ... 2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. ... ... II. Criterii de includere în tratament – adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; ... – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau ... b. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST); ... ... – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (</= 2.0 nmol per litru); ... – funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate ... – după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală ... – pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: a. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei). ... b. pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore). ... ... ... III. Criterii de excludere – afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză ... – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale); ... – pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei ... – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă; ... – tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă. ... ... IV. Posologie • Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală. • Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile. • Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă • Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente. • Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică. Modificare doză datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat. ... V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de inițierea tratamentului: – hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; ... – transaminaze serice (GOT, GPT); ... – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); ... – PSA; ... – examen sumar de urină; ... – evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie); ... – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). ... Periodic: – hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică; ... – testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical); ... – PSA; ... – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile); ... – evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA; ... ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă a) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase • apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase; • progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir) ... b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; ... c) decizia medicului; ... d) decizia pacientului; ... ... VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 197, cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM I. Indicația terapeutică 1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. ... 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. ... ... II. Criterii de includere în tratament – adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; ... – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau ... b. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA; ... ... – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (</= 2.0 nmol per litru); ... – funcții: medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate a. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 ... b. pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore). ... ... ... III. Criterii de excludere – afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ. ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale); ... – pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei ... – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă ... – tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă ... – insuficiență hepatică severă; ... – hepatită virală activă sau simptomatică; ... – hipertensiune arterială necontrolabilă; ... – istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară. ... ... IV. Posologie – forma farmaceutica – comprimate de 250 sau comprimate filmate de 500 mg Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg pentru indicatia 1, respectiv 4 comprimate de 250 mg pentru indicatia 2). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi. – Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum. ... – NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron). ... – Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului. ... – Comprimatele se înghit întregi, cu apă. ... – doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică. ... – Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi ... – În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă. ... ... V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de inițierea tratamentului: – hemoleucogramă cu formulă leucocitară; ... – analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); ... – PSA ... – examen sumar de urină; ... – evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie); ... – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) ... Periodic: – transaminazele serice, ionograma serică, glicemie ... – tensiunea arterială, ... – evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid) ... – testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical); ... – PSA; ... – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN) ... – scintigrafie osoasă ... – evaluare clinică a funcției cardiace. ... ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum a) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase • apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase; • progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc. Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului ... b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): – reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic ... – creșterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului ... – dezvoltarea toxicității de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoid ... ... c) decizia medicului; ... d) dorința pacientului de a întrerupe tratamentul. ... ... VII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM A. Cancerul pulmonar non-microcelular I. Indicații: a) tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR. ... b) tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie. ... c) tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar să fie determinat statusul mutațional EGFR). ... ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; ... b) ECOG 0-3; ... c) NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat; ... d) prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere) ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere: a) insuficiență hepatică sau renală severă; ... b) comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului; ... c) sarcină/alăptarea; ... d) hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți; ... e) pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii; ... f) apariția bolii pulmonare interstițiale acute. ... ... IV. Durata tratamentului: – până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic) ... – până la apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant); ... – tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament. ... ... V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o. – la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg ... – se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelor ... ... VI. Monitorizare: – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ... ... B. Cancerul de pancreas I. Indicații – cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologic ... ... II. Criterii de includere – pacienți netratați anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată; ... – examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic ... – ECOG 0-2; ... – vârsta > 18 ani ... – funcții hepatică și hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific. ... ... III. Posologie – 100 mg/zi (o tabletă), în combinație cu gemcitabina; ... – doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacții adverse, la 50 mg/zi; ... – tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (în opinia medicului curant) ... ... IV. Monitorizarea tratamentului – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... V. Criterii de întrerupere: – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți ... – Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului. ... – Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific; ... ... VI. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 199, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM I. Indicații: – reducerea duratei neutropeniei și incidenței neutropeniei febrile la pacienții adulți tratați cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice. ... ... II. Criterii de includere: 1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile: – Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie ... – În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influența negativ evoluția pacientului (OS; DFS) ... – Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie ... – Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile > 10% dar < 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienții prezintă alți factori de risc asociați (vezi tabelul nr. 1) ... – În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile < 10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare ... ... 2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile: a. Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie – Număr absolut de neutrofile < 0,5 X 10^9/l sau < 1,0 X 10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5 X 10^9/l în interval de 48 ore, însoțit de febră sau semne clinice de sepsis ... ... b. Infecții cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie și/sau febră ... c. Toleranța dificilă la tratament adjuvant care compromite intenția curativă, supraviețuirea și supraviețuirea fără boală (OS; DFS) ... ... Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică. Tabel nr. 1 ... III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... 2. copii ... 3. leucemie mieloidă cronică ... 4. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară ... 5. sindroame mielodisplazice ... ... IV. Tratament: Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puțin 24 ore după terapia citostatică. ... V. Monitorizarea tratamentului: a. ex clinic: – semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ... – apariția edemelor ... – dimensiunile splinei ... ... b. hemoleucograma ... c. probe hepatice și renale ... d. albumina serică ... e. probe bacteriologice ... f. ex sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută ... g. radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigații imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar ... ... VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: – Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariția unor semne respiratorii (tuse, febră și dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile ... – Reacții de hipersensibilitate ... ... VII. Prescriptori: – inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. ... – continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicații: Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv: a) în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică. ... b) ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienții cu receptori hormonali prezenți trebuie de asemenea să fi prezentat un eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat. ... c) în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenți. ... ... II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; ... b) ECOG 0-2; ... c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2; ... d) stadiu metastatic; ... e) FEVS > 50%. ... ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni; ... b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ... c) sarcină/alăptare; ... d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți ... ... IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic. ... V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCP ... VI. Întreruperea tratamentului • dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. • în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) • sarcină/alăptare; • decizia medicului oncolog curant • decesul pacientului ... VII. Monitorizare: • Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. • La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. • Evaluare imagistică periodică ... VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM 1. CANCER COLORECTAL I. Indicații • cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), – în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament ... – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament ... – ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat ... NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan ... II. Criterii de includere • cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) – în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament ... – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament ... – ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat ... NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan • vârsta > 18 ani • funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR • ECOG PS 0-2 ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... – radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie ... – boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară ... – sarcină/alăptare ... – mutații RAS prezente ... ... IV. Posologie – doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal ... – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare ... – Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină. ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – sarcina/alăptarea ... – reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific ... – decesul pacientului ... ... b) temporară – în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală ... ... 2. CANCER CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ȘI GÂTULUI I. Indicații • Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia • Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) ... II. Criterii de includere • Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia • Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) • Vârstă > 18 ani • Funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR • ECOG PS 0-2 ... III. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... 2. Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară ... 3. Sarcină/alăptare ... 4. Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab ... 5. Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. ... ... IV. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500mg/mp la 2 saptamani in mentenanta. Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin și Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mententanță la 2 săptămâni Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii. ... V. Monitorizare – Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3 - 6 luni ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – progresia bolii ... – sarcina/alăptarea ... – reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific ... – decesul pacientului ... – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) ... ... b) temporară – în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) ... ... ... VII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 202, cod (L038C): DCI SORAFENIBUM A. Carcinomul hepatocelular I. Indicații a) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin: – două investigații imagistice (CT multi-detector și RMN cu substanță de contrast hepatospecifică/contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm sau ... – o investigație imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanță de contrast hepatospecifică/contrast dinamic) pentru tumori > 1 cm sau ... – examen histopatologic (HP) ... ... b) carcinom hepatocelular în absența hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin – examen histopatologic (HP) ... ... ... II. Criterii de includere – CHC ... – nerezecabil, local avansat/metastatic sau ... – cu contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co-morbidităților asociate sau ... – pacient cu CHC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală sau, ... – CHC care a progresat după intervenții ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale ... – vârsta > 18 ani ... – indice de performanță ECOG 0-2 ... – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: a) neutrofile > 1.000/mmc, trombocite > 50.000/mmc ... b) bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) și fosfataza alcalină < 5 ori LSN ... ... ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) ... – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) ... – hipertensiune arterială necontrolată ... – sarcină/alăptare ... ... IV. Posologie – 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic ... – reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică ... – perforație gastro-intestinală ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – decizia pacientului ... – decizia medicului prescriptor ... ... b) temporară – reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP): • toxicitatea cutanată grad 3 - 4 • hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă • evenimentele hemoragice severe • ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic • intervenții chirurgicale majore ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ... ... B. Carcinomul renal I. Indicații – carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil ... ... II. Criterii de includere – carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienți: • fără tratament sistemic anterior sau • tratați anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF și care au progresat sub aceste terapii sau • tratați anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii ... – vârsta > 18 ani ... – ECOG PS 0-2 ... – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță ... ... III. Criterii de excludere – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) ... – hipertensiune arterială necontrolată ... – sarcină/alăptare ... ... IV. Posologie – 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic ... – reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică ... – perforație gastro-intestinală ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – decizia pacientului ... – decizia medicului prescriptor ... ... b) temporară – reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP): • toxicitatea cutanată grad 3 - 4 • hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă • evenimentele hemoragice severe • ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic • intervenții chirurgicale majore ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ... C. Carcinom tiroidian I. Indicații: – carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (131I) ... ... II. Criterii de includere: – diagnostic de carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic ... – carcinom tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca: • prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau • administrarea cumulată de IRA > 22,3 GBq sau • apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau • după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt ... – vârstă > 18 ani ... – ECOG PS 0-2 ... – TSH < 0,5 mU/L ... – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță ... ... III. Criterii de excludere: – alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom) ... – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) ... – hipertensiune arterială necontrolată terapeutic ... – sarcină/alăptare ... ... IV. Posologie – 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). ... ... V. Monitorizare – monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de întrerupere a) definitivă – boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic ... – reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică ... – perforație gastro-intestinală ... – sarcina/alăptarea ... – decesul pacientului ... – decizia pacientului ... – decizia medicului prescriptor ... ... b) temporară – reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP): • toxicitatea cutanată grad 3 - 4 • hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă • evenimentele hemoragice severe • ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic • intervenții chirurgicale majore ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 203, cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM A. CANCER DE PROSTATĂ Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice. Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecințele acestor abordări diagnostice și terapeutice sunt: – scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004. ... – reducerea incidenței metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004. ... – reducerea ratei mortalității specifice. ... Tabloul clinic al pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul(i) prostatici duri la tuseul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere). Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune: – tuseu rectal ... – dozarea nivelului seric al PSA ... – ultrasonografie transrectală ... – biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic) ... Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.). În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizați în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/și M+) precum și în stadiile avansate local (T3 și T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D’Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum și la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezența a cel puțin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 și 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+. Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară. În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiționale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului. Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală). Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA. Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice. Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice. Studii clinice randomizate comparative și meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate și profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH. ... B. CANCER MAMAR Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele preși perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opțiunea terapeutică standard. Date recente evidențiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablația ovariană cu analogi LHRH și polichimioterapie. I. Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelină I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată 1. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicație de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată ... 2. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă) ... 3. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenționale ... 4. pacienți cu cancer de prostată localizat și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă) ... 5. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neoși/sau adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei. ... 6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+). ... 7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomie ... ... I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată – anamneză completă ... – examen fizic complet ... – teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT. ... – explorări radiologice: Rezonanță magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru stadializare); Radiografie toracică ... ... I.3. Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată – RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare) ... – suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologic neinvaziv nu este fiabil -> stadializare pN+ ... – scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferențiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/l ... ... ... II. Schema terapeutică a pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. Scheme terapeutice recomandate pentru pacienții cu cancer de prostată în tratament cu acetat de leuprorelină Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcție de produsul medicamentos) 1. Terapie de privare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate: – acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18 - 36 luni. ... ... 2. Terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic: – acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcție de evoluția simptomatologiei și nivelul calității vieții, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obținerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întrerupere a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alți analogi de LHRH) ... ... 3. Terapie neoadjuvantă 2 - 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru: 3.a. pacienți cu risc D’Amico intermediar (PSA între 10 - 20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formațiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive): – acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei și continuat timp de 4 luni după inițierea acesteia ... ... 3.b. pacienți cu risc crescut (scor Gleason 8 - 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7): – acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei +/- brahiterapiei și continuat timp de 18 - 36 luni după inițierea acesteia ... ... 3.c. pacienți cu cancer de prostată cu risc D’Amico scăzut (T1-2a-b și PSA < 10 ng/ml și scor Gleason < 7) și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE): – acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial inițiat cu circa 4 luni (2 - 6 luni) anterior BT sau RTE. ... ... ... 4. Pacienți cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8 - 10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei: – acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 - 3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de minim 6 luni după inițierea acesteia (maxim 3 ani). ... ... 5. Pacienți pN+ sau cu risc mare de recurență biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8 - 10 sau timp de dublare a PSA < 12 luni): – acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani ... ... 6. Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6 - 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcție de simptomatologia, calitatea vieții pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE. ... Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 - 4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă). Scheme recomandate de terapie combinată: A. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2 – 4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic ... B. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienții cu boală metastatică. ... ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 - 6 luni de către medicul specialist oncolog. Acestea includ: – examen fizic complet; ... – teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric ... ... IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienților cu cancer de prostată A. Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți ... B. Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4 - 10% din totalul cazurilor în stadiu M1. ... ... V. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ... ... B. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15 - 25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree. Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic. Terapia endometriozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic. Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol. Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF). Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni. Există experiență clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "addback" constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH. De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice. Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 - 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă. Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncția organelor reproducătoare precum și a celor adiacente. Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA). Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine. Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale. Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3 - 4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene. I. Criterii de includere a pacienților în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină 1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei ... B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă preși/sau postoperatorie ... C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro ... D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenției chirurgicale (miomectomie/ histerectomie) ... E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor) ... B. Examen fizic complet ... C. Ultrasonografie pelviană ... D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii) ... E. Test de sarcină ... F. Prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) și/sau histopatologic ... ... 3. Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină a. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză severă cu infertilitate secundară) ... b. Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog) ... ... ... II. Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de leuprorelină Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog. Scheme terapeutice recomandate: 3. Endometrioză – Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni ... ... 4. Endometrioză severă, dificil controlată – Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase). ... ... 5. Endometrioză cu infertilitate secundară – Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro ... ... 6. Leiomiomatoză uterină – Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni ... ... Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei/leiomiomatozei cu acetat de leuprorelină La inițierea terapiei cu acetat de leuprorelină, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu acetat de leuprorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog. Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill). Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei. ... IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină A. Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: 1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți ... 2) femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament ... 3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată ... ... B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează. ... ... V. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 204, cod (L040C): DCI GOSERELINUM 1. ONCOLOGIE I. Definiția afecțiunii: • Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg și Goserelin implant 10,8 mg) ... II. Stadializarea afecțiunii: • Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III și IV) (Goserelin implant, 3,6 mg) • Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I și II) (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg) • Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg): – Carcinomului de prostată metastazat; ... – Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală; ... – Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; ... – Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; ... – Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. ... ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): 1. Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg): – Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză; ... – Parametrii clinico-paraclinici: – cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal. ... – cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie ... ... ... 2. Cancerul de prostată: – Goserelin implant, 3,6 mg: • Vârstă, sex: bărbați • Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal. ... – Goserelin implant, 10,8 mg: • Vârstă, sex: bărbați • Parametrii clinico-paraclinici: – în tratamentul carcinomului de prostată metastazat; ... – în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală; ... – ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; ... – ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; ... – ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. ... ... ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): • doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. • perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • parametrii clinico-paraclinici: – clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea ... – paraclinic: reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale. ... • periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide de întreruperea terapiei. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Parametrii clinico-paraclinici: Cancerul de sân: • examen fizic, • examene de laborator ale sângelui, • imagistică (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcție de evoluția bolii) Cancerul de prostată: • monitorizarea PSA; • creatinina, hemoglobina și monitorizarea funcției hepatice; • scintigrafie osoasă, ultrasunete și radiografie pulmonară. Periodicitate: – În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii. ... – În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6 - 12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală și contralaterală la fiecare 1 - 2 ani. ... – În cancerul de prostată fără metastaze la distanță (M0), urmărirea pacienților se face la fiecare 6 luni. ... – În cancerul de prostată cu metastaze la distanță (M1) urmărirea pacienților se face la fiecare 3 - 6 luni. ... ... VI. Criterii de excludere din tratament: Reacții adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicații pentru goserelin implant 3,6 mg: – Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți. ... – Sarcină ... – Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată ... – Goserelin nu este indicat la copii ... Contraindicații pentru goserelin implant 10,8 mg: Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți. ... VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ... ... 2. ENDOMETRIOZA I. Definiția afecțiunii: • Endometrioză ... II. Stadializarea afecțiunii: • Endometrioză stadiile I, II, III și IV ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): – vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză ... – parametrii clinico-paraclinici: prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologic ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): • doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. • perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni • Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • parametrii clinico-paraclinici: – clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea ... – paraclinic: reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale. ... • periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu goserelinum La inițierea terapiei cu goserelinum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament cu 3,6 mg goserelinum la fiecare 28 de zile. