Anexa din 22 mai 2020

ANEXA

MODIFICĂRI ȘI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

După poziția 280 se introduc 25 noi poziții, pozițile 281- 305, cu următorul cuprins: NR. ANEXĂ 1. 281 COD PROTOCOL R03DX10 TIP DCI DENUMIRE BENRALIZUMABUM 2. 282 C09DX04 DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM 3. 283 J05AP56 DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM 4. 284 C10AX14 DCI ALIROCUMABUM 5. 285 M05BX04 DCI DENOSUMAB (PROLIA) 6. 286 M05BX05 DCI BUROSUMABUM 7. 287 S01LA05 DCI AFLIBERCEPTUM 8. 288 S01EE05 DCI TAFLUPROSTUM 9. 289 L01XX27 DCI ARSENICUM TRIOXIDUM 10. 290 L01XE21 DCI REGORAFENIBUM 11. 291 L01XC32 DCI ATEZOLIZUMAB 12. 292 L01XE26 DCI CABOZANTINIBUM 13. 293 L01XE42 DCI RIBOCICLIBUM 14. 294 L04AX06 DCI POMALIDOMIDUM 15. 295 L01XE36 DCI ALECTINIB 16. 296 L01XC16 DCI DINUTUXIMAB BETA 17. 297 A10BJ06 DCI SEMAGLUTIDUM 18. 298 A16AB12 DCI ELOSULFASE ALFA 19. 299 A16AB15 DCI VELMANAZA ALFA 20. 300 A16AB17 DCI CERLIPONASUM ALFA 21. 301 L04AA10 DCI SIROLIMUS 22. 302 L04AX08 DCI DARVADSTROCEL 23. 303 A16AX06 DCI MIGLUSTAT 24. 304 N03AX23 DCI BRIVARACETAMUM 25. 305 A16AX03 DCI NATRII PHENYLBUTYRATE În tabel, poziția 23 se modifică și va avea următorul cuprins: NR. ANEXĂ COD PROTOCOL TIP DENUMIRE 1. 23 A10BJ01 DCI EXENATIDUM Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM Criterii de includere în tratamentul specific: Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat. în terapia dublă în asociere cu: metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. în terapia triplă: la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. Doze și mod de administrare Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat: Cu 5 µg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 µg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic. sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată. Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea tratamentului: de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Precauții La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată. Reacții adverse Tulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților. Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ Terapia imunomodulatoare a pacienților cu scleroză multiplă, trebuie să se desfășoare - așa cum prevăd și recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secții de neurologie in care medicii specialiști si primari neurologi au competenta și experiența necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii si controlul reacțiilor secundare în această patologie, aflate în unități medicale in care exista dotările cu aparatura de investigații necesara realizării acestor activități specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secții de neurologie au fost elaborate, si vor fi periodic revizuite si adaptate cerințelor ghidurilor internaționale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătății. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul țării, și să fie într-un număr suficient de mare pentru a-și desfășura activitatea în condiții optime, iar pacienții cu această afecțiune din orice parte a țării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicații socio-economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți: Sindromul clinic izolat (CIS); Forma cu recurențe și remisiuni; În stadiile inițiale ale formei secundar progresive; Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală; Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional). Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidității severe (fizice si mintale) la pacienții cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecțiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficientă au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cat mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat in stadiul de eveniment clinic unic cu modificari IRM de leziuni demielinizante multifocale in sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu (“sindrom clinic izolat” -CIS), cel putin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât și s.c., pentru glatiramer acetat și pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (in primul rand cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evolutiei bolii) sunt semnificativ mai mici decat daca tratamentul se initiaza in formele mai avansate de boala. Criteriile de includere a pacienților cu scleroza multipla in tratamentul imunomodulator Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018 ), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activa formă secundar progresivă sau forma primar progresiva (cu imunomodulatoare autorizate la inregistrare pentru fiecare forma de boala); Eveniment clinic unic cu modificari IRM de leziuni demielinizante multifocale in sistemul nervos central diseminate in timp si spatiu (indromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic); Pacientii cu scleroza multipla sau sindrom clinic izolat care au fost inclusi in studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluati in programul national de tratament la sfarsitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii Pacientii cu scleroza multipla sau sindrom clinic izolat care au fost inclusi in studii clinice aprobate oficial, la sfarsitul studiului, sau pacientii inclusi in alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii initiate in strainatate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluati in programul national de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia: Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; Contraindicații determinate de comorbidități asociate: tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă (1) ; afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiența renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV. Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; Contraindicații determinate de conditii fiziologice (2) : sarcina în evoluție (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 si actualizarilor RCP pentru fiecare produs medicamentos– ref. mai jos); alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). Imobilizare definitiva la pat (EDSS >= 8); Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenti patogeni infectiosi (anticorpi anti-HBs, anti-virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) in cazul doar al unora dintre imunomodulatoare in mod specific; in aceasta din urma situatie medicamentele respective pot fi folosite dupa realizarea vaccinarilor specifice. In cazul vaccinarii cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifica sau nonspecifica, pe durata vaccinarii; aceste medicamente pot fi folosite dupa terminarea vaccinarii si stabilizarea efectelor acesteia. Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; in cazul absentei semnelor clinice si radiologice de tuberculoza se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de catre medicul specialist pneumo-ftiziolog), dupa care se poate initia tratamentul specfic imunomodulator pentru scleroza multipla. Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. (1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alți agenți cu mecanism de acțiune similar. (2) În situații speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare mentionate in Ghidul din 2018 al EAN/ ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). Acest protocol terapeutic pentru Romania isi insuseste in integralitatea lor RECOMANDARILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcina asociata sclerozei multiple: Trebuie adus la cunostinta femeilor cu potential gestational ca tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multipla nu sunt recomandate pentru a fi utilizate in sarcina, cu exceptia cazurilor in care beneficiul clinic pentru mama depaseste riscul pentru fat, evaluat de catre medicul curant, in conformitate cu recomandarile EAN/ECTRIMS si RCP produs. Pentru femeile care isi planifica o sarcina, daca exista un risc crescut de reactivare a bolii, se recomanda folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat pana la confirmarea sarcinii. In cazuri foarte specifice de boala activa, se poate lua in considerare continuarea acestor tratamente si in cursul sarcinii. Interferon beta1-a poate fi utilizat în timpul sarcinii si alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou născuților/sugarilor alăptați.” Pentru femeile cu activitate crescuta persistenta a bolii, recomandarea generala este de a amana sarcina. Pentru acele femei, care in pofida acestei recomandari, decid totusi sa aiba o sarcina sau au o sarcina neplanificata: se poate lua in considerare tratamentul cu natalizumab pe toata durata sarcinii, dupa o discutie completa privind potentialele implicatii ale acestei decizii; tratamentul cu alemtuzumab poate fi o optiune de alternativa terapeutica pentru sarcinile planificate in cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu aletuzumab pana la data conceptiei. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regula (fiind si exceptii detaliate mai jos) ca prima solutie terapeutica, in functie de forma clinica de SM si complianta pacientului, urmatoarele medicamentele de prima alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. ( cele doua forme de interferon 1a, sunt considerate doua DCI diferite datorita caracteristicilor lor diferite farmacokinetice ), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub forma de Copaxone sau alti glatiramoizi, aceste medicamente nefiind insa intersanjabile desi au acelasi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA si FDA pentru definitia genericelor), Teriflunomide, sau in situatii particulare (forme de boala active conform criteriilor clinice si IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab. Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau esec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) evidența anuală a numărului de recăderi clinice examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de cate ori există argumente medicale care să justifice indicația) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau intreruperea tratamentului administrat. La pacientii tratati, cu evolutie favorabila stabila si fara reactii adverse, nu este recomandata oprirea tratamentului, aceasta putand precipita reactivarea bolii. Întreruperea temporară a tratamentului În conditiile unei sarcini programate, poate necesita ca regula generala (de la care exista si exceptii – ref. mai jos) întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacientii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ , cel puțin cu doua luni înainte de concepție. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. Eșecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei actuale; Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM; Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic – IRM), sub tratament; Agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; Progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la medicația imunomodulatoare; Reacții adverse severe. În caz de eșec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: Întreruperea tratamentului imunomodulator; Schimbarea medicamentului imunomodulator; Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în urmatoarele situații: sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; boala are o progresie continua sub tratamentul inițial. Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab in urmatoarele conditii: Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boala (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului ( cel putin 1 puseu sub medicatie la mai mult de 6 luni de la inceperea tratamentului imunomodulator modificator de boala) și cel puțin nouă(9) leziuni T2-hiperintense sau cel puțin o leziune hipercaptanta de contrast pozitiva la examenul IRM comparativ cu cea anterioara recenta. asocierea altor medicamente simptomatice asocierea corticoterapiei de scurtă durată administrarea unui medicament imunosupresor Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului national al bolilor neurologice-scleroza multipla. Clase de medicamente Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în Romania pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare). Indicatii la initierea terapiei: Formele de scleroza multipla cu recăderi si remisiuni cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroza multipla confirmat conform criteriilor internationale McDonald revizuite in 2018); Formele de scleroza multipla secundar progresiva cu scor EDSS de până la 6.5. Doze si mod de administrare : 8 milioane UI/doza, 1 data la 2 zile, subcutanat. Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicații la initierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018); Doze si mod de administrare: 30 micrograme/doza, 1 data pe saptamana, intramuscular Observație: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianțe datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenție în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienții foarte tineri. Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroza multipla cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă. Doze și mod de administrare: 44 micrograme/doză, de 3 ori pe saptamană, subcutanat. La pacienții între 12 si 18 ani, se va administra doar în doza de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe saptamană. Glatiramer acetat Indicații la inițierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5; Sindromul clinic izolat. Doze și mod de administrare (cu aceleasi indicații indiferent de medicamentul utilizat, în functie de preferința și toleranța pacientului): 20 mg/doză, o data pe zi, subcutanat; 40 mg/doza, cu adminstrare s.c. 3 doze/saptamână. Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observatii: Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice și medicale. Se poate recomandă acest medicament preferențial pentru pacienții la care există semne clinice și imagistice de piedere axonală și atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi inlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelasi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice intre ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA si FDA de definire a genericelor nu se pot incadra in aceasta categorie, iar echivalarea lor terapeutica se face dupa o metodologie diferita de cea legala pentru generice. Peginterferon Beta 1-a Indicații la inițierea terapiei: Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. Doze și mod de administrare Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacțiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. La distanță de 14 zile ( Ziua 15 ) se va administra o doză de 94 de micrograme. La distanță de alte 14 zile ( Ziua 29 ) se va administra o doză de 125 de micrograme. Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de inițiere a tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a ce conține 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme și 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme. Contraindicații și precauții Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate la cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienții asociați. Siguranța și eficiența Peginterferon – beta – 1a la populația cu vârste < 18 ani și > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienții cu insuficiență renală. Siguranța administrării acestui medicament la pacienții cu insuficiență hepatică nu este cunoscută. Peginterferon – beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. “An update on Peginterefron beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists” – BMC Neurology – 2019, 19:130 și RCP Peginterferon – beta – 1a ) Cele mai frecvente reacții adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacțiile cutanate la locul injectării și sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii și cefalee ce survin la câteva ore după administrare. Pentru a diminua riscul de apariție a reacțiilor cutanate la locul injectării , se recomandă: Instruirea atentă a pacienților cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a Încălzirea soluției de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariției eritemului la locul de injectare , se recomandă: Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) Aplicarea de creme ce conțin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului și eritemului) În cazul apariției eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce privește sindromul pseudo-gripal , se recomandă: Informarea pacienților cu privire la posibilitatea apariției acestor manifestări clinice și la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul și severitatea acestor simptome. Titrarea dozei la inițierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariție a acestor simptome. Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariția sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de inițierea tratamentului Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamație, TSH, test de sarcină (pentru pacienții de sex feminin) Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienților Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină) – la o lună de la inițierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcție de particularitățile individuale ale pacientului. TSH – periodic Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru managementul pacienților cu scleroză multipl Teriflunomidum Indicatii la initierera terapiei: Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la initierea tratamentului între 0-5,5 si la pacientii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate in spatiu si timp evidentiate prin IRM cerebral si spinal; Doză și mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. Observatii: Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; Se recomandă precauție atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorita timpului de înjumatatire plasmatica prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă - inclusiv numărătoarea diferențiată a leucocitelor și a numărului de trombocite. În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate urmatoarele: Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completa trebuie efectuata pe baza semnelor și simptomelor (ex. de infecții) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerată: Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, ăn cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; Se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul unei concepții planificate. Natalizumab Indicații la initierea terapiei: Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel putin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS. Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidentiate la IRM craniană, sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze si mod de administrare: 300 mg/doza, o administrare la 4 saptamani in perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. Observații: Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la inițierea tratamentului; Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC inainte de initierea tratamentului, la 2 ani dupa initierea tratamentului, sau ori de cate ori situatia clinica si/sau imagistica o impune; la cei cu index inital mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; Monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediata a tratamentului: leucoencefalopatie multifocală progresivă; infecții, în special cu germeni condiționat patogeni; insuficiență hepatică; reacții de hipersensibilitate. Alemtuzumabum Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicații la inițierea terapiei: Pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice si/sau imagistice, respectiv: Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidante in ultimul an (cel putin 2 pusee in ultimii doi ani din care cel putin un puseu in ultimile 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM – captanta de contrast pozitiva sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boala, prezentând cel puțin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boala și cel puțin 9 leziuni T2- hiperintense sau cel puțin o leziune captanta de contrast pozitiva la examenul IRM. Doze si mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament: Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg) Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, daca este necesar: Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observații Pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesita premedicatie inaintea administrarii si tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1); La pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacientii aflati anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai intai la procedura de evacuare accelerata (v. mai sus) urmata de un interval liber de 28 zile, iar in cazul ca procedura de evacuare accelarata a teriflunomidei nu este posibila, se va lasa un interval liber de minimum 1 luna intre cele doua terapii daca nu exista leucopenie, iar daca exista leucopenie se va astepta pana la normalizarea numarului de leucocite. Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi antimembrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr 1). Siguranță: Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului și ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a inițiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicația aprobată. În perioada în care se desfășoară această analiză: Tratamentul pacienților noi trebuie inițiat numai la adulți cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet și adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluției bolii (DMT) sau la pacienți adulți cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. Pacienții aflați în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizați din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcțiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei și instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul acestuia. În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacții mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. Ocrelizumabum Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicatie terapeutica la initierea terapiei Tratamentul pacientilor adulti cu forme recurente de scleroza multipla (SMR) cu boala activa definita prin caracteristici clinice sau imagistice care vizeaza* pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nici o terapie de modificare a bolii sau pacienți adulți tratați anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activa. Doza recomandată Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie inițiat și supravegheat de către un medic specialist cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse severe, cum sunt reacțiile legate de administrarea perfuziei (RAP). Premedicația pentru reacțiile asociate perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvența și severitatea RAP: metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; antihistaminic, cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Doza inițială Doza inițială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la șase luni după prima perfuzie cu doza inițială. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observații Înainte de administrarea perfuziei: Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor severe cum sunt reacții asociate perfuziei (RAP) grave, reacții de hipersensibilitate și/sau reacții anafilactice. Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluși în studii pacienți cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă (clasele III și IV New York Heart Association). Premedicație: pacienților trebuie să li se administreze premedicație pentru a reduce frecvența și severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienții care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronșic, trebuie luate următoarele măsuri: întreruperea imediată și permanentă a perfuziei administrarea de tratament simptomatic monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea inițială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferențiat de o RAP în ceea ce privește simptomele. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și permanent. După administrarea perfuziei: Pacienții tratați cu Ocrelizumab trebuie supravegheați pentru orice simptom de RAP timp de cel puțin o oră după terminarea perfuziei. Medicii trebuie să avertizeze pacienții cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. Fingolimodum Observație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicație terapeutică DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitenta extrem de activă la pacienți adulți: cu activitate intensa a bolii în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puțin un tratament de modificare a bolii. Doza recomandată Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. Cerințe privind monitorizarea pacienților la inițierea tratamentului: Înaintea administrării primei doze efectuarea unui EKG inițial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod efectuarea unor analize de laborator a funcției hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienții cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne și simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului și tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; efectuarea unui EKG la sfârșitul perioadei de monitorizare de 6 ore. >6 până la 8 ore de la administrarea primei doze dacă, după intervalul de 6 ore, frecvența cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim 2 ore și până când frecvența cardiacă crește din nou. Recomandare pentru reinițierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeași urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; o peste 7 zile în săptămânile 3 și 4 de tratament; peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reinițierii tratamentului): Prelungirea monitorizării frecvenței cardiace cel puțin peste noapte într-o unitate medicală și până la rezolvarea simptomelor la pacienții care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reinițierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetați urmărirea ca după administrarea primei doze; Prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală și până la soluționarea problemelor la pacienții: cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; când, după intervalul de 6 ore, au loc: frecvența cardiacă <45 bpm, <55 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sau <60 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și sub 12 ani; nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; interval QTc � 500 msec. Contraindicații Sindrom cunoscut de imunodeficiență. Pacienți cu risc crescut de apariție a infecțiilor oportuniste, inclusiv pacienți imunocompromiși (inclusiv pacienți care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromiși de terapii anterioare). Infecții active severe, infecții cronice active (hepatită, tuberculoză). Neoplazii active cunoscute. Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienții nu au stimulator cardiac. Pacienți cu interval inițial QTc �500 msec. Femei gravide și femei cu potențial fertil care nu utilizează contracepție eficace; Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Anexa nr. 1 Alemtuzumab - criterii de selectie, pregatire,administrare si monitorizare a tratamentului Înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab Calendar Inițial Cu 6 săptămâni inainte Cu 2 săptămâni inainte Teste de screening recomandate: X Hemoleucograma completă cu formula leucocitară X Valorile creatininei serice X Teste ale funcției tiroidiene, precum concentrația hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) X Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar X Vaccinări: alemtuzumab X Regimul alimentar: Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte X Pacienții trebuie evaluați atât pentru infecția tuberculoasă activă, cât și pentru infecția inactivă (latentă), conform ghidurilor locale. Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienții cu risc ridicat de infecție cu virusul hepatitei B (VHB) și/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauție în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienți identificați ca fiind purtători de VHB și/sau VHC. Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât înainte de tratament, cât și anual după încheierea tratamentului. Se recomandă ca pacienții să fi încheiat imunizarea conform cerințelor locale. Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelozosterian a pacienților cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de inițierea unui ciclu de tratament cu Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab Calendar Ziua 1 tratament Ziua 2 tratament Ziua 3 tratament La 30 zile post tratament La 120 zile post tratament Tratamentul prealabil pentru reacții asociate cu administrarea perfuziei Cu puțin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent). X X X De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau antipiretice . X X X Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament și ulterior, timp de cel puțin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab. X X X X Sarcină și contracepție Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepție în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab și ulterior, timp de până la 4 luni după incheierea ciclului de tratament. X Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Regimul alimentar Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului și timp de cel puțin o lună după încheierea tratamentului. X Activități de monitorizare intre cele 2 cicluri de monitorizare si post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab Lunar Trimestrial Hemoleucograma completă cu formula leucocitară și creatinina serică: x Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar: x Teste ale funcției tiroidiene: x Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicația dotările minime necesare: laborator performant, (și calprotectina, eventual și cu evaluarea nivelului seric și al anticorpilor împotriva produșilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare și inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienților cu BII se poate face și prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenților biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimțământ Informat al pacientului. Pacienții vor fi înscriși în Registrul național de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operațional) Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) și CRITERII DE DIAGNOSTIC (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamație trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravității se poate face complementar și prin calcularea scorului CDAI. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existența criteriilor clinice tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parțial sau în totalitate: dispariția desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă și colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) și cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, Pentru ambele afecțiuni este necesar să existe la inițierea terapiei biologice: Consimțământul informat al pacientului Excluderea altor cauze de colită (infecțioasă, cu atenție la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) Screening infecțios - pentru infecțiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniția numai după obținerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecția cu VHC nu este o contraindicație, dar pacientul trebuie monitorizat; infecția cu VHB este o contraindicație relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de inițierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. Screening pentru neoplazii, afecțiuni autoimune sau demielinizante, în funcție de riscul individualizat al pacientului Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienții cu boala Crohn forma fistulizantă Verificarea inexistenței contraindicațiilor pentru tratamentul biologic. Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate in RCP-ul si aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicatii, contraindicatii, mod de preparare si administrare, reactii adverse, etc.) PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII remisiunii și menținerea stării de remisiune. Cu excepția unor forme grave tratamentul BII se desfășoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul și terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepția metotrexatului) Pentru tratamentul de menținere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, și tratamentul biologic (nu corticoizii) Tratamentul BII urmărește amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicația medicului specialist) aflați în contract cu o casă de asigurări de sănătate. Prescriptori - tratamentul se prescrie și se monitorizează de către medicii specialiști TRATAMENTUL STANDARD a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazinătb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducția remisiunii și pentru menținerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicații: Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) Clisme: 1 g/24 h în proctite și colite stângi (până la 60 cm) În remisiune - menținerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate. Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite Colita ulcerativă : formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat și în faza acută. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6- a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele ușoare și moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la inițiere cât și pentru menținerea remisiunii dacă acesta s-a obținut. Boala Crohn (BC) administrează la formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat și în faza acută c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6- în tratamentul complicațiilor supurative ale BC (abcese supurații perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate TRATAMENTUL BIOLOGIC biosimilar, vedolizumab, ustekinumab): Indicațiile tratamentului biologic (infliximab - original și biosimilar și adalimumab - original și a. Pacienți adulți, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eșec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg+ Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienții cu cortico-dependență, intoleranță sau contraindicații la corticoizi. Boala Crohn: (ecoendoscopie endorectală, RMN) Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absența abceselor Postoperator la pacienții cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienții cu boală severă și minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamației peste valorile normale, prezența afectării perianale de la debut, pacienți cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. Pacienți cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eșec la tratament standard, pot fi tratați Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă pancolită, la pacienții adulți, aflați în eșec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 și 17 ani, cu extensie cel puțin E2, aflați în eșec terapeutic la terapia standard - indicație doar pentru infliximab. Colita ulcerativă eșecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicație numai pentru infliximab. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul NB – Vedolizumab se poate administra la pacienții adulți cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFa). Ustekinumab se poate administra la pacienții adulți cu boala Crohn activă, moderatseveră cu răspuns necorespunzător sau care au pierdut răspunsul sau care au dezvoltat intoleranță la tratamentul convențional sau la antagoniștii TNF-a Tratamentul de inducție: la adulți - 160 mg inițial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni și, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă la adulți - 160 mg inițial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg inițial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg inițial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 și câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn Adalimumab - original și biosimilar cu administrare subcutanată: la adulți și copii > 6 ani inducția se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni) - în b. Crohn și colita ulcerativă. Infliximab - original și biosimilar Vedolizumab La adulți - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 si 6 săptămâni.