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. ... V. Criterii de excludere din tratament: • Contraindicații: Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți. – Sarcină. ... – Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată. ... • Co-morbidități: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție hormonală, adițională (un preparat estrogenic și un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum și simptomatologia vasomotorie. Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase – Non-responder ... – Non-compliant ... ... VI. Reluare tratament (condiții) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică-ginecologie ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 205, cod (L042C): DCI SUNITINIBUM I. Indicații: 1. Carcinomul renal avansat și/sau metastatic ... 2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranței ... 3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferentiate, nerezecabile sau metastatice, la adulti care au prezentat progresia bolii ... ... II. Criterii de includere pentru indicația - carcinom renal: a. diagnostic histopatologic de carcinom renal ... b. pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică): – care nu au primit tratament sistemic anterior ... – după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2) ... ... c. vârstă > 18 ani ... d. Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 ... e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... Criterii de includere pentru indicația - GIST: a. Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic ... b. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) ... c. Pacienți tratați cu imatinib în prima linie și care au progresat sau nu au tolerat acest tratament ... d. vârstă > 18 ani ... e. Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 ... f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... Criterii de includerepentruindicația–tumori neuroendocrine pancreatice: a. diagnostic histopatologic de tumoraneuroendocrinapancreatica ... b. pacienți cu stadiuavansat (boalarecidivată/metastatică), in evolutie ... c. vârstă> 18 ani ... d. Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2 ... e. probe biologice care să permita administrarea medicamentului în condiții de siguranță ... ... III. Tratament Doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament a. pentru indicatiile carcinoma renal si GIST – Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1) ... – Doza maximă = 75 mg (cu excepția cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) ... – Doza minimă = 25 mg ... – Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcție de siguranța și toleranța individuală ... – Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) ... – Doza se crește la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) ... – Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienți cu insuficiență hepatică (Clasa Child- Pugh A și B) ... – Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în cazul administrării de sunitinib la pacienții cu disfuncție renală (ușoară până la severă) sau cu afecțiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă ... ... b. Pentru indicatia tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă. ... Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului ... IV. Criterii de excludere din tratament: a. Co-morbidități: • Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos • Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum – infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă) ... – bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice ... – insuficiență cardiacă congestivă simptomatică ... – accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor ... – embolism pulmonar ... • Disfuncție hepatică severă Clasa Child-Pugh C ... b. Metastaze cerebrale necontrolate ... c. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni ... d. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună ... e. Diateze hemoragice, coagulopatii ... f. Plăgi dehiscente ... g. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate ... h. Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) ... i. Sarcină/alăptare ... j. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... ... V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): • Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienții cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obține un control adecvat al hipertensiunii. • Manifestări clinice de ICC • Microangiopatietrombotică • Pancreatita • Insuficiență hepatică • Sindrom nefrotic • Formarea unor fistule • Intervenții chirurgicale majore Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauție la pacienții care vor fi supuși unor intervenții chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operație. • Convulsii și semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenției, deteriorarea funcției cognitive și tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant • Fasceită necrozantă ... VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • La inițierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă și biochimie completă, funcția tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și examinări imagistice pentru stadializarea bolii • Hemoleucograma, biochimia și TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar • Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs) • Funcția tiroidiană trebuie evaluată periodic • Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ • Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituției ... VII. Prescriptori – medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 206, cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM A. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN I. Definiția afecțiunii: Mezoteliom pleural malign PEMETREXED în asociere cu săruri de platină (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienților cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. ... II. Stadializarea afecțiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat. ... III. Criterii de includere: – Mezoteliom pleural malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil, metastatic sau recidivat, ... – fără chimioterapie anterioară administrată pentru această indicație, cu excepția pacienților pentru care diagnosticul de certitudine a fost obținut după inițierea unui alt regim de chimioterapie ... – vârsta > 18 ani ... ... IV. Tratament și mod de administrare Schema terapeutică recomandată: pemetrexed (500 mg/mp, repetat la 21 de zile) asociat cu sare de platină (cisplatin/carboplatin), tratament de primă linie, care se va continua până la progresia bolii/pierderea beneficiului clinic, chiar și numai cu un singur medicament (pemetrexed), dacă se va instala toxicitate semnificativă la sărurile de platină (nefrotoxicitate, reacții alergice la administrare, etc) care va impune întreruperea sărurilor de platină. Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimentare cu vitamine (acid folic și, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conțină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei și timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed și o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed. ... V. Contraindicații – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... – Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed. ... – Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. ... ... VI. Monitorizarea tratamentului: Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucogramă completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul. ... VIII. Prescriptori: medici specialiști în Oncologie Medicală. ... ... B. CANCER PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI I. Definiția afecțiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici – PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. ... – PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. ... – PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreținere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienți a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină. ... Notă: pacienții cu NSCLC și mutații activatoare ale EGFR, stadiul metastatic, local avansat sau recidivat, care au fost tratați anterior cu 1 sau 2 linii de terapie țintită molecular antiEGFR, sunt eligibili pentru a fi tratați cu regimul de chimioterapie pemetrexed + sare de platină. ... II. Stadializarea afecțiunii: NSCLC avansat local, metastatic sau recidivat. ... III. Criterii de includere: – NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind carcinom non-scuamos, cu una dintre următoarele indicații: • Linia 1 de tratament, la pacienții fără chimioterapie anterioară (pemetrexed în asociere cu săruri de platină) • Linia a 2-a de tratament (pemetrexed în monoterapie) la pacienții care au progresat după un alt regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. • Tratament de întreținere (pemetrexed în monoterapie) la pacienții cu răspuns favorabil la chimioterapia de inducție de linia 1 (pemetrexed în asociere cu săruri de platină) ... – vârsta > 18 ani ... ... IV. Tratament și mod de administrare a) tratament de primă linie: schema terapeutică recomandată este PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile) + cisplatin/carboplatin. ... b) monoterapie: PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile) ... Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimentare cu vitamine (acid folic și, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conțină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei și timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed și o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed ... V. Criterii de excludere din tratament • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți. • Alăptarea • Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. ... VI. Monitorizarea tratamentului: Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucograma completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei. Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în parte de către medicul curant) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul. ... VII. Prescriptori: medici specialiști în Oncologie Medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 207, cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM A. PUBERTATE PRECOCE Pubertatea precoce se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe. Deși la o privire superficială instalarea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar. Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm în cazul sexului feminin și de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar și colab 1995, Kauli și colab., 1997). Pubertatea precoce adevărată se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH. La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare. Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH. Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează și pubertății precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum și pubertăților precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă. Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid. I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu triptorelin A. Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel: a) Criterii clinice: – vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin; ... – pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniță (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin și respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă au vârsta osoasă ≤ 12 ani și talia adultă predictată < 2 DS față de talia lor țintă genetic, cu avizul comisiei de experți; ... – accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie; ... – progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul; ... – apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 - 4 ml)/adrenarha la ambele sexe; ... – talie superioară vârstei cronologice. ... ... b) Criterii paraclinice: – vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an; ... – test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/mpsc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml) ... – volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml și/sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat; ... – aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml și aspect multifolicular al ovarelor); ... – dacă determinările serice hormonale bazale evidențiază LH ≥ 1 mUI/ml și/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar și care nu beneficiază per primam de terapie cu superagoniști de GnRH). ... ... N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal. ... B. Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării. ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni): Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de: a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an ... b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil ... c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin). ... ... 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu triptorelin: – Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină ... – Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune. ... – Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale. ... ... ... II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienții cu pubertate precoce adevărată Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de A. Criterii clinice: – vârstă - cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important; ... – gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni; ... – gradul dezvoltării pubertare Tanner; ... – talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică. ... ... B. Criterii paraclinice: – nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil; ... – diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană ... – avans rapid al vârstei osoase. ... ... ... III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin Terapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni. Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menționate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcție de greutate, ci și de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal). ... IV. Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice urmărite în monitorizarea pacienților din protocolul terapeutic cu triptorelin Evaluările și reevaluările pentru monitorizarea pacienților vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitara cu paturi numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): La interval de 6 luni ... 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: – Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare ... – Încetinirea procesului de maturizare osoasă ... – LH și estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare ... – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană ... – Îmbunătățirea prognosticului de creștere ... ... B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: – Simptomatologie și semne clinice controlate ... – LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare ... – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană ... – Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil ... ... ... 3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea frecvenței de administrare): – Simptomatologie evolutivă ... – Avansarea vârstei osoase ... – Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare ... – Prognostic de creștere nefavorabil ... ... 4. Procedura de monitorizare a terapiei: a. Inițierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament. ... b. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă. ... c. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă și la cunoștința medicilor care au continuat prescrierea, după caz. ... ... 5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni și decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B. ... ... V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienților cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu) – Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B; ... – Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate; ... – Complianța scăzută la tratament și monitorizare; ... – Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal. ... N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluția rapidă spre sudarea cartilajelor de creștere cu pierderi semnificative ale taliei finale. ... Prescriptori Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicul de familie, în dozele și durata indicată de specialist în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate. ... B. ENDOMETRIOZA Endometrioza se definește prin prezența unui țesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul țesuturilor pelvine. Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 și 40 ani și reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilității (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile). Endometrioza poate fi clasificată în funcție de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS): – Stadiul I - Endometrioza minoră ... – Stadiul II - Endometrioza ușoară ... – Stadiul III - Endometrioza moderată ... – Stadiul IV - Endometrioza severă ... Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agoniști de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH și LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH și intrarea în repaus a țesutului endometriozic. I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină Criterii clinice În timpul menstruației: – flux menstrual abundent (menoragie) ... – menstruație care durează mai mult de 8 zile ... – menstruație precoce (înainte de 11 ani) ... – dismenoree (menstruație dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruației, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruație, persistă mai multe zile și pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale. ... Alte simptome survin mai rar și apar de obicei în preajma ovulației (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual): – sângerări în afara menstruației ... – dureri declanșate de schimbare poziției ... – dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii ... – dureri în timpul actului sexual (dispareunie) ... – probleme urinare ... – (uneori) sânge în urină sau scaun ... Apariția durerilor, repetabilitatea și caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză. Criterii paraclinice Laparoscopie cu puncție biopsie - prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) și/sau histopatologic. ... II. Schema de tratament cu triptorelină Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecției, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului. Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puțin 4 luni și cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide întreruperea terapiei. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelină La inițierea terapiei cu triptorelină, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament cu 3,75 mg triptorelină la fiecare 28 de zile. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. ... Prescriptori Medici din specialitatea obstetrică ginecologie. ... C. CANCER DE PROSTATĂ Indicație: Cancer de prostată hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1). I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină: 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratament: – Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de carcinom de prostată avansat local sau metastatic. ... ... 2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru includerea pacienților în tratament cu triptorelină: – buletin histopatologic ... – examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatică; scintigrafie sau CT osos) ... – PSA ... – Hemoleucogramă ... – Biochimie: ALAT, ASAT, fosfataza alcalină, uree, creatinină, glicemie. ... ... ... II. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu triptorelină vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicală. Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an Criterii de eficacitate terapeutică: – ameliorarea simptomatologiei clinice; ... – scăderea PSA-ului și Testosteronului la nivelul de castrare (T < 5 ng/ml); ... – examene imagistice de reevaluare; ... – hemoleucograma; ... – Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie. ... ... III. Schema terapeutică a pacientului cu carcinom de prostată în tratamentul cu triptorelin Terapia cu triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în prezentul protocol. Administrarea se va face în exclusivitate de către personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Preparatul se va administra intramuscular (i.m.) profund. Pot fi folosite 2 scheme terapeutice: – 3,75 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile). ... – 11,25 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile). ... ... IV. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelină – Reacții adverse grave; ... – Lipsa eficacității clinice și paraclinice. ... ... V. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentrația plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză. ... VI. Reacții adverse în cancerul de prostată La începutul tratamentului Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzație de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1 - 2 săptămâni. În timpul tratamentului Cele mai frecvent raportate reacții adverse (înroșirea feței cu senzație de căldură, scăderea libidoului, impotență sexuală) sunt legate de scăderea concentrațiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acțiunii farmacologice a substanței active și sunt similare cu cele observate la alți analogi de GNRH. ... VII. Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali și aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic. ... VIII. Medici prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau oncologie-radioterapie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul din specialitatea oncologie/oncologie-radioterapie sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 208, cod (L048C): DCI FLUDARABINUM I. Definiția afecțiunii Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a țesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă și acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente. Prevalența bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an*2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10 - 15% procentul de pacienți afectați cu vârsta sub 50 de ani*3) în timp ce ultimele statistici prezentate ESMO arată o creștere îngrijorătoare a raportului de pacienți tineri afectați, cu aproape o treime din pacienții cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani*1). ... II. Stadializarea afecțiunii Supraviețuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 și > 10 ani în funcție de stadiul inițial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet și Rai (tabel 1): Tabel 1. Stadializare și prognostic LLC Stadializare Binet: Frecvență (%) Supraviețuire medie A 63 >10 ani B 30 5 ani C 7 1,53 ani Stadializare Rai: 0 Scăzut 30 >10 ani I Intermediar 60 7 ani II III Înalt 10 1,5 ani IV ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Fludarabina este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru: – tratamentul inițial al LLC sau ... – la pacienții cu LLC care nu au răspuns sau care au progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puțin un agent alkilant. ... – tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL). ... – tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol FLAG). ... Tratamentul de primă linie: • LLC (Leucemia limfocitară cronică): – În monoterapie sau combinații cu ciclofosfamida ... – Pentru obținerea unor rate de remisie înalte și de calitate superioară la combinația FC (Fludara + Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab) ... – La pacienții cu comorbidități care pot limita opțiunile terapeutice (particular, insuficiență renală) se poate administra Fludarabină în doză redusă ... • LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente): – În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM ... – În combinații cu Rituximab (RFCM) la pacienții cu LNH-lg stadiile III - IV, pentru obținerea remisiunii complete și a unei lungi perioade fără progresia bolii ... • LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică) Tratamentul de a doua linie: • LLC: – Se poate repeta tratamentul inițial la pacienții care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară ... – La pacienții refractari sau care recad după terapii care conțin Fludarabină se recomandă combinații care conțin Fludarabină (FC, FCM) ± anticorpi monoclonali (FA) ... • LNH-lg: – La pacienții cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu cel puțin un agent alkilant. ... • LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică) ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de: • 25 mg/mp administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile. • 40 mg/mp administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile. • În condiții speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidități severe), fludarabina poate fi utilizată în doză redusă. • Pentru pacienții cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obține, de regulă, după 6 cicluri de tratament. • Pentru pacienții cu LNH-lg, fludarabina se administrează până la obținerea răspunsului terapeutic adecvat (remisiune completă sau parțială). După obținerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienților au primit 8 cicluri de tratament. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • Examen clinic (limfadenopatie, hepato-splenomegalie) Evaluarea răspunsului include: • Hemoleucograma • Radiografie toracică și ecografie abdominală sau CT • Biopsie medulară (numai la pacienții cu remisiune completă hematologică)1). ... VI. Criterii de excludere din tratament: • Reacții adverse: – hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienții produsului ... • Comorbidități – la pacienți cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei < 30 ml/min ... – anemie hemolitică decompensată ... • Non-responder – Progresia bolii ... ... VII. Reluare tratament (condiții) • Monoterapie sau asociere la pacienții care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepția pacienților: – la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni ... sau – la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicație (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab). ... ... VIII. PRESCRIPTORI Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați doar pentru formele cu administrare orală ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 209, cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS I. Indicații Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală pulmonară moderată sau funcție pulmonară în declin. ... II. Criterii de includere în tratament – Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin • examen CT Sau • Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide) Sau • Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml ... – Vârsta peste 18 ani ... – Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% față de valoarea normală (postbronhodilatator) ... ... III. Criterii de excludere din tratament – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... – Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină ... Atenționări speciale: – Valori anormale ale testelor hematologice și hepatice ... – Funcție renală anormală ... – Infecții intercurente la momentul inițierii terapiei ... – Chilotorax ... – Transplant pulmonar în antecedente ... – Probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază ... – Probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție a glucozei/galactozei ... – Pacienții cu hiperlipidemie deja instalată. ... In situatiile enumerate este necesara o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniția o schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus ... IV. Tratament 1. Doza inițială trebuie să fie de 2 mg/zi. Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecință zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în același mod, fie cu alimente, fie fără. Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. ... 2. Precautii de administrare Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Sirolimus la copii și la adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Experiența existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii și adolescenți. Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal și în ficat. Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subțire. De aceea, absorbția și eliminarea ulterioară ar putea fi influențată de substanțe care afectează aceste proteine. Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimusși cresc nivelurile acestuia, și includ anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiți inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir), antagoniști ai receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină și danazol. Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimusși reduc nivelurile serice ale acestuia. Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină. Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată. Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate crește riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină. Insuficiență hepatică Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienții cu insuficiență hepatică. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreținere. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienții cu insuficiență hepatica. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentrației stabile datorată unui timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentrații stabile la 3 determinări consecutive ale concentrațiilor minime de sirolimus. Sarcina Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepție în cursul tratamentului, precum și timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus. Alăptarea Nu se cunoaște dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilității apariției de reacții adverse la sugari alăptați la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au aratata ca in urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreția de radioactivitate în laptele. Fertilitatea La unii pacienți cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării. Au fost raportate chisturi ovariene și tulburări menstruale (inclusiv amenoree și menoragie). La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile ovariene și tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius. Este necesara precautie in cazul in care pacientul primeste oricare din următoarele medicamente: – orice alte medicamente imunosupresoare ... – medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecțiilor, ca de exemplu claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol. ... – orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul și diltiazemul ... – medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina – medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida, cimetidina, metoclopramida ... – bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson și în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecția cu HIV și hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir) ... – Sunătoarea (Hypericum perforatum). ... Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus. ... ... V. Monitorizarea tratamentului Concentrațiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menține concentrațiile între 5 până la 15 ng/ml. La majoritatea pacienților ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relații de proporționalitate simplă: noua doză = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă). Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentrațiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreținere de Sirolimus este ajustată, pacienții trebuie să continue cu noua doză de întreținere timp de cel puțin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentrației. Odată ce este obținută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puțin o dată la 3 luni. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienții cu funcție hepatică afectată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreținere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece acești pacienți prezintă un timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentrații stabile. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienți) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecția de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipația, greața, cefaleea, scaderea in greutate, creșterea creatininemiei și creșterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine. Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creștere a nivelurilor colesterolului și trigliceridelor. ... VI. Întreruperea tratamentului – Funcție pulmonară alterată ... – Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic și/ sau clinic) ... – Efecte adverse severe ... – Toxicități inacceptabile ... În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de 35,8 luni. ... VII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 210, cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUM I. Definiție Boala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici și reunește un grup heterogen de afecțiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice. Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alții sugerează o etiologie neoplazică sau virală. Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani. Se manifestă prin apariția unei formațiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal, retroperitoneal sau al țesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului. Formațiunea este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală sau multicentrică) ... II. Diagnostic Pacienții diagnosticați cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice, limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară (tuse, pleurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) și renală (proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpirațiile nocturne, scăderea ponderală, inapetența sunt frecvent raportate de acești pacienți. Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigației histopatologice. Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat și pentru estimarea prognosticului la acești pacienți. ... III. Indicație terapeutică Tratamentul pacienților adulți cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8). ... IV. Tratament Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eșecul tratamentului.

Modul de administrare Siltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat și sub supraveghere medicală corespunzătoare ... V. Criterii de includere în tratament Pacienți adulți cu boală Castelman multicentrică fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8). Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni și ulterior o dată la fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei. Tabelul 1: Criterii de tratament Parametri de laborator Valori obligatorii înainte de prima administrare a SYLVANT Criterii pentru readministrarea tratamentului Număr absolut de neutrofile ≥ 1,0 x 10^9/l ≥1,0 x 10^9/l Număr de trombocite ≥ 75 x 10^9/l ≥50 x 10^9/l Hemoglobimă*a) ≤ 170 g/l (10,6 mmol/l) ≤ 170 g/L (10,6 mmol/l) *a) SYLVANT poate crește valorile hemoglobinei la pacienții cu BCM.

Categorii speciale de pacienți Pacienți vârstnici În studiile clinice nu au fost observate diferențe majore corelate cu vârsta în ceea ce privește farmacocinetica (FC) sau profilul de siguranță. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficientă renală și/sau hepatică Nu au fost desfășurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Femei cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și până la 3 luni după tratament. Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale. Siltuximab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode de contracepție. Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depășește în mod clar riscul. Alăptarea Nu se cunoaște dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou-născuților sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitate Efectele siltuximab asupra fertilității nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect asupra fertilității în timpul tratamentului cu siltuximab. ... VI. Criterii de excludere Hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ... VII. Criterii de întrerupere a. Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecție severă sau orice toxicitate severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeași doză. ... b. Dacă pacientul dezvoltă o reacție severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacție alergică severă sau sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB trebuie întreruptă administrarea ulterioară de SILTUXIMAB. ... c. Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităților asociate tratamentului. ... ... VIII. Atenționări și precauții

Trasabilitate În vederea îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială și numărul de lot ale medicamentului administrat în documentele de evidență primară ale pacientului.

Infecții grave active concomitente Orice infecții, inclusiv infecțiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul studiilor clinice au fost observate infecții grave, inclusiv pneumonie și septicemie. SILTUXIMAB poate masca semnele și simptomele unei inflamații acute inclusiv supresia febrei și a reactanților de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții care primesc tratament pentru a detecta infecțiile grave.

Vaccinări Vaccinurile vii, atenuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică.

Parametri lipidici La pacienții tratați cu SILTUXIMAB au fost observate creșteri ale valorilor trigliceridelor și colesterolului (parametri lipidici). Pacienții trebuie gestionați în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru managementul hiperlipidemiei.

Reacții asociate perfuziei și reacții de hipersensibilitate În timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacțiile ușoare până la moderate asociate perfuziei se pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariția reacției, pot fi luate în considerare reinițierea perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă și administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen și corticosteroizi. În cazul pacienților care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenții, administrarea SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au reacții severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu anafilaxie). Managementul reacțiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele și simptomele reacției. Personalul medical adecvat și medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce

Afecțiuni maligne Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de malignitate. Pe baza experienței limitate cu siltuximab datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate.

Perforații gastro-intestinale Perforația gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deși nu și în studiile în BCM. A se utiliza cu prudență la pacienții care pot prezenta un risc crescut de perforații GI. Pacienții care se prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforației GI trebuie evaluați imediat.

Insuficiență hepatică În urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creșteri tranzitorii sau intermitente, ușoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcției hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizați pacienții cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, și care sunt cunoscuți cu insuficiență hepatică, ca și pacienții cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei. ... IX. Prescriptori Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, din specialitatea oncologie medicală) din unitățile sanitare prin care se derulează programul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 211, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: – Mielomul multiplu (MM) ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC – pacienții cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan și prednison sau alte combinații conform ghidurilor ESMO sau NCCN. ... Criterii de inițiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și urmărire*2) se recomandă inițierea tratamentului la toți pacienții cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) și la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienții ... – Femei gravide ... – Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt respectate toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii ... – Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare ... ... IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE – Asocierea terapeutică cu melfalan și prednison ... – Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală. ... – Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile). Vârsta (ani) NAN (/μL) Număr de trombocite (/μL) Talidomidă Melfalan Prednison ≤ 75 ≥ 1500 ȘI ≥ 100000 200 mg pe zi 0,25 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi ≤ 75 < 1500 dar ≥ 1000 SAU < 100000 dar ≥ 50000 200 mg pe zi 0,125 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi 75 ≥ 1500 ȘI ≥ 100000 100 mg pe zi 0,20 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi 75 < 1500 dar ≥ 1000 SAU < 100000 dar ≥ 50000 100 mg pe zi 0,10 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi ... – Precizări legate de administrare: ... – Talidomida: • doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea generală ... – Tratament complementar: • se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu talidomidă. ...

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) – Pacienții trebuie monitorizați pentru: • evenimente tromboembolice; • neuropatie periferică; • erupții tranzitorii/reacții cutanate; • bradicardie, • sincopă, • somnolență, • neutropenie și trombocitopenie. ... – Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie). ... – Hemograma completă, electroforeza serică și urinară și/sau determinarea FLC (lanțuri ușoare libere) serice, a creatininei și calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2 - 3 luni*1). ... – în prezența durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1). ...

Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1): Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Proteina M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducerea proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. ... V. PRESCRIPTORI – Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi). ... – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 212, cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII • Mielomul multiplu (MM) ... II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC • Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. • Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior. Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • Femei gravide • Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii • Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare ... IV. TRATAMENT Considerații generale, pentru toate indicațiile descrise mai jos: • Regimul de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator • Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă. • În cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților. • Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. • Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită. A. Tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Nota: se poate prescrie doar DCI-ul Lenalidomida inclus neconditionat A.1. Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței. Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă*a) Dexametazonă*a) Doza inițială 25 mg 40 mg Nivel de dozaj -1 20 mg 20 mg Nivel de dozaj -2 15 mg 12 mg Nivel de dozaj -3 10 mg 8 mg Nivel de dozaj -4 5 mg 4 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul *a) Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului*a) Revine la valori ≥ 50 x 10^9/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor *a) În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 10^9/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. *a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive : NAN ≥ 1,5 x 10^9/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l la începutul unui nou ciclu). ... A.2. Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 10^9/l. Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/mp suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial). Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă*a) Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 20 mg Nivel de dozaj -2 15 mg Nivel de dozaj -3 10 mg Nivel de dozaj -4 5 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mg *a) Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune Scade la < 30 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 50 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 50 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Curs recomandat de acțiune*a) Scade prima dată la < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 1 x 10^9/l atunci când neutropenia este singura toxicitate observată Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 10^9/l atunci când se observă alte toxicități hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. *a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. ... A.3. Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/L. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii. Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Melfalan Prednison Doza inițială 10 mg*ª) 0,18 mg/kg 2 mg/kg Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg *a) Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi. Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/l*a) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. *a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei. ... ... B. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior. Nota: se poate prescrie DCI-ul Lenalidomida inclus atat conditionat cat si neconditionat Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 10^9/l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului. Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 15 mg Nivel de dozaj -2 10 mg Nivel de dozaj -3 5 mg Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la valori < 30 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. *a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Combinația lenalidomidă si dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior si în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate. ... ... V. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI: Se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu lenalidomida. Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament. Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final. Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă). Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) 10 mg, o dată pe zi*1) Insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 7,5 mg o dată pe zi*2) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă. *1) Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. *2) În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă. C. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător) Nota: se poate prescrie doar DCI-ul Lenalidomida inclus neconditionat Atenționări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă. Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertila Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii: • vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.) • insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog • salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente • genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină. Recomandări Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare: • pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt • pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului • pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree • pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace • pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă • pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină • pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la fiecare cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată • pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei. Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși .Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: • să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă • să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului. • să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure: • pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere • pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus. Contracepție Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției. Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate: • implantul • dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU) • acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard • sterilizarea tubară • rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative • anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel) Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente. Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4 - 6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă. Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie. Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată întrun interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale. Înaintea inițierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă. Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puțin 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații. Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură. Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă. ... ... VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux& multiparametric (cu >4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmoc itoame de la nivelul țesuturilor moi si < 5% PC in MO VGPR Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100 mg/24 ore PR Reducerea a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau pana la < 200 mg in 24 ore. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul& criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesara in locul proteinei& M, daca procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, daca acestea au fost inițial prezente PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASOPCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere. ... VII. PRESCRIPTORI Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in judet nu exista hematologi). Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 213, cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII • MIELOMUL MULTIPLU (MM) ... II. CRITERII DE INCLUDERE • În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți • sarcina • femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii • pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare ... IV. TRATAMENT Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator. Mod de administrare: – se administrează oral, la aceeași oră în fiecare zi. ... – capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate ; capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente ... – dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare ... – se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei. ... Doza recomandată: – pomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. ... – dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. ... Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile. Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 10^9/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 10^9/l. Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 1, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 2 de mai jos: Tabelul 1. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă Toxicitate Modificarea dozei Neutropenie* NAN** < 0,5 x 10^9/l sau neutropenie febrilă (febră ≥ 38,5°C și NAN < 1 x 10^9/l) întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***. NAN revine la ≥ 1 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 10^9/l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. NAN revine la ≥ 1 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Trombocitopenie Număr de trombocite < 25 x 10^9/l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***. Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 10^9/l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Erupție cutanată tranzitorie Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3 se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă. Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția veziculelor (inclusiv angioedem, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)). se va înceta definitiv tratamentul Altele Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 legate de pomalidomidă întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării dozelor). * În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere. ** NAN – Număr absolut de neutrofile, *** HLG – Hemograma completă Tabelul 2. Reducerea dozei de pomalidomidă Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală Doză inițială 4 mg Nivel de doză -1 3 mg Nivel de doză -2 2 mg Nivel de doză -3 1 mg Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită. In cazul in care nu este disponibila in Romania decat forma farmaceutica Pomalidomida 4 mg, in cazul in care apar reactii adverse care nu pot fi gestionate de catre medical specialist se recomanda intreruperea temporara a tratamentului. Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă Toxicitate Modificarea dozei Dispepsie = gradul 1-2 se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă. Dispepsie ≥ gradul 3 se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Edem ≥ gradul 3 se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza cu un nivel de doză. Confuzie sau modificări ale dispoziției ≥ gradul 2 se întrerupe doza până la dispariția simptomelor; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Slăbiciune musculară ≥ gradul 2 se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Hiperglicemie ≥ gradul 3 se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesități. Pancreatită acută se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic. Alte reacții adverse legate de dexametazonă ≥ gradul 3 se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos. Tabelul 4. Scăderea dozei de dexametazonă Nivel de doză ≤ 75 ani zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile 75 ani zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile Doză inițială 40 mg 20 mg Nivel de doză -1 20 mg 12 mg Nivel de doză -2 10 mg 8 mg Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP). ... V. MONITORIZAREA TRATAMENULUI. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII A. Teratogenicitate a. Pentru pacienții de sex feminin: – Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. ... – Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă. ... – Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre criterii): • vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă) • insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog • salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente • genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină ... – Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare: • pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt • pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului • pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree • pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace • pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă • pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină • pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată • pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei. ... – Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: • pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere • pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus. ... ... b. Pentru pacienții de sex masculin – datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. ... – toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: • pacientul înțelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă. • pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului; sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor. • pacientul înțelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să își informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. ... ... c. Contracepție – Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. ... – Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției. ... – Metode contraceptive adecvate: • implantul • dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel • acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard • sterilizarea tubară • rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative • anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel) ... – Atenționări: • pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă și dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. • eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă. • implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. • introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă. ... ... d. Teste de sarcină – femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml ... – în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi ... – la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale. • Înaintea inițierii tratamentului – testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. ... – testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă. ... • Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului – testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. ... – testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații. ... ... ... e. Precauții suplimentare – pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate. ... – pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) și timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. ... – prescripția la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripția pentru toți ceilalți pacienți poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni. ... ... ... B. Alăptarea. – din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie. ... ... C. Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie): – hemograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi lunar. ... – poate fi necesară modificarea dozei ... – poate fi necesară administrarea substituției cu produse de sânge și/sau factori de creștere. ... ... D. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral): – evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului ... – pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizați strict ... – scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (ex: fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie) ... – se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. ... – medicamentele eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție. ... ... E. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos) – evaluarea atentă a pacienților înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare și începerea tratamentului conform indicațiilor. ... ... F. Reacții alergice și reacții cutanate severe – la utilizaea pomalidomidei au fost raportate angioedem și reacții cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) ... – administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS și nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. ... – în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv. ... – pacienților cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă ... ... G. Reactivarea hepatitei B – trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă. ... – pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B. ... – trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului. ... ... H. Insuficiența renală – la pacienții aflați in regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei. ... ... I. Disfuncție cardiacă – s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială, în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. ... – precauție adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace. ... ... J. Boală pulmonară interstițială (BPI) – evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. ... – tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat. ... – administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor. ... ... K. Neuropatie periferică – la pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă ... ... ... VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). Subcategorie de raspuns Criterii de raspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori) CR strict (sCR) CR conform definitiei de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si ≤ 5% PC in MO VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100mg/24 ore PR Reducere ≥ a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥90% sau pana la <200 mg in 24 ore. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost ≥30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente. PC = plasmocite; MO = maduva osoasa; CR = raspuns complet; VGPR = raspuns partial foarte bun; PR = raspuns partial; ASOPCR = reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC = lanturi ușoare libere. ... VII. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 214, cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL Darvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate, extrase din țesut adipos.

Indicațiile tratamentului cu darvadstrocel Darvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienții adulți cu boala Crohn luminală non-activă/ușor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel puțin un tratament convențional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea deasupra liniei pectinate, prin prezența mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul perianal sau cu fistula rectovaginală. (studiul de aprobare a relevat indicația de fistulă complexă cu maxim 2 orificii interne și max 3 orificii externe). Pacientul va fi înrolat în registrul european INSPIRE al pacienților diagnosticați cu fistule perianale complexe la pacienții adulți în cadrul bolii Crohn luminale non activă/ușor activă care au fost supuși tratamentului cu darvadstrocel.

Criterii de includere: • Varsta > 18 ani • Boala Crohn luminala non-activa/usor activa • Fistula Perianala Complexa – definita : ≥ 1 leziune interna si ≥ 2 leziuni externe • Tratament anterior cu: – Antibiotice: Ciprofloxacin sau Metronidazol; ... – Imunosupresoare: Azatioprina si/sau 6-mercaptopurina; ... – Terapie biologică. ...

Preprocedural Trebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau ușor activ (pe baza CDEIS, CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel. Este necesar un examen RMN pelvin, ( + eventual ecografie transrectală) și examinare chirurgicală sub anestezie a fistulei cu 2 -3 săptămâni înainte de administrarea propriu-zisă. In timpul interventiei este evaluata anatomia fistulei (numărul de fistule existente și deschiderile acestora), topografia (extensia și relația cu sfincterele și ceilalți mușchi pelvieni) și complicațiille potențiale asociate (cum ar fi abcesele). De asemenea va fi evaluata afectarea mucoasei intestinale – (dacă este o forma clinica ușoară sau inactivă). Se recomandă chiuretarea viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu accent special în zona deschiderilor interne, folosind o chiuretă metalică. În cazul unui abces, sunt necesare incizarea și drenarea, și trebuie efectuate suturi de tip Seton, dacă este cazul, conform procedurilor chirurgicale de rutină. Înainte de a programa administrarea Darvadstrocel, chirurgul trebuie să se asigure că nu există niciun abces.

Doze și mod de administrare Întrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare următoarele condiții cumulate: – administrarea într-un centru care dispune de o echipă interdisciplinară definită (gastroenterolog, chirurg, radiolog, anestezist, farmacist), cu experiență în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale ... – pregătirea prealabilă a membrilor echipei interdisciplinare în cadrul programului educațional implementat și susținut de deținătorul autorizației de punere pe piață, de informare și instruire a personalului medical specializat cu privire la tratamentul cu darvadstrocel, în vederea pregătirii adecvate a pacientului și a administrării corecte intra - operator ... Darvadstrocel va fi administrat prin injectare în țesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical, sub anestezie (generală sau locală) și va fi efectuată de un chirurg cu experiență în patologia anoperianală. O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare flacon conține o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conținutul integral al celor 4 flacoane va fi administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne și până la trei leziuni externe. Aceasta înseamnă că o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei canale de fistulă care se deschid în zona perianală. Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum urmează: a) Dacă există suturi Seton, acestea vor fi scoase. ... b) Identificarea poziției deschiderilor interne - se recomandă injectarea unei soluții de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) prin deschiderile externe până când iese prin deschiderile interne. Injectarea oricărei alte substanțe prin canalele fistulare, cum ar fi peroxid de hidrogen, albastru de metil, soluții de iod sau soluții de glucoză hipertone, nu este permisă, întrucât aceste substanțe compromit viabilitatea celulelor care se vor injecta. ... c) Se efectuează o toaletare viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu un accent special asupra zonelor deschiderilor interne, utilizând o chiuretă metalică. ... d) Se suturează deschiderile interne, pentru a le închide. ... După toaletarea canalelor fistulare, Darvadstrocel trebuie administrat conform următorilor pași:

Tehnica de administrare: Administrarea se efectuează in maximum 24 de ore de la primirea flacoanelor in spital, astfel încât administrarea să se încadreze in termenul de valabilitate de 72 de ore. 1. Pregătirea : a) Data expirării produsului trebuie reconfirmată. ... b) Se reface suspensia celulară prin scuturarea ușoară la nivelul fundului flacoanelor, până când se obține suspensia omogenă, evitând formarea bulelor. Fiecare flacon va fi utilizat imediat după refacerea suspensiei, pentru a preveni resedimentarea celulelor. ... c) Se scoate capacul flaconului, se răstoarnă ușor flaconul și se aspiră întregul conținut, utilizând o seringă cu un ac convențional, cu un calibru ce nu trebuie să fie mai mic de 22G. ... d) Se înlocuiește acul cu un ac mai lung, cu un calibru de cel puțin 22G, pentru a ajunge la locurile vizate de injectare. ... e) Se repetă pașii (b), (c) și (d) pentru fiecare flacon la rând ... ... 2. Injectarea Pentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a lungul pereților canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziționarea vârfului acului în locul de injectare vizat, se efectuează o ușoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară. a) Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus și se procedează, după cum urmează: - dacă există o singură deschidere internă, se injectează conținutul fiecăruia dintre cele două flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în țesutul din jurul deschiderii interne unice. - În cazul în care există două deschideri interne, se injectează conținutul primului flacon, sub formă de depozite mici în țesutul din jurul unei deschideri interne. Apoi, se injectează conținutul celui de-al doilea flacon, în depozite mici, în țesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne. ... b) Injectarea de-a lungul pereților canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe și din interiorul lumenului fistular: - în cazul în care există o singură deschidere externă, se injectează separat conținutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereții țesutului, pe lungimea canalelor fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară. ... ... Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conținutul celor două flacoane rămase, în mod egal între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor fistulare, pentru a evita scurgerea celulelor. Se masează ușor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde și se acoperă deschiderile externe cu un pansament steril. Se recomandă continuarea tratamentului de fond a bolii inflamatorii independent de administrarea darvadstrocel. .

Contraindicații : • Mai mult de 2 leziuni interne si mai mult de 3 leziuni externe; • Fistula recto-vaginala; • Stenoza anala sau rectala; • Inflamatii active la nivel anal sau rectal (definite prin prezenta ulceratiilor superficiale sau profunde); • Prezenta colectiilor (abceselor) > 2cm, ce nu au fost drenate corespunzator la vizita de pregatire; • Pacientii care au avut in antecedente interventii chirurgicale altele in afara de drenaj sau seton; • Pacientii care au primit corticoterapie cu mai putin de 4 saptamani inainte de procedura • Hipersensibilitatea la darvadstrocel sau la oricare dintre excipienți • Sarcină sau alăptare

Evaluarea răspunsului și durata tratamentului cu darvadstrocel Eficiența tratamentului cu darvadstrocel va fi evaluată la săptămâna 24 și va fi definită prin: a) Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate și absența colectării , confirmată prin RMN) ... b) Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN) ... Pacienții care nu au obținut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluați din punct de vedere al eficienței la tratament în săptămâna 52. În prezent, eficacitatea sau siguranța administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită, deci nu va fi recomandată.

Monitorizarea efectelor secundare După administrarea darvadstrocel, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția efectelor secundare (ex : abces anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare. Medici prescriptori: decizia de administrare apartine echipei multidisciplinare coordonate de medicul gastroenterolog Medici care vor administra efectiv tratamentul: administrare exclusiv intraspitaliceasca efectuata de medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 215, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A 1. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Leucemia cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE Leucemia cu celule păroase. ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Tratament inițial. • 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni. • În cazul apariției intoleranței, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât și frecvența administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână). ... – Tratament de întreținere. • 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat. • În caz de intoleranță, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână. ... – Durata tratamentului. • Tratamentul trebuie efectuat aproximativ șase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situație în care tratamentul se întrerupe. • Unii pacienți au fost tratați până la 20 de luni, fără întrerupere. • Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată. ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului; ... – afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecțiuni cardiace preexistente; ... – disfuncție severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice: ... – epilepsie și/sau alte disfuncții ale sistemului nervos central; ... – hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă; ... – hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenți imunosupresori, cu excepția tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi; ... – leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. ... Reacții adverse: – Majoritatea pacienților au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație. ... – Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol și tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoțită de slăbiciune, stare de oboseală. ... – Aproximativ două treimi din bolnavii canceroși au acuzat anorexie, iar o jumătate, greață. Voma, tulburările de gust, senzația de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea și durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipație, flatulență; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului și hemoragii gastrointestinale minore. ... – Amețeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcției cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolență, confuzie mentală, nervozitate și tulburări de somn. ... – Alte complicații neobișnuite constau în: tendința la suicid, somnolența puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotența tranzitorie, retinopatia ischemică. ... ... V. PRESCRIPTORI: Medici Hematologi, Oncologi ... ... 2. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Leucemia mieloida cronică I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII: Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent. ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl positiva. ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Schema de tratament. – La pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8 – 12 săptămâni, după următoarea schemă: • zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi • zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi • zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi. ...

Durata tratamentului. – Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienților ai căror parametri hematologici nu sau modificat. ... – La pacienții cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăși 18 luni. ... – Toți pacienții cu răspuns hematologic complet trebuie tratați în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică. ... – Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată, deși s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului. ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. ...

Reacții adverse: – Întrerupere tratament în caz de: • afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, • reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ...

Co-morbidități: – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... VI. PRESCRIPTORI: Medici Hematologi, Oncologi ... ... 3. DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Limfom cutanat cu celule T ... – Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului ... I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): a. Limfom cutanat cu celule T ... b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acuta) ... ... II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): a. Limfomul cutanat cu celule T – Tratament inițial. • În cazul pacienților de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare: () zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi () zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi () zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi ... – Tratament de întreținere. • Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăși 18 milioane U.I. ... – Durata tratamentului. • Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns. • Durata minimă a terapiei, în cazul pacienților cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări șansele obținerii unui rezultat optim prelungit). • Unii pacienți au fost tratați timp de 40 de luni fără întrerupere, • Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T. ... ... b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acută): – Tratament de inducție: • Interferon alfa 9 MU s.c./zi + zidovudine 1 gram p.o./zi - pentru cel puțin 2 luni ... – Tratament de menținere: • Interferon alfa 4,5 MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o. /zi - pentru cel puțin 1 an. ... ... ... III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic ... ... IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Reacții adverse: – Întrerupere tratament în caz de: • afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, • reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ...

Co-morbidități: – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... V. PRESCRIPTORI: Medici Hematologi, Oncologi ... ... 4. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Limfom non-Hodgkinian folicular I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII: Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat. ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): Limfomul non-Hodgkin folicular. ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convențional (de exemplu asociația ciclofosfamidă, prednison, vincristină și doxorubicină), în funcție de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile. ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară ... ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Reacții adverse: – Întrerupere tratament în caz de: • afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, • reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului, ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ...

Co-morbidități: – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... VI. PRESCRIPTORI: Medici Hematologi, Oncologi ... ... 5. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primară (PMF) I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII: – Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS ... – Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): – Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a- Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a ... – Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ). ... – Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină. ... – Intoleranța/rezistența la hidroxiuree sau alte droguri ... – Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): – PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi ... – ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi ... – PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămâna cu posibilitatea creșterii la 15 MUX3/săptămână ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate): – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Reacții adverse: – Întrerupere tratament în caz de: • afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, • reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului, ... – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. ...

Co-morbidități: – O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. ... – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... ... VI. PRESCRIPTORI: Medici Hematologi, Oncologi ... ... 6. STADIALIZAREA AFECȚIUNII Carcinom renal avansat I. Definiția afecțiunii Carcinom renal avansat Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17 - 26% determinând o întârziere a progresiei bolii și o prelungire a supraviețuirii la acești pacienți. ... II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Carcinom renal avansat ... III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Schema recomandată de creștere gradată a dozei este: – zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ... – zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi ... – zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi ... – zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranța este bună) ... Pacienții care obțin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii. ... IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... V. Criterii de excludere din tratament: Reacții adverse – Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ... – atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. ... Co-morbidități – o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... – Non-responder NA ... – Non-compliant NA ... Reluare tratament (condiții) - NAVI. ... VI. Prescriptori Medici specialiști oncologie medicală ... ... 7. STADIALIZAREA AFECȚIUNII Melanom malign rezecat chirurgical I. Definiția afecțiunii Melanom malign rezecat chirurgical Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecția chirurgicală a melanomului malign prelungește perioada de remisie a bolii fără metastaze. ... II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Melanom malign rezecat chirurgical ... III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenția chirurgicală. În cazul în care apare intoleranța la tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână. ... IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... V. Criterii de excludere din tratament: Reacții adverse – Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie). ... – În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe. ... – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ... – atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. ... Co-morbidități – o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. ... – Non-responder NA ... – Non-compliant NA ... Reluare tratament (condiții) -NA ... VI. Prescriptori Medici specialiști oncologie medicală. ... ... 8. Definiția afecțiunii Sarcom Kaposi asociat cu SIDA I. Stadializarea afecțiunii Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienților cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mmc. ... II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc.) Sarcom Kaposi asociat cu SIDA ... III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratament inițial. La pacienți de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puțin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare: – zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ... – zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi ... – zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi și, dacă este tolerată, trebuie crescută la: ... – zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. ... Tratament de întreținere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreținere tolerată de pacient, fără a se depăși 36 milioane U.I. Pacienții cu sarcom Kaposi și SIDA tratați cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei tratați cu dozele recomandate. Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluția leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidențiază obișnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienți au fost tratați timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puțin până când tumora nu mai poate fi decelabilă. Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată. ... IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Un bun control al infecției virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evoluția cât mai lentă a sarcomului Kaposi. ... V. Criterii de excludere din tratament: Reacții adverse – Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație. Scăderea numărului de celule albe. ... Co-morbidități – Pacienții co-infectați, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART (terapie antiretrovirală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică și deces. Pacienții cu istoric de insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic și/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienților care prezintă tulburări cardiace preexistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea și în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convențională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a. ... – Non-responder NA ... – Non-compliant NA ... ... VI. Reluare tratament (condiții) - NA ... VII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie, oncologie ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAȚII NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM I. Indicații: Combinația naproxen + esomeprazol este indicată la adulți în tratamentul simptomatic al pacienților cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă cu risc de apariție a ulcerului gastric și/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezența a cel puțin unui factor de risc gastro-intestinal. ... II. Criterii de includere: Factorii de risc pentru complicațiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt: – antecedente de ulcer gastro-duodenal; ... – vârsta > 65 ani; ... – doza crescută de AINS; ... – asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mica), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale; ... – infecția cu Helicobacter Pylori. ... ... III. Criterii de excludere – Combinația naproxen + esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere dentară, atac de gută). ... – hipersensibilitate la substanțele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienți sau la benzimidazol ... – antecedente de astm bronșic, urticarie sau reacții alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS ... – gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină ... – insuficiență hepatica severă (de exemplu Child-Pugh C) ... – insuficiență renală severă (clearance creatinine < 30 ml/min) ... – ulcer peptic activ ... – hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare ... – tratamentul concomitent cu atazanavir și nelfinavir ... ... IV. Tratament 1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi. ... V. Monitorizare Pacienții trebuie strict monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot apărea în cursul tratamentului. ... VI. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitățile reumatologie, medicină internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 217, cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) I. Indicații: Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați. ... II. Criterii de includere A. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani și care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos: 1. au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani. ... 2. au scor T≤ -2,5 DS și asociază alți 3 factori de risc din tabelul de mai jos* ... ... B. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonați este contraindicat, sau există intoleranță la tratamentul cu bisfosfonați; ... C. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condițiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonați. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonați și unul dintre cele 2 criterii de mai jos: 1. apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la inițierea acestuia ... 2. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry = absorbțiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul șoldului total, repetată la ≥ 1 an * Factorii de risc inclusi in calcularea FRAX (WHO) Caracteristici Varsta > 65 ani la femei Menopauza precoce Ultima menstruație înainte de 40 de ani IMC (indice de masă corporală) < 19 Kg/mp Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici ≥ 7,5 mg / zi prednison sau echivalent Istoric familial de fractură de șold Fractura de șold la unul dintre părinți Fumatul activ Pacient fumator in prezent Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfecta, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriție cronică, malabsorbție, boala hepatică cronica, tratamentul cu inhibitori de aromatază ... ... D. Pacienți (femei în postmenopauză) aflați deja în tratament cu denosumab și care respectă indicația compensată. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă. ... ... III. Inițierea tratamentului (documente/investigații): a. Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius) ... b. Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; ... c. Tratament anterior pentru osteoporoză; ... d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D, alte investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant ... ... IV. Doze și mod de administrare Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecții subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului. Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamină D (800 – 1000 UI/zi) în cazul suficienței de vitamină D și al unei funcții renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliți activi ai vitaminei D la cei cu funcție renală afectată, la indicația medicului curant. ... V. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. (lista excipienți: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile). ... VI. Alte precauții și recomandări a. Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu și vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienții cu predispoziție la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficiență renală severă), în decurs de două săptămâni după doza inițială. Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. ... b. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul inițial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va crește. ... c. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacții adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanență osoasă mare, pentru a evita creșterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab. ... ... VII. Monitorizare a. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant; ... b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni. ... ... VIII. Medicii prescriptori Inițierea și continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 218, cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM

INTRODUCERE Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză. Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.

Indicație terapie Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidențe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an și la adolescenți al căror schelet este încă în creștere.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent 1. Copiii cu vârsta de minim 1 an și adolescenți al căror schelet este încă în creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1 - 3 ... 2. Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni: – valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); ... – transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; ... – coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; ... – coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile. ... ... 3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): a) Viteză de creștere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă și sex sau viteză de creștere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convențională menținerea unei viteze de creștere similare cu cea pretratament după un an de terapie convențională ... și/sau b) Persistența modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistența unui RSS de minim 2 după un an de terapie convențională (anexa 3) ... și/sau c) Necesitatea corecției chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic ... și/sau d) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni) ... ... Sau 3') Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale: – Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greață, vărsături) și/sau ... – Apariția nefrocalcinozei ... ... Sau 3") Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) **criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pubesol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) – standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab) ... ... b) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) - pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3 ... c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab ... d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani ... e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate ... f) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL, ... ...

SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. Doze Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză. *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

Clinic – Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni ...

Paraclinic și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie + Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină + Fosfatază alcalină + PTH + 1,25 (OH)_2 D + 25OHD + Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped) Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie Consult stomatologic + Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice – Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex ... – Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare ... – Examen ORL și audiogramă la nevoie ...

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic. ... 2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: În cursul primului an de terapie – îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an) ... – Normalizare valori fosfor ... – Normalizare valori fosfatază alcalină ... – Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni ... ... 3. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii: – Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau ... – Viteza de creștere sub 2 cm pe an sau ... – Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau ... – Complianță inadecvată sau ... – Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei ... Prescriptori: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALUREN I. INDICAȚII TERAPEUTICE Ataluren este indicat în tratamentul pacienților ambulatorii cu vârsta de 2 ani și peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutație de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. Pacienții cu DMD, fără mutație nonsens, NU trebuie să primească ataluren. Pacienților, părinților sau tutorilor legali (în funcție de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului ... II. CRITERII DE INCLUDERE*) *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienții peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos). • VÂRSTA: pacienți cu vârsta ≥ 2 ani; • DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezența unei mutații nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică); • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 pași fără sprijin); • CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienții /părinții sau tutorii au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. ... III. CRITERII DE EXCLUDERE • VÂRSTA: sub 2 ani; • GREUTATEA: sub 12 kg; • DIAGNOSTIC: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutație nonsens (aceștia nu trebuie să primească ataluren); • Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care și-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pași fără sprijin); • CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienți/părinți, tutori a consimțământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. ... IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI • Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puțin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni); • Capacitate vitală forțată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienților se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienții trebuie să vină în continuare la cel puțin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni; • Renunțare a pacientului; • Întrerupere din cauza reacțiilor adverse. Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. ... V. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. Prima doză trebuie luată dimineața, a doua la prânz și a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineață și cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz și cea de seară și de 12 ore între doza de seară și prima doză din ziua următoare. Pacienții pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt tratați conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală. Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineața, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz și de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obținerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală). Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. În tabelul de mai jos sunt informațiile privind concentrația (concentrațiile) de substanță din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obținerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală. Interval de greutate corporală (kg) Număr de plicuri Dimineața Prânz Seara Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg 12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 0 15 16 1 0 0 1 0 0 1 1 0 17 20 0 1 0 0 1 0 0 1 0 21 23 0 1 0 0 1 0 1 1 0 24 26 0 1 0 0 1 0 0 2 0 27 31 0 1 0 0 1 0 1 2 0 32 35 1 1 0 1 1 0 1 2 0 36 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0 40 44 1 1 0 1 1 0 1 3 0 45 46 0 2 0 0 2 0 1 3 0 47 55 0 2 0 0 2 0 0 0 1 56 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1 63 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1 70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1 79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1 87 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1 94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2 106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2 112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2 119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2

Mod de administrare: Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obține o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conținut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puțin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferința pacientului. Pacienții trebuie să ia doza în întregime. ... VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: • Rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei; • Creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C; • Colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele; • Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: – Luna a 3-a și a 9-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate; ... – Luna a 6-a și a 12-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie. ... Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde: – Evaluare clinică conform fișei clinice de monitorizare (Fișa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire; ... – la interval de 6 luni: () creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C; () tensiunea arterială sistolică și distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; () Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare): cu determinarea capacității vitale forțate (FVC) ... – la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride. ... ... VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie, cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii și adulți. 1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fișa clinică inițială (anexa 1). ... 2. Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării). ... 3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani). ... 4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. ... MENȚIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul și va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulației timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacție alergică la medicație - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicației - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză și va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunța imediat Centrul de Expertiză. Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie • Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică; • Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică; • Spitalul Universitar de Urgență București - Clinica Neurologie (pentru pacienții ajunși la vârsta adultă). Dosarul de inițiere a tratamentului va conține următoarele documente: • datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate); • referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toți bolnavii să fie luați în evidență la nivelul CJAS; • Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren; • Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol); • bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutație nonsens; • buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutație genetică nonsens, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician; • evaluarea capacității de deplasare a pacientului (conform fișei de evaluare inițială din Programul Național DMD - anexa 1 a prezentului protocol); • greutatea pacientului; • colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride; • creatinina serică, uree serică și cistatina C; • tensiunea arterială sistolică și diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 220, cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. ... II. INDICAȚII TERAPEUTICE Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q. ... III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în tratarea pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii A. Pacienți cu AMS Tip I a. Obiectivele tratamentului Îmbunătățirea funcției motorii și/sau menținerea funcției motorii precum și ameliorarea funcției respiratorii care implică o îmbunătățire funcțională relevantă (evitarea necesității ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și calității vieții copilului. ... b. Criterii de inițiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: – testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1; ... – existența a cel puțin 2 copii ale genei SMN2; ... – pacienți cu AMS tip Ib sau Ic. ... SAU: – în situația în care pacientul a avut tratament cu nusinersen și acesta a fost întrerupt iar, dupa 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutățire semnificativă a funcției motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus. ... ... ... B. Pacienți cu AMS Tip II și Tip III a. Obiectivele tratamentului Ameliorarea relevantă a funcției motorii și respiratorii care implică îmbunătățirea calității vieții pacienților. ... b. Criterii de inițiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: – testarea genetică a demonstrat o deleție homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1 ... – existența a cel puțin 2 copii a genei SMN2; ... – pacienți simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III; ... – Scor < 54 puncte la măsurarea funcției motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) ... SAU: – la pacienți care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus. ... Notă: Se consideră că pacienții cu un scor HFMSE al funcției motorii peste 54 puncte nu necesită tratament și vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situația în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE. ... ... C. Pacienți cu AMS presimptomatici: a. Obiectivele tratamentului Realizarea achizițiilor motorii (susținerea capului, achiziția poziției șezânde fără sprijin și a mersului independent), evitarea necesității suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului. ... b. Criterii de inițiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii: – testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1, ... – fără simptome clinice, ... – existența a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2, ... Notă: pacienții cu 4 copii SMN2 vor fi evaluați la fiecare 3-6 luni și tratați la apariția prinelor semnne clinice ... ... ... V. CRITERII DE EXCLUDERE A. Pacienți cu AMS Tip I Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situații: – pacienți fără confirmare genetică a bolii AMS, ... – pacienți cu mai puțin de 2 copii SMN2, ... – pacienți cu AMS tip 0, ... – pacienți care necesită ventilație asistată invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), ... – situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante, ... – istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculocardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. ... ... B. Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situații: – pacienți care necesită ventilație asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), ... – situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante, ... – istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculocardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. ... – boala în stadii foarte avansate cu scor > 47 pe scala funcțională Egen care nu au beneficiu clinic și nu ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului (pacienți cu activitate funcțională minimă care necesită asistență pentru toate activitățile vieții cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obținerii unui beneficiu clinic relevant și nu se consideră că ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului. ... ... ... VI. TRATAMENT a. Doze și algoritm de administrare Tratamentul cu nusinersen trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluție injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 și 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreținere la fiecare 120 de zile. În situațiile de forță majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situații excepționale, ținând cont de bunele practici medicale și siguranța pacientului administrarea tratamentului: – se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări și 14 zile (până la maxim 30 de zile) dupa a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM), ... – administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de inițiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele 3 si 4) și maximum 30 de zile (perioadă între administrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare, ... – în situațiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, daca a venit cu o intarziere de 30 zile urmatoarea injectare se va face dupa 3 luni. ... ... b. Mod de administrare Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncție lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare. Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecție intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecția nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecție sau inflamație. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluție injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare. Măsuri speciale: – poate fi necesară sedarea, în funcție de starea clinică a pacientului; ... – ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienții cu vârsta mai mică și la pacienții cu scolioză; ... – analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi. ... – trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea și administrarea nusinersen conform instrucțiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului, ... Notă: Pacienții tratați cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declarației de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie). ... ... VII. CRITERII DE EVALUARE ȘI MONITORIZARE A. Pacienți cu AMS Tip I Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1). 1. Date generale: – data apariției simptomelor, ... – data diagnosticului, ... – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății ... – date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), ... – respirație paradoxală DA/NU, ... – scolioză: DA/NU, ... – retracții musculare: DA (și localizare) /NU ... ... 2. Date despre îngrijirile de suport: – modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie ... – kinetoterapie: DA/NU ... – fizioterapie respiratorie: DA/NU ... – utilizare cough-assist: DA/NU ... – ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă ... ... 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: – hemoleucogramă complete, ... – teste de coagulare: INR, TTPa, ... – teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina, ... – teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria, ... – ASTRUP, VSH, proteina C reactivă. ... ... 4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului a. Evaluarea funcției musculare: – criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2) ... – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2) ... – numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) ... ... b. Evaluarea funcției respiratorii – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator ... ... c. Alte criterii: – numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă, ... – necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori), ... – necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori). ... ... ... ... B. Pacienți cu AMS tip II sau III Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienții vor fi monitorizați pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1). 1. Date generale: – data apariției simptomelor, ... – data diagnosticului, ... – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății ... – date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), ... – scolioză: DA/NU, ... – retracții musculare: DA (și localizare) /NU ... ... 2. Date despre îngrijirile de suport: – modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie ... – kinetoterapie: DA/NU ... – fizioterapie respiratorie: DA/NU ... – utilizare cough-assist: DA/NU ... – ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă ... ... 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului: – hemoleucogramă completă ... – teste de coagulare: INR, TTPa ... – teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina ... – teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie ... – ASTRUP, proteina C reactivă ... ... 4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului a. Evaluarea funcției musculare: – mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice ... – numărul de ore petrecute în scaunul rulant ... – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 (Anexa 2) ... – numărul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) ... – distanta exprimata in metri obținuta la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2) ... – numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2) ... – numărul de puncte aferente Scalei Funcționale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2) ... ... b. Evaluarea funcției respiratorii – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; ... – spirometria (> 4 ani): FVC și FEV1 ... ... c. Alte criterii: – numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă; ... – necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori) ... – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori) ... ... ... ... C. Pacienți cu AMS presimptomatici Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1) 1. Date generale: – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății, ... – date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), ... – examen clinic general și neurologic ... ... 2. Date despre îngrijirile de suport: – modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie ... – fizioterapie respiratorie: da/nu ... – ventilație asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv ... – ventilație mecanică: Da/Nu ... Notă: date important de menționat în evoluția pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic. ... 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: – hemoleucogramă completă ... – teste de coagulare: INR, TTPa ... – teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina ... – teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie. ... – ASTRUP, VSH, proteina C reactivă ... ... 4. Criterii de evaluare a eficacității tratamentului a. Evaluarea funcției musculare: – criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2); ... – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2) ... – numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) ... ... b. Evaluarea funcției respiratorii – suport ventilator: da/nu ... – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; ... ... c. Alte criterii: – numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă; ... – necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori) ... – necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori) ... ... ... ... ... VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI. A. Pacienți cu AMS Tip I Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; ... 2) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; ... 3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului. ... 4) Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră) ... 5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul ... 6) Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la inițierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situațiile următoare: a. apare o scădere a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). – Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. ... – Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continua sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil). ... Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către profesioniști în sănătate cu experiență în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuți). ... b. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcției motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secțiunea 2). La aceștia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătățire a scorului pe Scala HINE secțiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului. Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutățire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul și se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcției motorii față de evaluarea anterioară. ... ... ... B. Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 1) Nu se produce o îmbunătățire de cel puțin > 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creștere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creștere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE. ... 2) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcție de rezultatele obținute după încă o nouă administrare și o nouă evaluare la 4 luni. ... 3) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare parțială față de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări. ... 4) După 2 ani de la inițierea tratamentului nu se obține niciun progres funcțional. În cazul în care apare o înrăutățire semnificativă a situației motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului; ... 5) În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute. ... 6) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; ... 7) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; ... 8) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului. ... 9) Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră) ... 10) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului și își retrage consimțământul. ... ... C. Pacienții cu AMS presimptomatici 1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; ... 2) Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului; ... 3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului; ... 4) Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră); ... 5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului și își retrage consimțământul. ... ... ... IX. PRESCRIPTORI Tratamentul trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialitățile neurologie pediatrică sau neurologie. Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS. Injectarea intratecală se va face de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUM I. Stadializarea afecțiunii a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): – forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; ... – forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; ... – forme severe - scor la MMSE </= 10. ... ... b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer. ... c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca și în cazul bolii Alzheimer ... ... II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) – pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson ... – pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări: • scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) • scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg ... ... III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Medicație specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică ... IV. Monitorizarea tratamentului

Starea clinică-MMSE

Evaluarea stării somatice

Criterii de excludere – lipsa efectului terapeutic la preparat ... – intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – noncomplianță terapeutică ... – comorbiditatea somatică ... Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul. NOTĂ: Fiind un preparat cu un mod diferit de acțiune, Memantinum se poate prescrie și în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. ... V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). ... VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durată recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM I. Indicație și definiția afecțiunii Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, adolescenți și adulți, ca parte a unui tratament complex. Tulburările cu deficit de atenție și/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale. ... II. Stadializarea afecțiunii Debut înainte de vârsta de 5 ani. Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței. Prezență la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune. ... III. Criterii de includere 1. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți. ... 2. Adulți până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie și adolescență (documente medicale, scale de evaluare sau rapoarte familiale) și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența simptomelor specifice până la vârsta adultă și afectarea semnificativă a funcționării globale în cel puțin două sfere ale vieții. În absența sau insuficiența informațiilor anamnestice, diagnosticul de ADHD și inițierea tratamentului nu se pot baza doar pe existența unuia sau mai multor simptome specifice. În această situație, precum și în cazul reapariției simptomelor specifice după un timp de absență, se impune atenție deosebită la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare (tulburări de comportament și emoționale cu debut frecvent în copilărie și adolescență, tulburări ale dezvoltării psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase și afective, tulburări organice, abuz de substanțe). ... ... IV. Tratament 1. Dozare b. La copii și adolescenți cu greutate mai mică de 70 kg: – Doză de inițiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile ... – Doză de întreținere recomandată: 1 mg/kgc/zi ... – Doză maximă: 1,2 mg/kg/zi ... ... c. La adolescenți cu greutate mai mare de 70 kg și adulți: – Doză de inițiere: 40 mg/zi timp de 7 zile ... – Doză de întreținere recomandată: 80 mg/zi ... – Doză maximă: 100 mg/zi ... ... ... 2. Durată a. La copii și adolescenți: 3 - 24 luni ... b. La adulți: 6 - 12 luni ... În unele situații, durata tratamentului poate crește în funcție de persistența simptomatologiei și gradul de afectare a funcționării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu. ... ... V. Evaluare inițială Examen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG). ... VI. Monitorizare a. La copii și adolescenți: Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase. ... b. La adulți: Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric și a scalelor de evaluare, după caz. Se vor evalua statusul cardiac, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase. ... ... VII. Criterii de excludere – Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic ... – Lipsa complianței terapeutice ... ... VIII. Prescriptori Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți. Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 223, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM I. Definiția afecțiunii Tulburările hiperkinetice și de deficit de atenție sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale. ... II. Stadializarea afecțiunii Debut înainte de vârsta de 5 ani. Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței. Prezență la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune. ... III. Criterii de includere 1. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți. ... 2. Adulți: persistența simptomatologiei din copilărie și existența beneficiului terapeutic clar în antecedente. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu methylfenidatum la adulți sau vârstnici. Reapariția simptomelor specifice după un timp de absență impune atenție la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare. ... ... IV. Tratament 1. Dozare a. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Inițierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică. ... b. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Inițierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică. ... ... 2. Durată Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcție de evoluția simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcție de evoluția clinică. ... ... V. Evaluare inițială Examen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG). ... VI. Monitorizare Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase. ... VII. Criterii de excludere – Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic ... – Lipsa complianței terapeutice ... Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinum ... VIII. Prescriptori Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți. Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUM I. Indicații Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip "on-off"). ... II. Doze și mod de administrare Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.

Dozaj Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient: – Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore. ... – La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. ... Doza maximă este de 8 mg/24 ore. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații: – Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore. ... – La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. ... Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h. ... III. Prescriptori Inițierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUM Forme farmaceutice cu administrare orală I. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de diferite intensități despărțite de intervale libere, cu evoluție cronică pe toată durata vieții. ... II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor și intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menține simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate ușoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte și comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecțiunii și evoluția acesteia se poate extinde la vârsta a treia. ... III. Criteriile de includere sunt cele din ICD-10. ... IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puțin 6 luni și se individualizează în funcție de episod, de intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică existentă: – Episodul depresiv ușor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50 - 100 mg/zi în monoterapie sau în asociație cu anxiolitice și corectori ai somnului, asigurându-se și o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau acidum valproicum + săruri. ... – Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinație: un antipsihotic atipic cu indicație în tratamentul depresiei și Milnacipramum, putând fi asociat și un timostabilizator care să prevină recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri). ... – Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau Milnacipramum în monoterapie, fie combinație timostabilizator și Milnacipramum, fie timostabilizator și Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune. ... ... V. Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea dozelor în funcție de necesități și monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA, EKG, probe biochimice) în situațiile de comorbiditate somatică. ... VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcție de lipsa de răspuns terapeutic când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse și de complianța terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcție de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică asociată. ... VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere. ALTE INDICAȚII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară, Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism. ... VIII. Prescriptori: medicii psihiatri. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320). ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • 314 - Tulburări delirante persistente • 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii • 317 - Tulburare schizo-afectivă • 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant) • 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) • 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) • 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) • 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice) • 307, 309 - Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe) ... Formă parenterală cu eliberare imediată • Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320) Formă parenterală cu eliberare prelungită • Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral. ... IV. Tratament:

Dozare: – Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 - 600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalență recomandate. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual; Profil lipidic: inițiere, la 3 luni și apoi anual. ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică Continuare: • Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. • Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecție. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) Forme orale a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară – episodul maniacal și mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demența moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor și alte tulburări de comportament și emoționale apărând, de obicei, în perioada copilăriei și adolescenței (354). ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • 314 - Tulburări delirante persistente • 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii • 317 - Tulburare schizo-afectivă • 318 - Alte tulburări psihotice neorganice • 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant) • 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) • 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) • 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt) • 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt) • 307, 309 - Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe) • 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivității persistente la copii peste 5 ani și adolescenți - maxim 6 săptămâni) • 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - heteroși autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 5 ani și adolescenți) ... Forma parenterală cu eliberare prelungită a. Principale • Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • Tratamentul de întreținere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320) ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Adulți. Doza recomandată 4 - 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 - 37,5 mg/2 săptămâni, maxim 50 mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită). ... – Copii și adolescenți cu greutatea < 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile. ... – Copii și adolescenți cu greutatea > 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni. ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică Continuare: • Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. • Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 228, cod (N005F): DCI QUETIAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Forme orale cu eliberare imediată și prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) Forma cu eliberare imediată a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară – episodul maniacal și depresiv (319, 320) ... Forma cu eliberare prelungită a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară – episodul maniacal și depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321) ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii • 317 - Tulburare schizo-afectivă • 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat) • 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant) • 338 - Tulburări de personalitate (adjuvant) ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Doza recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 800 mg/zi. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni. ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicația din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312) și depresia cu simptome psihotice (321). ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • 314 - Tulburări delirante persistente • 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii • 317 - Tulburări schizo-afective ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi. ... – Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 230, cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale • Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal și episodul mixt. ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) • 314 - Tulburări delirante persistente • 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii • 317 - Tulburarea schizo-afectivă • 321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) • 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare) • 338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice) • 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - heteroși autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 6 ani și adolescenți) • 354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt) ... Forma parenterală cu eliberare imediată • Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320). Forma parenterală cu eliberare prelungită • Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) și tulburare afectivă bipolară (320). ... IV. Tratament:

Dozare: – Adulți. Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300 - 400 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită). ... – Copii și adolescenți. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală). ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni (forma orală), 3 - 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită) ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică Continuare: – Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ... – Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SSRI ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și tulburarea de panică (325). ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție) ... – 322 - Tulburarea depresivă persistentă ... – 325 - Tulburarea de anxietate socială ... – 325 - Tulburarea de anxietate generalizată ... – 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă ... ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Doza zilnică recomandată 20 - 40 mg/zi, maxim 60 mg/zi. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SSRI ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326). ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție) ... – 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice ... – 327 - Tulburarea post-traumatică de stres ... ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive ... II. Forme farmaceutice: Administrare orală cu eliberare prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitației la vârstnici cu demență (368, 299) și insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore. ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 325 - Tulburări fobic-anxioase ... ... ... IV. Tratament:

Dozare: – Doza zilnică recomandată 50 - 150 mg/zi, maxim 450 mg/zi. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Medicul de familie poate iniția tratamentul în cazul episodului depresiv ușor, tulburărilor de anxietate ușoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligația de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică și terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni). ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUM I. Clasa de medicamente: Alte antidepresive ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321). ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 322 - Tulburare depresivă persistentă ... – 327 - Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia) ... ... ... IV. Tratament: Dozare: – Doza zilnică recomandată 12,5 - 37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi. ... Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, ECG, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM I. Clasa de medicamente: Antiepileptice/Timostabilizatoare ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații Neurologice a. Principale – Epilepsia copilului, adultului ... – Pacienți peste 18 ani ... – Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluție bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât și în epilepsia rezistentă la medicație în combinații terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinații terapeutice. ... ... b. Secundare – Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absențe), unde este a treia alegere după etosuximid și valproat. ... – Se recomandă prudență în crizele mioclonice care pot fi agravate. ... ... Psihiatrice (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320). ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienți) ... – 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie și adjuvant) ... ... ... IV. Tratament:

Dozare: Pentru indicațiile neurologice: – Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecționate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicație. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. ... Pentru indicațiile psihiatrice: – Doza zilnică recomandată 100 - 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. ...

Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SNRI ... II. Forme farmaceutice: Orale cu eliberare imediată și prelungită ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) și tulburarea de panică (325). ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 322 - Tulburare depresivă persistentă ... – 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă ... – 327 - Tulburare post-traumatică de stres ... ... ... IV. Tratament: Dozare: – Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate). ... Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SNRI ... II. Forme farmaceutice: Orale ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică. ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice ... – 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia) ... – 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia) ... – 327 - Tulburarea post-traumatică de stres ... – 329 - Tulburarea de somatizare ... ... ... IV. Tratament: Dozare: – Doza zilnică recomandată 30 - 60 mg/zi, maxim 120 mg/zi. ... Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: 1 - 3 luni ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică). Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUM Forme farmaceutice: parenterale I. Indicații: Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani ... II. Doze: 20 mg la 10 - 14 zile ... III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 ... IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie ... V. Evaluare: 1 - 2 luni ... VI. Prescriptori: Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) a. Principale – 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă) ... – 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat) ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenție) ... ... ... IV. Tratament: Dozare: – Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi. Creșterea și scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat și cu prudență. ... Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: – La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se inițiază de preferință în spital. ... – La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... ... VI. Evaluare: – Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual ... – Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1 an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic ... – Uree, electroliți, transaminaze: inițial și anual. ... – Glicemie: inițial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni ... – Profil lipidic: inițial, la 3 luni în primul an, apoi anual ... – ECG: inițial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitații) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT. ... ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson) Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUM Forme farmaceutice: orale I. Indicații: Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani ... II. Doze: 4 - 20 mg/zi ... III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 ... IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulare ... V. Evaluare: 1 - 2 luni ... VI. Prescriptori: Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUM Forme farmaceutice: orale și parenterale I. Indicații: Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienții cu vârsta peste 18 ani ... II. Doze: 40 - 160 mg/zi ... III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 ... IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate, EKG ... V. Evaluare: 1 - 2 luni ... VI. Prescriptori: Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUM A. Forme farmaceutice: orale și parenterale cu eliberare imediată I. Indicații: Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 ani ... II. Doze: – Forme orale: 20 - 75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare) ... – Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament inițial al psihozelor acute. ... ... III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 ... IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie ... V. Evaluare: Lunar ... VI. Prescriptori: Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ... ... B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită I. Indicații: Tratament de întreținere la pacienți adulți cu schizofrenie și alte psihoze ... II. Doze: 200 - 400 mg la 2 - 4 săptămâni cu menținerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare. ... III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 ... IV. Monitorizare: Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie ... V. Evaluare: Lunar ... VI. Prescriptori: Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUM I. Stadializarea afecțiunii a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): – forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. ... ... b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer. ... c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA). ... ... II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) – pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson ... – pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg ... ... III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică, Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi DCI Doza inițială Doza țintă Donepezilum 2,5 - 5 mg/zi 10 mg o dată/zi (doză unică) Creșterea dozelor se face la fiecare 4 - 6 săptămâni. ... IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează – Toleranța ... – MMSE ... – Simptomatologie noncognitivă ... – Evaluarea stării somatice ... ... V. Criterii de excludere – lipsa răspunsului terapeutic la preparat ... – intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – noncomplianță terapeutică ... – comorbiditatea somatică ... Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul. ... VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). ... VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUM I. Stadializarea afecțiunii Alzheimer: a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): – forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. ... ... b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer. ... c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA). ... ... II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – Pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy). ... – pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) ... ... III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiții de scădere a dozelor) a) forme farmaceutice cu administrare orală – Doza inițială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea, creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranță bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. ... – Doza de întreținere eficace este 6 - 12 mg în 2 prize/zi. ... ... b) forme farmaceutice cu administrare percutană - plasturi transdermici – Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește. Se poate trece și de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor. ... – Terapia se continuă atâta timp cât există evidențele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere nu apar atenuări ale simptomelor de demență, tratamentul se va întrerupe. ... – Pentru forma ușoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere. ... – Pentru forma moderat severă de demență în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantina. ... – Pentru formele moderat severe de demență, terapia combinată cu memantina și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A. ... – Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. ... – În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeași clasă. ... ... ... IV. Monitorizarea tratamentului În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul inițierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice. ... V. Criterii de excludere – nonrespodență la preparat ... – intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – noncomplianță terapeutică ... – comorbiditatea somatică. ... Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul. ... VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). ... VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUM I. Stadializarea afecțiunii a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): – forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. ... ... b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer. ... c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC față de rivastigminum și donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenție. ... ... II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy). ... – pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) ... ... III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional (v. mai sus). – Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală ... – Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi ... – Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică ... ... IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează – Starea clinică MMSE ... – Evaluarea stării somatice ... ... V. Criterii de excludere – lipsa efectului terapeutic la preparat ... – intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse) ... – noncomplianță terapeutică ... – comorbiditatea somatică ... Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul. ... VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). ... VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUM În prezent singurul medicament înregistrat și aprobat în tratamentul pacienților cu scleroza laterala amiotrofica (SLA) este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluției afecțiunii. I. Indicații ale tratamentului: – toți pacienții cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A) ... – excluderea altor afecțiuni de tip SLA-like ... ... II. Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele: 1. Forma clinic definită de SLA: – Semne de neuron motor central și neuron motor periferic în cel puțin 3 regiuni diferite ... – Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susțin diagnosticul ... – Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutație genetică patogenică ... – Semne de neuron motor și neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic ... ... 2. Forma clinică probabilă de SLA: – Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni și semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puțin 2 regiuni ... ... 3. Forma clinică posibilă de SLA: – Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune sau ... – Semne de neuron motor central în cel puțin 2 regiuni sau ... – Semne de neuron motor central și periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic ... ... ... III. Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe zi Toți pacienții sub tratament trebuie monitorizați periodic astfel: – La debutul bolii trebuie monitorizate funcția hepatică, hemoleucograma și evoluția clinică a pacienților cu SLA ... – Ulterior supravegherea clinică și testele biologice (hepatice și hematologice) trebuie repetate trimestrial ... ... IV. Prescriere: 1. Diagnosticul pozitiv de SLA și inițierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialiști/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidență se află pacientul ... 2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripția medicală lunară pentru pacientul respectiv și va supraveghea evoluția clinică a bolnavului, atât în ceea ce privește evoluția bolii de bază cât și eventuala apariție a unor reacții secundare la tratament, situație în care va lua măsurile medicale care se impun. ... 3. Evidența pacienților incluși în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut inițierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidența acestor bolnavi) cât și de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie și supraveghează medical permanent pacienții respectivi. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ

Indicații I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL • Faza de inițiere: – 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. ... – Durata: 10 - 20 de zile. ... • Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile – 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie ... – Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). ... ... II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL • Faza de inițiere: – 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. ... – Durata: 10 - 20 de zile. ... • Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile – 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie ... – Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). ... ... III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ) a. Tulburare neurocognitivă majoră • Inițiere: – 10 - 30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. ... – Durata: 10 - 20 de zile. ... • Întreținere: Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile – 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie ... – Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). ... ... b. Tulburare neurocognitivă minoră – 10 ml/zi, i.m. sau i.v. ... – Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). ... ... ...

Prescriptori Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie inițiază tratamentul care poate fi continuat și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 248, cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generația a 2-a ... II. Forme farmaceutice: Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni. ... III. Indicații (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale – Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) ... ... b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp) – 319, 320 - Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt ... ... Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună – Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulți. ... Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni – Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) ... ... IV. Tratament: Dozare: Doza recomandată 6 - 9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25 - 75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175 - 350 mg/lună, maxim 525 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de echivalență recomandate. Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniția după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu administrare o dată la trei luni poate fi inițiată doar pacienților la care s-a administrat minim 4 luni tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară. Durată: În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului riscbeneficiu. ... V. Monitorizare: Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații. ... VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni. ... VII. Prescriptori: Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale). Continuare: – Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. ... – Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: – indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți; ... – durerea neuropată din herpesul zoster (inclusiv durerea post-zonatoasă); ... – durerea neuropată la pacienții cu infecție HIV (determinată de HIV și/sau secundară tratamentului antiretroviral); ... – neuropatia diabetică. ... ... II. Doze și mod de administrare Doza variază între 150 și 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se inițiază cu 150 mg pe zi. În funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile și, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile. ... III. Atenționări și precauții speciale 1. Administrarea la pacienți cu insuficiență renală: Reducerea dozei la pacienții cu afectarea funcției renale trebuie individualizată în concordanță cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienții hemodializați, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcției renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de ședință de hemodializă (vezi Tabelul 1). Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcției renale Clearance-ul creatininei (CL_cr) (ml/min) Doza totala de pregabalin*) Regimul de dozare Doza de inițiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi) ≥ 60 150 600 BID sau TID ≥ 30 - < 60 75 300 BID sau TID ≥ 15 - < 30 25 - 50 150 O dată pe zi sau BID < 15 25 75 O dată pe zi Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) 25 100 Doză unică**) TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize. *) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcție de regimul de administrare, exprimat în mg/doză. **) Doza suplimentară este unică. ... 2. Administrare la pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ... 3. Administrare la copii și adolescenți: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani și adolescenților (cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranța și eficacitatea sunt insuficiente ... 4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienții vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcției renale ... ... IV. Reacții adverse Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost amețeală și somnolență. Reacțiile adverse au fost, de obicei, de intensitate ușoară până la moderată. ... V. Criterii de limitare a tratamentului: Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, și care să susțină monoterapia cu pregabalin. În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienți diabetici care au câștigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicației hipoglicemiante. Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM INDICAȚII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adăugare la pacienții cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat. 1. Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol: • Pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat. ... 2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol: • Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienți. • Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante • Insuficiență hepatică și/sau renală ... 3. Doze și mod de administrare: • Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize. • Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puțin 3 săptămâni, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat. Inițierea se va face în spital, cel puțin atunci când se decide inițierea la vârsta sub 3 ani. Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână. Următoarele creșteri de doză sunt dependente de vârstă: – copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni; ... – copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni; ... – copiii și adolescenții > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar doza optimă se atinge pe baza judecății clinice a medicului prescriptor. ... • Studiile clinice nu furnizează date care să susțină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet. • Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu EMIS (Sindrom Dravet). • Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic. • Nu există suficiente date de eficacitate și siguranța privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor. • Pacienți cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat la adulți pe durata în care se observă eficacitatea acestuia. • Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei. • Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate). • Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină. ... 4. Efectuarea investigațiilor la pacienții care primesc stiripentol • La inițiere se evaluează hemograma, funcția hepatică și renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă acestea sunt în limite normale se inițiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreținere, aceste investigații se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcție de reacția clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente. • Evaluări în dinamică - la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma și testarea funcției hepatice. ... 5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului • Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 - 6 luni de către medicul curant al pacientului. • Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice. – Clobazam. În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. ... – Valproat. Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal. ... • Se recomandă precauție când se combină stiripentolul cu alte substanțe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4. • La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4): se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse. • Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun asocierea cu substanțe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariție al reacțiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei. • Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe. • Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment și pentru alimente și produse nutritive cu conținut semnificativ de cafeină și teofilină). • Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, în cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual. • Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare): – Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută). ... – Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie. ... – Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentrații sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice). ... – Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacții adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului). ... • Asocieri care impun prudență: – Midazolam, triazolam, alprazolam: concentrații plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă. ... – Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei. ... – Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor. ... – Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol. ... – Levetiracetam: nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam. ... • forma pulbere pentru suspensie orală are o concentrație Cmax ușor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate. ... 6. Monitorizarea răspunsului la tratament: • Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenței convulsiilor clonice (sau tonicoclonice), comparativ cu perioada de referință. • Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani, aflați în tratament cu stiripentol ... 7. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Lipsa eficacității clinice • Reacții adverse severe sau contraindicații • Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare • În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. ... 8. Reluare tratament (condiții): Urmând criteriile prezentului protocol ... 9. Prescriptori: STIRIPENTOL poate fi inițiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii, respectiv de către medicii din specialitatea neurologie cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la adulți. Prescrierea poate fi continuată și de medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de medicul care a inițiat tratamentul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 251, cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM I. Indicație: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții epileptici, adulți și copii adolescenți, începând cu vârsta de 4 ani ... II. Criterii de includere in tratament 1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 4 ani ... 2. Se va lua în considerare la pacienții care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacții adverse ... ... III. Tratament 2. Condiționare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ... 3. Doza terapeutică ... Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacțiile adverse potențiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineața și una seara. În funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani și peste și adolescenți. Copii (≥ 4ani si adolescenti ≥ 50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal Copii (≥ 4ani si adolescenti < 50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal Interval de dozaj terapeutic 50-200mg/zi 1-4 mg/kg/zi Doza initiala recomandata 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)* 1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)* Doza de intretinere recomandata 100 mg/zi 2 mg/kg/zi *In functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic Medicația poate fi instituită în doze terapeutice de la inițiere luând în considerare tolerabilitatea și vor fi ajustate conform cu particularitățile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potențiale. În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienților să ia o doză imediat ce își aduc aminte și să ia doza următoare la ora obișnuită dimineața sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentrației plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate și se poate preveni apariția crizelor favorizate de întreruperea temporară. ... IV. Atentionari si precautii special pentru utilizare Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcție de frecvența acestora, au fost următoarele: • foarte frecvente (> 10%): amețeală,vertij, somnolență, • frecvente (> 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greață, vărsături, constipație, infecții respiratorii superioare, tuse, gripă; • mai puțin frecvente (> 1/1000, < 1%): neutropenie, ideație suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitație. Populații speciale: 1. Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze ... 2. Insuficiența renală: nu sunt necesare ajustări de doză ... 3. Insuficiență hepatică: Pentru toate stadiile de insuficiență hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate ... 4. Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluția sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii și a alăptării. ... 5. Nu sunt date care să susțină un efect asupra fertilității. ... Precauții speciale: Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avută în vedere inițierea unui tratament adecvat. Pacienților (și îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariției semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar. Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate de brivaracetam conțin o cantitate neglijabilă de sodiu. Capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care dezvoltă somnolență, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acțiunea asupra SNC. Aceștia sunt sfătuiți să evite aceste activități până la compensarea acestor efecte. Interacțiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam față de placebo la pacienții tratați concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranță sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcției psihomotorii, atenției și memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacțiuni farmacocinetice: Concentrațiile plasmatice de brivaracetam pot crește la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacțiuni mediate de CYP2C19 cu relevanță clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienții care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. Interacțiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) 1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentrațiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alți inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie inițiat și încheiat cu precauție. ... 2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacțiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). ... ... V. Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 1. Nu există indicație pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator ... 2. La momentul actual nu există indicație pentru monitorizarea nivelului plasmatic ... ... VI. Criterii pentru intreruperea tratamentului Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi ... VII. Prescriptori Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulți sau neuropediatri și poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulți sau neuropediatri la fiecare 6 luni. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM I. INDICATII Neuropatia Optica Ereditara Leber – pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezinta semne si simptome de boala Leber. ... II. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT Idebenonum este indicat atunci cand pacientul, la testarea genetica, prezinta o mutatie punctuala la nivelul ADN-ului mitocondrial. In 90% din cazuri sunt incriminate cel putin una dintre cele trei mutatii majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina aparitia semnelor clinice de boala, iar in 10% din cazuri pot aparea alte mutatii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe langa faptul ca testul genetic trebuie sa fie pozitiv, pacientul trebuie sa prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu conditia ca debutul simptomatologiei sa fie sub 60 luni la momentul initierii terapiei): a. Aparitia nedureroasa, in general subacuta/acuta a scaderii acuitatii vizuale la nivel central/centrocaecal; ... b. Prezenta unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienți), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalandu-se, in general, intr-un interval de 8-12 saptamani de la afectarea primului ochi: ... c. Scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți); ... d. Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), in special pe axa rosu-verde; ... e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament; ... f. Aparitia unui pseudoedem la nivelul discului optic si fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) si axonilor lor. ... ... III. CRITERII DE EXCLUDERE a. Pacientii la care debutul simptomatologiei a avut loc in urma cu mai mult de 60 luni. ... b. Pacientii care sufera de alte neuropatii sau afectiuni oculare degenerative care determina scaderea severa a acuitatii vizuale: nevrita optica, atrofia optica dominanta, neuropatie toxica sau nutritionala, glaucom. ... ... IV. METODE DE DIAGNOSTIC a. Anamneza amanuntita (mutatiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie materna, fara contributie paterna; femeile au o sansa semnificativ mai mica de a dezvolta forma clinica a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtatoarele uneia dintre mutatiile genetice antementionate, in timp ce barbatii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinica a bolii, in special in intervalul de varsta 15-35 ani; manifestarile clinice ale bolii Leber pot fi declansate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic si emotional) ... b. Testarea acuitatii vizuale - scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți). ... c. Campul vizual – scotom central sau centrocecal; ... d. Examenul fundului de ochi - in faza acuta pot aparea tortuozitati vasculare si inflamatia (fara extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamatia, urmata de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evolutie caracteristica inferiortemporala spre inferior-nazala; ... e. Testul genetic (standardul de aur in diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetica pozitiva prin aparitia unei mutatii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (in 90% din cazuri sunt prezente mutatiile majore,11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar in 10% din cazuri alte mutatii minore). ... ... V. TRATAMENT a. Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg idebenonum pe zi – 300mgX3/zi. ... b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament, Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru: – determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii acuitatii vizuale; ... – evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive), ... – confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari succesive. ... In situatia in care, dupa primele sase luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni. ... c. Contraindicatii: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții sai. ... d. Reactii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind ușoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, in general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza. ... ... VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE. In vederea evaluarii raspunsului la tratament se utilizeaza urmatoarele criterii: – recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune imbunatatirea acuitatii vizuale cu cel putin 10 litere (2 randuri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar inca pot distinge ultimul rand de caractere, sau 5 litere (primul rand pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care se aflau in imposibilitatea de a distinge cel mai mare rand de caractere; ... – stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticati precoce si care au inca o vedere reziduala buna (in momentul initierii tratamentulu) si consta in mentinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0). ... ... VII. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI. Se administreaza Idebenona in doza zilnica de 900 mg/zi pana cand se observa un raspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluari la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul aparitiei raspunsului CRR (recuperare clinica relevanta). a. Daca raspunsul nu apare la primele evaluari, se poate continua tratamentul pana la maxim 24 luni cand medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Daca la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un raspuns (in termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se opreste, pentru ca este foarte putin probabil ca pacientul sa mai raspunda. ... b. Daca pacientul raspunde (apare raspuns favorabil in termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul pana la faza de platou (aceleasi valori intre doua evaluari succesive). Pacientul trebuie sa continue tratamentul inca 1an dupa faza de platou, pentru stabilizare, fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. ... ... VIII. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI. a. Absența raspunsului clinic - daca nu exista nici un raspuns in termeni de recuperare a acuitatii vizuale la primele evaluari sau pana la maxim 24 luni de la initierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie intrerupt. ... b. Daca intre doua evaluari succesive nu se mai observa nici un beneficiu in termeni de recuperare a acuitatii vizuale (pacientul intra intr-o faza de platou a recuperarii acuitatii vizuale), tratamentul trebuie continuat inca 1 an si apoi oprit, dar fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. ... c. Manifestarea unei hipersensibilitati la idebenona sau la oricare dintre excipienti. ... ... IX. PRESCRIPTORI. Medici din specialitatea de oftalmologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR) • Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulți, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viața în pericol, cauzată de mutații ale codificării genei transtiretina. • Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutații autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracție minimă produsă de plexul coroid și retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină și vitamina A. • Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții. • Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul paciențiilor cu polineuropatie. I. Indicația: • PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2. • PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care țintește în mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu mutații și de tip sălbatic. • PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație. • Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR. ... II. Criterii de includere pentru indicație • Initierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face dupa stabilirea cu certitudine a diagnosticului in centre cu expertiza in managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/si hematologie), prin examen clinic si de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de catre un medic neurolog care are competenta oficiala in acest domeniu de explorari, este obligatoriu) • Reducând concentrațiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare datorate deficienței de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu PATISIRANUM. • În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace. ... III. Tratament - Doze, condițiile de scădere a dozelor: Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni. Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg. Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienții tratați cu PATISIRANUM. Premedicație necesară: Tuturor pacienților trebuie să li se administreze premedicație înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacții asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei: • Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent) • Paracetamol oral (500 mg) • Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent) • Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent) Pentru premedicațiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM și să nu fie prezente RAP. Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații pentru a reduce riscul de RAP Doză omisă În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior Mod de administrare PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni. Seturile și liniile de perfuzie trebuie să nu conțină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP). Soluția diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză inițială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creștere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP. PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe nevezicante. Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei. După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament. Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienții care au tolerat bine cel puțin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătății. Durata tratamentului: • Tratamentul continuă la pacienții cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului. In studiile clinice care au dus la inregistrarea produsului s-a observat dupa 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii , semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate si dupa 18 luni de tratament. • Concentrația serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și respectiv 84%. • Reducerea concentrațiilor serice de TTR s-a menținut în cazul administrării continue. ... IV. Criterii de excludere din tratament: • Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții • Siguranța și eficacitatea PATISIRANUM la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. ... V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): • Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția. • În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepția situației în care femeia gravidă prezintă semne de deficiență de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depășească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficiență de vitamina A în trimestrul al treilea. • La pacienții tratați cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienții care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienți) ale RAP au fost înroșirea tegumentelor, dorsalgia, greața, durerea abdominală, dispneea și cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienților trebuie să li se administreze premedicația în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei. • În cazul apariției unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei și instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor. • Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal. • Unii pacienți care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP. • Reacțiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) și reacțiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacție adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacție asociată perfuziei (0,7%). Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența Infecții și infestări Bronșită Frecvente Sinuzită Frecvente Rinită Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente Tulburări acustice și vestibulare Vertij Frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Frecvente Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Eritem Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Frecvente Spasme musculare Frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente Extravazare Mai puțin frecvent ... VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) • Cel putin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (si, dupa caz si de de laborator), in clinica universitara unde s-a initiat acest tip de tratament. • In functie de rezultatele la controlul periodic, dupa cel putin 6 luni de tratament, in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum si viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 2. ... VII. Prescriptori • Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, intr-o clinica universitara de Neurologie si/sau Hematologie, de catre un medic neurolog sau hematolog. • Tratamentul poate fi continuat si de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitara prin care se deruleaza programul, din zona teritorială în care locuiește bolnavul. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUM A. ADULȚI > 40 ANI I. Definiția afecțiunii Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene și parenhimului pulmonar ce determină obstrucție difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările și bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiți pacienți. Diagnosticul de BPOC necesită prezența obstrucției difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie: – de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferența dintre cele mai mari două valori ale VEMS și CV fiind < 150 ml; ... – efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator; ... – care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7. ... ... II. Stadializarea afecțiunii Stadializarea afecțiunii se face în principal în funcție de severitatea obstrucției bronșice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD. Stadiu VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisă) GOLD 1 80% GOLD 2 50 - 79% GOLD 3 30 - 49% GOLD 4 < 30% Alte elemente ce influențează deciziile terapeutice sunt: – prezența bronșitei cronice definită prin prezența tusei și expectorației în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv; ... – numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectorație) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC); ... – prezența bolilor cronice concomitente. ... ... III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienții: – cu vârsta > 40 de ani (rezultă din definiția BPOC); ... – cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiției de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă; ... – cu simptome de bronșită cronică (conform definiției de la pct. II); ... – cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiției de la pct. II); ... – care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puțin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acțiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistența criteriului anterior. ... ... IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată. ... V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obișnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni și maxim de un an a: – gradului de dispnee (subiectiv); ... – VEMS postbronhodilatator; ... – numărului de exacerbări severe în ultimul an; ... – bolilor cronice concomitente. ... ... VI. Criterii de excludere din tratament Erdosteina este contraindicată la pacienții cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluție și în perioada de alăptare. Erdosteina va fi oprită la pacienții care prezintă: – efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greață, vărsături, dureri abdominale, diaree); ... – absența efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei și expectorației cronice, scăderea numărului de exacerbări). ... ... VII. Prescriptori: Medici specialiști pneumologie și medicină internă inițiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... ... B. COPII ȘI ADOLESCENȚI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml) I. Indicații terapeutice: Tratament secretolitic în afecțiunile acute și cronice bronhopulmonare care sunt însoțite de o tulburare a producției și transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecțiunile acute și cornice ale căilor respiratorii. ... II. Doze și mod de administrare: – copii cu greutatea cuprinsă între 15 - 19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi ... – copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20 - 30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi ... – copii cu greutate corporală peste 30 kg și adolescenți: 10 ml suspensie orală x 2/zi ... ... III. Medici prescriptori: Medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie medicină internă și medicină de familie. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUM I. Indicație terapeutică: Astmul Bronșic persistent, forme moderate și severe, la pacienți care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi). BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare. ... II. Diagnostic: A. Diagnostic de Astm Bronșic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos: – antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp și variază în intensitate): • wheezing (respirație șuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor) • dificultăți de respirație • constricție toracică • tuse ... – și minim unul dintre: • spirometrie cu creșterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% și > 200 mL (ideal 400 mL); • variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni; • hiperreactivitate bronșică la metacolină (PC 20 < 8 mg/ml); ... ... B. Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: – spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului ... – istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) ... – adult ... – simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT) • dispnee • și/sau tuse cronică • și/sau producție de spută • constricție toracică ... – absența criteriilor de astm ... ... ... III. Criterii de includere: 1. Vârsta peste 12 ani (astm bronșic) și peste 18 ani (BPOC) ... 2. Diagnostic de astm bronșic persistent, forme moderate și severe, care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi). ... 3. BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare ... ... IV. Criterii de excludere: – Tratament primar al astmului bronșic ... – Exacerbări severe de astm bronșic ... – Tulburări majore de ritm cardiac ... – Vârstă sub 12 ani (copii) ... – Refuzul pacientului ... ... V. Tratament: Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluție de inhalat presurizată, se stabilesc în funcție de tipul bolii și gradul de severitate a bolii: • Astm Bronșic. Adulți și adolescenți peste 12 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineața și două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). • Bronhopneumopatie cronică obstructivă Adulți peste 18 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). Pacienții nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie! Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare a simptomelor și/sau reducerii numărului de exacerbări). ... VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. ... VII. Întreruperea tratamentului: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. ... b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient. ... ... VIII. Contraindicații: – Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienți ... – Tulburări majore de ritm cardiac ... – Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie ... – Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanții beta-adrenergici ... – În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni. ... ... IX. Prescriptori: a. Pentru astmul bronșic: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie, pediatrie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală, ... b. Pentru BPOC: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM

Definiție Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni. 1. Indicații: Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică ... 2. Criterii de includere a pacienților Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă 1. Clinic a. Tuse • cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică, • deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă • predominant matinală ("toaleta bronșică") ... b. Dispnee • simptomul central în BPOC • apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea; • pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu el ... c. Examenul fizic • obezitate sau hipoponderalitate • semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate • semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit), • hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace • semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă), • hepatomegalie de stază, jugulare turgescente • semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență ... ... 2. Spirometric Obstrucția căilor aeriene este definită ca: – VEMS < 80% din valoarea prezisă și ... – VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă ... – VEMS - volum expirator maxim în prima secundă ... – CVF - capacitate vitală forțată ... ... ... 3. Inițierea tratamentului și doze Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu beta2 adrenergice și antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu indacaterolum, iar doza recomandată reprezintă inhalarea conținutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi, este recomandată în special la pacienții cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi. ... 4. Monitorizarea tratamentului Se face pe baza semnelor clinice și spirometrie ... 5. Întreruperea tratamentului – Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate ... – Bronhospasm paradoxal ... – Agravarea bolii ... – Apariția efector sistemice. ... – Apariția efector cardiovasculare: creșterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT ... – Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacții cardiovasculare ... – Hiperglicemie semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat. ... ... 6. Prescriptori Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM) I. Indicație terapeutică: BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți ... II. Diagnostic: Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: • spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului • istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) • adult • simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2): – dispnee ... – și/sau tuse cronică ... – și/sau producție de spută ... – senzație de constricție toracică ... • absența criteriilor de astm. ... III. Criterii de includere: 1. Vârsta peste 18 ani ... 2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus ... 3. Unul din (Tabel 1): a) Grup GOLD B – pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA) ... – terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) ... ... b) Grup GOLD C – pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). ... – înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS ... ... c) Grup GOLD D – tratament de primă intenție la pacienții din grupul D ... – tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS ... ... ... ... IV. Criterii de excludere: – Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupție cutanată ... – Bronhospasm paradoxal ... – Apariția efectelor sistemice ... – Efecte anticolinergice ... – apariția efectelor cardiovasculare: creșterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT) ... – Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacții cardiovasculare ... – Hiperglicemia semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat ... – Refuzul pacientului. ... ... V. Tratament: Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg și glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeași oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler. Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări). ... VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității tratamentului. ... VII. Întreruperea tratamentului: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. ... b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient. ... ... VIII. Contraindicații: Hipersensibilitate la substanțele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienți (lactoză monohidrat, stearat de magneziu) ... IX. Prescriptori: Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... Tabel Nr. 1 A. Clasificarea BPOC în grupuri GOLD • Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) • Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) • Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) ... Note: BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare). Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică. Exacerbare severă este definită prin una din: – spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC ... – prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC ... Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. – LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune ... – LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune ... – ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator ... Tabel Nr. 2 Scala mMRC pentru măsurarea dispneei Grad Descriere 0 Am respirație grea doar la efort mare 1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină 2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu 3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat 4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc. A. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreții Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc Scorul Total ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) I. Indicație terapeutică: BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținere ... II. Diagnostic: Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: – spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului ... – istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) ... – adult ... – simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2): • dispnee • și/sau tuse cronică • și/sau producție de spută • constricție toracică ... – absența criteriilor de astm ... ... III. Criterii de includere: 1. Vârsta peste 18 ani ... 2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus ... 3. Unul din (anexa 1): a) Grup GOLD B – pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA) ... – terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) ... ... b) Grup GOLD C – pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). ... – înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS ... ... c) Grup GOLD D – tratament de primă intenție la pacienții din grupul D ... – tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS ... ... ... ... IV. Criterii de excludere: – Intoleranță la substanțele active sau la oricare dintre excipienți. ... – Refuzul pacientului. ... ... V. Tratament: Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări). ... VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității. ... VII. Întreruperea tratamentului: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. ... b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient ... ... VIII. Contraindicații: Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanțe active ... IX. Prescriptori: Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM) I. Indicație terapeutică: BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținere ... II. Diagnostic: Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: – spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului ... – istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) ... – adult ... – simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT - Tabel nr. 2): • dispnee • și/sau tuse cronică • și/sau producție de spută • constricție toracică ... – absența criteriilor de astm ... ... III. Criterii de includere: 1. Vârsta peste 18 ani ... 2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus ... 3. Unul din (Tabel nr. 1): a) Grup GOLD B – pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA) ... – terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) ... ... b) Grup GOLD C – pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). ... – înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS ... ... c) Grup GOLD D – tratament de primă intenție la pacienții din grupul D ... – tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS ... ... ... ... IV. Criterii de excludere: – Intoleranță la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH) sau la unul din medicamentele active. ... – Refuzul pacientului. ... ... V. Tratament: Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu și 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeași oră. Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări). ... VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității. ... VII. Întreruperea tratamentului: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. ... b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient ... ... VIII. Contraindicații: Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienți ... IX. Prescriptori: Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... Tabel nr. 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD • Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) • Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) • Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) Note: BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare). Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică. Exacerbare severă este definită prin una din: – spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC ... – prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC ... Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. – LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune ... – LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune ... – ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator ... Tabel Nr. 2 Scala CAT pentru evaluarea simptomelor Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreții Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc Scorul Total Scala mMRC pentru măsurarea dispneei Grad Descriere 0 Am respirație grea doar la efort mare 1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină 2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu 3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat 4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUM I. Definiție Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni. ... II. Indicații: Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică ... III. Criterii de includere a pacienților Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă 1. Clinic a. Tuse • cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică, • deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă • predominant matinală ("toaleta bronșică") ... b. Dispnee • simptomul central în BPOC • apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea; • pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu el ... c. Examenul fizic • obezitate sau hipoponderalitate • semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate • semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit), • hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace • semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă), • hepatomegalie de stază, jugulare turgescente • semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență ... ... 2. Spirometric. Obstrucția căilor aeriene este definită ca: – VEMS < 80% din valoarea prezisă și ... – VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă ... – VEMS - volum expirator maxim în prima secundă ... – CVF - capacitate vitală forțată ... ... ... IV. Inițierea tratamentului și doze Glicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu glicopironiu, iar doza recomandată constă în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. ... V. Monitorizarea tratamentului Se face pe baza semnelor clinice și spirometrie ... VI. Întreruperea tratamentului – Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate ... – Bronhospasm paradoxal ... – Efecte anticolinergice ... ... VII. Prescriptori Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM

Indicații terapeutice: Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat.

Diagnostic: Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice și minim unul dintre: 1. creșterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% și minimum 200 mL; ... 2. variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni; ... 3. hiperreactivitate bronșică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL). ...

Criterii de includere: 1. vârsta peste 12 ani (adulți și adolescenți); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani; ... 2. diagnostic de astm documentat de minimum 1 an; ... 3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente): a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; ... b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator); ... ... 4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant); ... b) excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.); ... c) managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete); ... ... 5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din: a) lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15) ... sau b) tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5 - 10 mg/zi); ... sau c) minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.) ... ...

Criterii de excludere: 1. intoleranță la omalizumab sau la unul din excipienți; ... 2. fumător activ sau ex-fumător de mai puțin de 3 luni; ... 3. boală alternativă (vezi 4.b.); ... 4. infecție respiratorie recentă (< 1 lună); ... 5. sarcină sau alăptare; ... 6. necomplianță. ...

Tratament: 1. Doze: Omalizumab se administrează prin injecție subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcție de doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i.e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată și intervalul în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2). ... 2. Durata: Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil. ...

Monitorizarea tratamentului: Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab: – controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4); ... – frecvența exacerbărilor severe; ... – spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicației, inclusiv omalizumab); ... Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: – răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); ... – răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil); ... – răspuns nefavorabil sau agravare ... Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab. Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.

Oprirea tratamentului cu Omalizumab a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale; ... b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent. ...

Contraindicații – hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienți; ... – sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1; ... – alăptare. ...

Prescriptori Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie, alergologie și imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM 1. Indicații terapeutice Benralizumab este indicat ca tratament de întreținere add-on la pacienții adulți cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune. a) Criterii de includere a in tratamentului cu benralizumab 1) Vârsta peste 18 ani (adulți) ... 2) Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA). ... 3) Eozinofile în sângele periferic: ≥ 300 celule/μl la inițierea tratamentului sau ≥ 150 celule/μl la cei tratați intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) ≥ 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon); Vechimea analizelor să nu depășească 12 luni. ... 4) Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant); ... b. managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete); ... ... 5) Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre: a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm); ... b. exacerbări frecvente (≥2/an) care necesită corticoseroizi oral și/sau injectabil de scurtă durată, sau ≥1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (≥1/an) care necesită spitalizare. ... ... ... b) Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab 1) Hipesensibilitate/intoleranță la benzalizumab sau la unul din excipienți ... 2) Necomplianță, in opinia medicului curant ... 3) Sarcină Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt. ... 4) Alăptare Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. ... ... c) Precauții Pacienții cu infecții helmintice preexistente cunoscute: trebuie tratați înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecție helmintică ce nu raspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecției helmintice. ... ... 2. Posologie și mod de administrare 2.1. Posologie Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni. Dacă la data planificată este omisă o injecție, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă. Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii și controlul exacerbărilor. ... 2.2. Mod de administrare Benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul brațului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații. Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul părții superioare a brațului, a coapsei sau a abdomenului. Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate, și dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie. Pacienții cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore. Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după inițierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat și sub supravegherea unui medic. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului. Exacerbarile acute ale astmului aparute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, și trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbarilor. Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice). ... 2.3. Reacții adverse posibile Reacții de hipersensibilitate: Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar și cu debut întârziat (câteva zile). În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Alte reacții adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare Raportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro). ... 2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puțin o dată pe an privind severitatea bolii și gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab: 1. controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 și 3); ... 2. frecvența exacerbărilor severe; ... 3. spirometrii seriate minim 3 pe an. ... Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: 1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); ... 2. răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil); ... 3. răspuns nefavorabil sau agravare. ... Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține efectul favorabil (complet sau parțial). ... 2.5. Oprirea tratamentului cu benralizumab Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin: 1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicației medicale; ... 2. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant. ... ... 2.6. Prescriptori Medicii din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică. ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM 1. INDICAȚII TERAPEUTICE Ivacaftor este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni si având greutate mai mare de 7 kg cat si adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R . Ivacaftor comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1). ... 2. CRITERII DE INCLUDERE • Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate • Vârsta peste 12 luni și 7 kg pentru preparatul sub formă de granule • Vârsta peste 6 ani si greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de tablete • Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului • Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior • Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ... 3. CRITERII DE EXCLUDERE • Vârsta sub 12 luni și greutatea sub 7 kg pentru preparatul granule • Vârsta sub 6 ani și greutatea sub 25 kg pentru preparatul sub formă de tablete • Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior • Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. • Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză ... 4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență si complianță. a) Absența eficienței tratamentului Se consideră că tratamentul este eficient dacă : – Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau ... – Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițială ... Notă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria. Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicație concomitentă) si apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei. ... b) Pacient necompliant la evaluările periodice ... c) Renunțarea la tratament din partea pacientului ... d) Întreruperea din cauza reacțiilor adverse ... e) Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. ... ... 5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE Ivacaftor se poate iniția doar de către medicii care își desfășoară activitatea in centre destinate evaluării si tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate in criteriile de includere. • Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar si nu 9T) identificate in asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar daca aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidențiata anomalia de funcție a CFTR. Ivacaftor în monoterapie: Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule Greutate Doza Doza zilnică totala ≥ 5 kg si < 7 kg 25 mg pe cale orală o dată la 12 ore, 50 mg ≥ 7 kg si < 14 kg 50 mg pe cale orală o dată la 12 ore 100 mg ≥ 14 kg si < 25 kg 75 mg pe cale orală o dată la 12 ore 150 mg Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate >25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg). Administrare: Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice . Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți. Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii. Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză). Administrarea Ivacaftortabel 1 • Ivacaftor • Oral • ≥ 12 luni • Greutate ≥ 7 kg si < 14kg: 50 mg granule x 2/zi • Greutate ≥ 14kg si < 25kg: 75 mg granule x 2/zi • Greutate ≥ 25 kg : 150 mg (sub forma de tablete) x 2/zi • Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. • R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) – la acei adolescenți cu vârstă postpubertală daca : • Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR • Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică • Monitorizare • Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual. • Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani. • Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual. • Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani. • Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi. • Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră. • Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează. • Dozele se administrează la circa 12 ore interval. • Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii. • Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacțiuni). Atenționări și precauții speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului. Afectare hepatica Doză Ușoară (Child-Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei! Moderată (Child-Pugh Class B) • Greutate ≥ 7 kg si <14kg : 50mg (granule) x 1/zi • Greutate ≥ 14kg si <25kg: 75mg (granule) x 1/zi • Greutate ≥ 25kg: 150mg (tablete) x 1 /zi Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Interacțiuni medicamentoase Medicament Efect asupra Ivacaftor Recomandare Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum perforatum) Reduc semnificativ nivelul plasmatic Nu se asociază Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină, Eritromicina Cresc nivelul plasmatic Scăderea dozei de Ivacaftor Se administrează de 2 ori pe săptămână 7 kg pana la < 14 kg = 50 mg 14 kg pana la < 25 kg = 75 mg peste 25 kg = 150 mg Fluconazol Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 1 tb pe zi Claritromicină Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu azitromicină Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestor medicamente Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente Corticoizi doze mari Reduc semnificativ nivelul plasmatic Warfarină și derivați Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestora Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei Midazolam, Alprazolam, Diazepam, Triazolam Fără efect fără modificarea dozelor Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți. Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente. Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului. ... VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: • Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența a cel puțin una din mutațiile pentru care este indicat medicamentul • Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor: • Evaluarea eficienței tratamentului: 1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau ... 2. Efectuarea probelor funcționale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l ... • Luna a 3-a de la inițierea tratamentului ( anexa 2) plus: 1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l ... 2. Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului si al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea Ivacaftor. ... • Luna a 6-a și a 12-a din primul an de la inițierea tratamentului – reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2. Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală si de complicațiile bolii de fond. Anexa 1 și anexa 2 vor fi transmise de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării în evidență a pacienților sau excluderii acestora din evidență, după caz. ... VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului si vor emite prima prescripție medicala pentru o perioada de maxim 30/31 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire de la medicul coordonator. Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament si 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate); ... 2. Referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar pediatru / pneumolog / pneumolog pediatru. ... 3. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea: [ ] DA [ ] NU ... 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză. ... 5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutație specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului, semnat și parafat de un medic specialist / primar genetician; ... 6. Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); ... 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM

Indicații terapeutice Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienții cu glaucom cu unghi deschis și la pacienții cu hipertensiune oculară. • Ca monoterapie la pacienții: – care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanți in prima linie ... – care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie ... – care prezintă intoleranță sau contraindicații la tratamentul de primă linie ... • Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante Tafluprostum este indicat la adulți cu vârsta ≥18 ani.

Doze și mod de administrare Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectați), o dată pe zi, seara. Frecvența administrării nu trebuie să depășească o dată pe zi Nu se utilizeaza Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă in cazul administrarilor cu frecventa mai mare. In cazul in care se omite administrarea unei doze, nu se administreaza o doza dubla pentru a compensa doza uitata ci se continua administrarea cu doza uzuala.

Contraindicații – Hipersensibilitate la substanța activă tafluprost sau la oricare dintre excipienții enumerați. ... – In perioada de alaptare ... – In graviditate ...

Atenționări și precauții – in caz de operatii pe globul ocular inclusiv cataracta ... – in caz de inflamatii ale anexelor sau globului ocular ... – in caz de herpes simplex ocular ... In situatiile mentionate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost si se va inlocui cu un beteblocant sau inhibitor de anhidraza carbonica.

Efecte adverse Foarte frecvente : – modificare treptată a culorii ochiului prin creșterea cantității de pigment brun în partea colorată a ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observați aceste modificări decât dacă aveți o culoare unică a ochilor (albaștri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente și diferența de culoare e mai evidentă dacă utilizați Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor. ... – înroșire a ochilor ... – iritație a ochilor (senzație de arsură, mâncărime, usturime, înțepături sau senzație de corp străin în ochi). In caz de Iritație severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant putand fi necesară reevaluarea tratamentului. ... – modificare treptată a genelor ochiului tratat și a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări implică accentuarea culorii (înnegrirea), creșterea lungimii, grosimii și numărului de gene. ... Frecvente: – iritație sau afectare a suprafeței ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului, sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită. ... Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): – umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritație a suprafeței ochiului (keratită), vedere încețoșată, inflamare a părții colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular). ... – erupții trecătoare pe piele ... – înnegrire a pielii pleoapelor. ...

Prescriptori: Tratamentul se initiaza de catre medicul oftalmolog si poate fi continuat de catre medicul oftalmolog sau medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicala.

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM I. Indicații Afliberceptum este indicat la adulți pentru tratamentul: a. degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), ... b. afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), ... c. afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) ... ... II. Criterii de excludere – Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți ... – Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată ... – Inflamație intraoculară activă, severă ... ... III. Doze si Mod de administrare Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene. Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene. a. Degenerescența maculara legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) 1. Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg t, echivalent cu 50 microlitri. ... 2. Tratamentul cu afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. ... 3. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „trateaza si prelungeste”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător, la un minim de două luni în timpul primelor 12 luni de tratament. ... În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectectări mai lungi de patru luni. ... b. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. După injectarea inițială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratează si prelungește”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare și tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcție de răspunsul individual al pacientului. ... c. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu Afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecție la interval de 2 luni. După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum , și pe baza rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip „tratează si prelungește”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele funcției vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile; nu există însă date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant și poate fi realizat cu o frecvență mai mare decât programul de injecții recomandat. ... ... IV. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochilui, fotofobie, vedere încețoșată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie). ... V. Prescriptori: Tratamentul se initiaza si se continua de catre medicul in specialitatea oftalmologie. ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM

Definiția afecțiunii Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: – β-talasemia majoră și intermedia ... – sindroame mielodisplazice ... – aplazie medulară ... – alte anemii ... – boli hemato-oncologice politransfuzate ... În absența tratamentului chelator de fier evoluția este progresivă spre deces prin multiple insuficiențe de organ datorate supraîncărcării cu fier.

Criterii de includere – pacienți cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani; ... – după transfuzia a aprox. 20 unități concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000 μg/l. ...

Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Dozele standard – la copii 20 - 40 mg/Kgc (nu se depășește 40 mg/Kgc) ... – la adult 50 - 60 mg/Kgc ... – în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8 - 12 ore/zi, minim 6 nopți/săptămână prin intermediul unei pompițe portabile; ... – în funcție de vârsta pacientului, greutate și nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în μg/l) sub 0,025; ... – se asociază vitamina C în doză limitată la 2 - 3 mg/Kgc/zi (oral și numai timpul perfuziei); ... Chelarea intensivă cu deferoxamină - infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele indicații: – persistența valorilor crescute ale feritinei serice; ... – boală cardiacă semnificativă; ... – înaintea sarcinii sau transplantului medular. (doză 50 - 60 mg/Kgc/zi) ...

Monitorizarea tratamentului – la fiecare 3 luni: ... – feritina serică; ... – monitorizarea creșterii longitudinale și greutății corporale la pacienții pediatrici; ... – control oftalmologic și audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului și la 3 luni pentru pacienții cu concentrații plasmatice ale feritinei serice scăzute și anual în rest; ... – bianual evaluarea funcției cardiace; ... – anual evaluarea funcției endocrine. ...

Criterii de excludere din tratament

Reacții adverse: – sistemice cronice: • oculare; • auditive; • displazia cartilaginoasă a oaselor lungi și coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creștere la copiii mici; ... – sindrom pulmonar acut; ... – reacții senzitive generalizate; ... – reacții cutanate locale severe; ... – hipersensibilitate la deferoxamină (șoc anafilactic, angioedem) ...

Comorbidități: – insuficiență renală severă; ... – Non-responder: • nu este cazul ... – Non-compliant: • datorită administrării subcutanate zilnice complianța este scăzută la tratament. ... Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: • beta-talasemia majoră și intermedia • sindroame mielodisplazice • aplazie medulară • alte anemii • boli hemato-oncologice politransfuzate • transplant medular ... – Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) ... – Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier. ... ... II. CRITERII DE INCLUDERE: – tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult ... – atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți: • la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, • la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, • la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medlar) ... – tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstă ... ... III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): E. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate

Doze: – după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină >1000 μg/l • doza inițială de 14 mg/Kgc/zi; • poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult) ... – la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi; ... – tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului. ...

Ajustarea dozei – la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei ... – ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier) ... – la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg ... – la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l și indică o tendință de scădere în timp) ... – la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă. ...

Forma farmaceutică. – Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg și 500 mg ... – Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg ... Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Transfuzii Feritină plasmatică Doza inițială 14 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME sau >1000 μg/l Doze inițiale alternative 21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi > 14 ml/kg/lună de ME (aprox. > 4 unități/lună pentru un adult) 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi < 7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult) Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină O treime din doza de deferoxamină Jumătate din doza de deferoxamină Monitorizare Lunar Interval-țintă 500-1000 μg/l Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere 3,5 - 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi > 2500 μg/l Scădere 3,5-7 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >21 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >30 mg/kg/zi <2500 μg/l Când se atinge valoarea-țintă 500 - 1000 μg/l Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi Se va avea în vedere întreruperea tratamentului < 500 μg/l ... F. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l

Doza inițială Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp

Ajustarea dozei – la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. ... – daca feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg ... – la pacienții la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l ... – daca feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit. ... În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg. Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Concentrație hepatică de fer (CHF)* Feritină plasmatică Doza inițială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi ≥ 5 mg Fe/g ms sau > 800 μg/l Monitorizare Lunar Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere 3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi ≥ 7 mg Fe/g ms > 2000 μg/l Scădere 3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi < 7 mg Fe/g ms ≤ 2000 μg/l Doza maximă 14 mg/kg/zi 7 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi La adulți neevaluat si ≤ 2000 μg/l La copii și adolescenți Întreruperea tratamentului < 3 mg Fe/g ms sau < 300 μg/l Readministrarea tratamentului Nerecomandata *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. ... ... IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Test Frecvență Feritinemie lunar Creatinemie - de două ori înainte de începerea tratamentului - săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea Clearence al creatininei - înainte de începerea tratamentului; - săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea Concentrații plasmatice ale transaminazelor lunar Proteinurie la 3 luni Indicatori ai funcției tubulare după cum este necesar Testare auditivă și oftalmologică înainte de începerea tratamentului și apoi anual ... V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – Reacții adverse: • creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; • creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) • modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice; • reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul). ... – Co-morbidități: • insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative; • insuficiență hepatică severă; ... – hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți; ... – sarcina. ... ... VI. PRESCRIPTORI: – medicul hematolog; ... – in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog ... – medicul pediatru ... ...

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER

Indicații Administrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecționate, la bolnavi dializați: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) și după o cură scurtă (4 săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicații ale sărurilor de calciu [(calcificări ectopice extinse, hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH < 150 pg/mL (sub 2 - 3 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive].

Tratament

Ținta tratamentului Controlul concentrației fosfaților serici (3,5 - 5,5 mg/dL).

Doze

Doza de inițiere: – 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6 - 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză < 3 g/zi; ... – 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi. ... Ajustarea dozei este recomandată după 2 - 3 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie: 1. > 5,6 mg/dL - se crește fiecare doză cu 400 - 800 mg; ... 2. între 3,5 - 5,5 mg/dL - se menține aceeași doză; ... 3. < 3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400 - 800 mg. ...

Monitorizare 1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia și produsul fosfocalcic săptămânal până la atingerea valorilor țintă și la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar; ... 2. iPTH - semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D); ... 3. bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de inițiere a tratamentului, apoi lunar; ... 4. colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial și probele de coagulare - semestrial. ...

Întreruperea administrării Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la două determinări lunare consecutive.

Prescriptori Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii nefrologi. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 269, cod (V004D): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE

Indicații Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esențiali este indicat pacienților cu Boală cronică de rinichi (BCR) stadiile: 1. 4 și 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 mp), stare de nutriție bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianță anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcției renale și/sau întârzierea momentului inițierii tratamentului de substituție a funcțiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 și 5. ... 2. 5D cu stare de nutriție alterată (SGA B/C, serinemie < 3 g/dL) și comorbidități (diabet zaharat, insuficiență cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriție. ...

Tratament

Ținta tratamentului 1. Reducerea/stoparea reducerii eRFG ... 2. Ameliorarea stării de nutriție (creșterea serinemiei, ameliorarea SGA) ...

Doze 1. Pacienții cu BCR stadiul 4 - 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea dietei: aport de 30 - 35 kcal/kg/zi și de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată durata tratamentului; ... 2. Pacienți cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care asigură un aport de 30 - 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului. ...

Monitorizarea bolnavilor Presupune urmărirea: parametrilor funcției renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici - trimestrial (uree serică și urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriție - semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă).

Criterii de excludere din tratament 1. Apariția semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie), dezechilibre hidro-electrolitice severe și reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea inițierii dializei. ... 2. Refuzul sau non-complianța bolnavului față de protocolul dietetic/terapeutic. ... 3. Apariția semnelor de malnutriție protein-calorică (SGA C, albuminemie < 3 g/dL). ... 4. Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriție după 6 luni, la pacienții cu BCR stadiul 5D. ...

Prescriptori Tratamentul va fi prescris de medici nefrologi. -----