- în b. Crohn și colită ulcerativă. pacienții cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiționale de Vedolizumab 300 mg in săptămâna 10 În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează că prima linie tratament biologic la pacienții naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepția celor cu contraindicații documentate la anti -TNF alfa) Ustekinumab Tratamentul de inducție va fi suportat integral de către compania deținătoare a autorizației de punere pe piață pentru paciețții eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament Tratamentul se va iniția cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puțin 1 oră în funcție de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1) Tabel 1. Doza tratamentului de inducție cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg) Greutatea pacientului Doza recomandată � 55 kg 260 mg – 2 flacoane > 55 kg până la � 85 kg 390 mg – 3 flacoane > 85 kg 520 mg – 4 flacoane Ustekinumab nu se administrează ca primă linie tratament biologic la pacienții cu b. Crohn, naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepția celor cu contraindicații documentate la anti -TNF alfa) Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni Tratamentul de menținere a remisiunii: Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni. La adulții care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. Este necesară respectarea procedurii de preparare și administrare conform RCP de la doza de inducție, ulterior la fiecare 12 săptămâni . Pacienții cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. Pacienții care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creșterea frecvenței de administrare la fiecare 8 săptămâni. Ustekinumab – subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni 12 săptămâni în funcție de evaluarea clinică. Ulterior pacienții beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la inițierea terapiei și, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunțarea la terapia inițiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la inițierea terapiei, la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn și la săptămâna 14 pentru pacienții cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adițională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducție intravenos și la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menținere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menținere adminístrate la 8 săptămâni. categorii: Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele Remisiune clinică (dispariția simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariția simptomelor și a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. Răspuns parțial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice față de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% Recădere - pierderea răspunsului: reapariția simptomelor, a modificărilor biologice, 2. Pentru colita ulcerativă: endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creșterea calprotectinei fecale. a. Remisiune clinică - dispariția simptomelor, clinico-biologică (fără simptome și probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariția simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice și histologice. Monitorizare după obținerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. persistența eritemului, granulației și ștergerea desenului vascular Pentru boala Crohn: Recomandări: Verificarea complianței la tratament Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezența unui abces, infecția cu CMV sau C. difficile, etc) și reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: Creșterea empirică a dozelor și/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF pentru situațiile în care pacientul nu a obținut remisiunea clinică după perioada de inducție sau după creșterea dozelor și sau scăderea intervalului de administrare, precum și pentru situațiile de recădere sau intoleranța inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul și prelungi remisiunea. ghidarea terapiei în funcție de rezultatul acestor determinări (opțiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creșterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut și prezența anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). La pacienții cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură și eficiență” Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF și anticorpilor antidrog specifici și Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 195 cod (B01AF02): DCI APIXABANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195 cod (B01AF02): DCI APIXABANUM Indicații Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Indicația 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sietmice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC � 2 la bărbați sau � 3 la femei , calculat în modul următor: insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții de ejecție VS reduse) - 1 punct hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct vârsta peste 75 de ani - 2 puncte diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale și/sau insulină) - 1 punct antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct vârsta între 65-74 ani - 1 punct sex feminin - 1 punct Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente. Pacienți cu: tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută; embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută; tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurențelor; embolie pulmonară, pentru prevenirea recurențelor. Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau a genunchiului. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu insuficiență hepatica severă sau la cei cu afecțiune hepatica asociată cu risc de sângerare; Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu clearance al creatininei <15 ml/min sau la pacienții dializați; Este necesară reducerea dozelor la jumătate la pacienții cu clearance al creatininei între 15-29 ml/min; Nu se recomandă administrarea de apixabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecțiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepția protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracționată în cursul procedurilor intervenționale; Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu sindrom antifosfolipidic; Nu se recomandă administrarea apixabanum la pacienții purtători de proteze valvulare; Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară; Administrarea de apixabanum trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, și cu cel puțin 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura; Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu apixabanum la pacienții supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială. Modificarea schemei de tratament anticoagulant De la anticoagulante parenterale la apixabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral; De la antagoniști ai vitaminei K la apixabanum: inițierea tratamentului cu apixabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este <2; De la apixabanum la antivitamine K – administrarea apixabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de apixabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de �2. Administrare Indicația 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară, doza recomandată de apixabanum este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară și cel puțin 2 din următarele caracteristici: vârsta �80 de ani; greutate corporală sub 60 kg; creatinina serică �1.5 mg/dl, Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară și insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min). Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente; Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare, doza recomandată de apixabanum este de 10 mg administrată oral de două ori pe zi (2 comprimate de 5 mgx2/zi) în primele 7 zile, urmată din ziua 8 de 5 mg de două ori pe zi timp de minim 3 luni. În caz de TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului iar doza de apixabanum trebuie scăzută după 6 luni la 2,5 mg de două ori pe zi. Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 32 de zile. Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 10 până la 14 de zile. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor de sângerare, și întreruperea administrării în cazul apariției de hemoragii severe. Tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. În situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la apixaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util. Prescriptori: pentru indicația 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM Criterii de includere în tratamentul specific: Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei. în terapia dublă în asociere cu: metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată; un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. în terapia triplă la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. Doze și mod de administrare Doze Doza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 µg Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile. Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 µg Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 µg soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere. Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese. Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată. Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală. Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului. Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează: de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici; clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbA1c. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Afecțiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți. Insuficiență renală Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal. Hipoglicemie Pacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfonilureeîmpreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. Asocieri cu alte medicamente Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastrointestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studii Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4). Deshidratare Pacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide. Fertilitatea, sarcina și alăptarea La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție. Sarcina Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani. Hipoglicemia Reacții adverse Hipoglicemie Tulburări gastro-intestinale Reacții la nivelul locului de injectare Reacții alergice Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate. Frecvența cardiacă A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 µg lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații. Supradozaj În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă. Întreruperea tratamentului : decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. Prescriptori : Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 205 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 205 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM 10 mg, 15 mg, 20 mg Indicații Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC � 2 la bărbați sau � 3 la femei , calculat în modul următor: insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții de ejecție VS reduse) - 1 punct hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct vârsta peste 75 de ani - 2 puncte diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale și/sau insulină) - 1 punct antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct vârsta între 65-74 ani - 1 punct sex feminin - 1 punct Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți. Pacienți cu: tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută; embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută; tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurențelor; embolie pulmonară, pentru prevenirea recurențelor. Indicația 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau a genunchiului. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu insuficiență hepatica severă sau la cei cu afecțiune hepatica asociată cu risc de sângerare; Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu clearance al creatininei <15 ml/min sau la pacienții dializați; La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance de creatinină 30-49 ml/min) sau severă (clearance de creatinină 15-29 ml/min), doza recomandata pentru prevenirea AVC la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară este de 15 mg o data pe zi; Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecțiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepția protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracționată în cursul procedurilor intervenționale; Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu sindrom antifosfolipidic; Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienții purtători de proteze valvulare; Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară; -Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, și cu cel puțin 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura; Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienții supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială. Modificarea schemei de tratament anticoagulant De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral; De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este �3.0; De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței TVP, EP: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este �2.5; De la rivaroxabanum la antivitamine K – administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de �2. Administrare Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară, doza recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi; La pacienții adulți cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă, cu clearance la creatinină 15 ml/min - 49ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min); La pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent și fără insuficiență renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni. Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți. Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puțin 3 luni) este recomandat la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă); La pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi. Indicația 3 - DCI Rivaroxabaum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 5 săptămâni. Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 2 săptămâni. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor de sângerare, și întreruperea administrării în cazul apariției de hemoragii severe. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. În situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util. Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienți cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea privește prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor și simptomelor de complicații hemoragice și anemie, care pot apărea după inițierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Prescriptori: pentru indicația 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM Indicație: Melanomul malign Indicații: Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații: Indicația 1 - pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicație de tratament cu intenție paleativă. Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă: Pentru pacienții cu următoarele caracteristici vârsta mai mare de 18 ani Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală Status de performanță ECOG 0-2* Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*) vezi observația de mai jos) Nivolumabum se administrează în monoterapie. B Pentru pacienții cu următoarele caracteristici vârsta mai mare de 18 ani Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală Status de performanță ECOG 0-1 Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă: vârsta mai mare de 18 ani Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță) Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. Status de performanță ECOG 0-2 Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Pacienta însărcinată sau care alăptează Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism autoimun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*) Boala interstițială pulmonară simptomatică*) Insuficiența hepatică severă*) Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Observație: Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații): Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV Confirmarea histologică a diagnosticului Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului currant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă: Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute. În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienți: Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu. Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (� 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi. Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații): Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Nefrită sau disfuncție renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină. Erupții cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă. Criterii de întrerupere a tratamentului Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer) Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) Boala interstițială pulmonară simptomatică*) Insuficiență hepatică severă*) Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Tratament Evaluare pre-terapeutică Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. Confirmarea histologică a diagnosticului Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (� 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. Monitorizarea tratamentului Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacții adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacții adverse mediate imun. La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Criterii de întrerupere a tratamentului Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. Indicație: Carcinomul renal avansat Indicații Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale) Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) Boala interstițială pulmonară simptomatică*) Insuficiența hepatică severă*) Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Tratament Evaluare pre-terapeutică Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. Confirmarea histologică a diagnosticului Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (� 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. Monitorizarea tratamentului Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Criterii de întrerupere a tratamentului Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog Indicație: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie INDICAȚII Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin CRITERII DE EXCLUDERE: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. TRATAMENT: Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată: 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei: NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală - recomandări: Reacția adversă mediată imun Severitate Ajustarea tratamentului Pneumonită mediată imun Pneumonită de grad 2 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei Pneumonită de grad 3 sau 4 Se întrerupe permanent tratamentul Colită mediată imun Diaree sau colită de grad 2 și 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară Diaree sau colită de grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Hepatită mediată imun Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale Se întrerupe permanent tratamentul. Nefrită și disfuncție renală mediată imun Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei Creștere de grad 4 a creatininei Se întrerupe permanent tratamentul Endocrinopatii mediate imun hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor insuficiență suprarenaliană grad 2 Diabet zaharat grad 3 Hipotiroidism grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Hipertiroidism grad 4 Hipofizită grad 4 insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4 Diabet zaharat grad 4 Erupții cutanate mediate imun Rash cutanat grad 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei Rash cutanat grad 4 Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN) Se întrerupe permanent tratamentul Alte reacții adverse Grad 3 (prima apariție) Se întrerupe tratamentul până la remiterea mediate imun simptomelor Miocardita grad 3 Se întrerupe permanent tratamentul Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi. Se întrerupe permanent tratamentul Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4). În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Mod de administrare: Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 µm. Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: Examen clinic Hemoleucograma Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni Examene imagistice În timpul și după terminarea tratamentului: Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. REACȚII ADVERSE: Reacții adverse mediate imun: În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Colită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Hepatită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncție renală mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. Erupții cutanate mediate imun. Trebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita și rabdomioliza). Reacții legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII: S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant. Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu. Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală. Indicație: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) Boala interstițială pulmonară simptomatică*) Insuficiența hepatică severă*) Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Tratament Evaluare pre-terapeutică Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate. Confirmarea histologică a diagnosticului Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (� 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi. Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: antidiareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc. Monitorizarea tratamentului Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Criterii de întrerupere a tratamentului Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAȚII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAȚII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) Indicație: Melanomul malign Indicații: Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă. Criterii de includere Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani A. Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boala), sau Melanom malign stadiul III (stabilit in urma tratamentului chirurgical), dupa rezectia completa a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boala) Prezenta mutației BRAF V600 (pentru ambele indicatii) Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib si trametinib) – criteriu valabil doar pentru indicatia de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boala. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Alăptarea Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF interval QTc>480ms (la latitudinea medicului curant) FEVS <40% (la latitudinea medicului curant) Posologie Doza recomandată de dabrafenib , administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de trametinib , administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boala. Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioada de 12 luni daca nu apare recurenta (recidiva) de boala sau efecte secundare inacceptabile. Doze omise În cazul omiterii unei doze de dabrafenib , aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de trametinib , când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib. Grupe speciale de pacienți: Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale dabrafenib care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (�65 de ani). Insuficiență renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatica și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Pacienți cu metastaze cerebrale – condiția necesara pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib si trametinib la acești pacienți este ca aceștia sa fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixa de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie sa prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante daca acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior si nu a mai prezentat stări convulsivante in ultimele 4 săptămâni. Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente: Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului. Modificarea dozei: Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia. Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia. Reducerea dozei de dabrafenib administrat in monoterapie sau în asociere cu trametinib: Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib Doza inițială - 2 mg o dată pe zi Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică: Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boala (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boala) Confirmarea histologica a diagnosticului Statusul mutant al BRAF V600 Examen ORL (daca medicul curant considera necesar) Examen ginecologic și urologic (daca medicul curant considera necesar) Evaluare cardiologică (datorita riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (daca medicul curant considera necesar) Evaluare biologica a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică: Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); in același scop, examen ginecologic si urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului si / sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu / fără trametinib, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. O alta neoplazie malignă / recurentă non-cutanată –pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate sa apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot sa apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; in timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot sa apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorita acestor riscuri este necesara o evaluare atenta, periodica, prin examen ORL, examen CT al toracelui si abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea si la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutatie BRAF, impune intreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Hemoragie - e venimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib. Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită. Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere.Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină>1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză. Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib. Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitiva a tratamentului Decesul pacientului Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic . Toxicitate semnificativă care impune intreruperea definitiva a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib. Decizia medicului sau a pacient VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati. ” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 245 cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 245 cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM INDICATII Neuropatia Optica Ereditara Leber – pentru pacientii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezinta semne si simptome de boala Leber. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT Idebenonum este indicat atunci cand pacientul, la testarea genetica, prezinta o mutatie punctuala la nivelul ADN-ului mitocondrial. In 90% din cazuri sunt incriminate cel putin una dintre cele trei mutatii majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina aparitia semnelor clinice de boala, iar in 10% din cazuri pot aparea alte mutatii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe langa faptul ca testul genetic trebuie sa fie pozitiv, pacientul trebuie sa prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu conditia ca debutul simptomatologiei sa fie sub 60 luni la momentul initierii terapiei): Aparitia nedureroasa, in general subacuta/acuta a scaderii acuitatii vizuale la nivel central/centrocaecal; Prezenta unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienti), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalandu-se, in general, intr-un interval de 8-12 saptamani de la afectarea primului ochi: Scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți); Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), in special pe axa rosu-verde; Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament; Aparitia unui pseudoedem la nivelul discului optic si fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) si axonilor lor. CRITERII DE EXCLUDERE Pacientii la care debutul simptomatologiei a avut loc in urma cu mai mult de 60 luni. Pacientii care sufera de alte neuropatii sau afectiuni oculare degenerative care determina scaderea severa a acuitatii vizuale: nevrita optica, atrofia optica dominanta, neuropatie toxica sau nutritionala, glaucom. METODE DE DIAGNOSTIC Anamneza amanuntita (mutatiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie materna, fara contributie paterna; femeile au o sansa semnificativ mai mica de a dezvolta forma clinica a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtatoarele uneia dintre mutatiile genetice antementionate, in timp ce barbatii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinica a bolii, in special in intervalul de varsta 15-35 ani; manifestarile clinice ale bolii Leber pot fi declansate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic si emotional) Testarea acuitatii vizuale - scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți). Campul vizual – scotom central sau centrocecal; Examenul fundului de ochi - in faza acuta pot aparea tortuozitati vasculare si inflamatia (fara extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamatia, urmata de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evolutie caracteristica inferior-temporala spre inferior-nazala; Testul genetic (standardul de aur in diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetica pozitiva prin aparitia unei mutatii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (in 90% din cazuri sunt prezente mutatiile majore,11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar in 10% din cazuri alte mutatii minore). TRATAMENT Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg idebenonum pe zi – 300mgX3/zi. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament, Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru: determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii acuitatii vizuale; evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive), confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari succesive. In situatia in care, dupa primele sase luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni. Contraindicatii: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții sai. Reactii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind usoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, in general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE. In vederea evaluarii raspunsului la tratament se utilizeaza urmatoarele criterii: recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune imbunatatirea acuitatii vizuale cu cel putin 10 litere (2 randuri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar inca pot distinge ultimul rand de caractere, sau 5 litere (primul rand pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care se aflau in imposibilitatea de a distinge cel mai mare rand de caractere; stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticati precoce si care au inca o vedere reziduala buna (in momentul initierii tratamentulu) si consta in mentinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0). CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI. Se administreaza Idebenona in doza zilnica de 900 mg/zi pana cand se observa un raspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluari la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul aparitiei raspunsului CRR (recuperare clinica relevanta). Daca raspunsul nu apare la primele evaluari, se poate continua tratamentul pana la maxim 24 luni cand medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Daca la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un raspuns (in termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se opreste, pentru ca este foarte putin probabil ca pacientul sa mai raspunda. Daca pacientul raspunde (apare raspuns favorabil in termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul pana la faza de platou (aceleasi valori intre doua evaluari succesive). Pacientul trebuie sa continue tratamentul inca 1an dupa faza de platou, pentru stabilizare, fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI. Absența raspunsului clinic - daca nu exista nici un raspuns in termeni de recuperare a acuitatii vizuale la primele evaluari sau pana la maxim 24 luni de la initierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie intrerupt. Daca intre doua evaluari succesive nu se mai observa nici un beneficiu in termeni de recuperare a acuitatii vizuale (pacientul intra intr-o faza de platou a recuperarii acuitatii vizuale), tratamentul trebuie continuat inca 1 an si apoi oprit, dar fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. Manifestarea unei hipersensibilitati la idebenona sau la oricare dintre excipienti. PRESCRIPTORI. Medici din specialitatea de oftalmologie.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 247 cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 247 cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM Indicație Cancer mamar incipient – Pertuzumab este indicat in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie pentru: Tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta Tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu risc inalt de recurenta Prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil) Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv , avansat ( metastatic sau recurent local inoperabil ), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansata ( prima linie de tratament pentru boala avansata ). Criterii de includere: pacienți cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani); status de performanță ECOG 0-2; pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) stadiu incipient ( in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta ) la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurență* stadiu avansat local sau inflamator (in situatie neoadjuvanta**) stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2 - FEVS � 50%. * În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. In cazul tratamentului neoadjuvant, in cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și de afectarea ganglionară. ** in cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant) : sarcina/alăptare; hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații: semne și simptome sugestive de insuficiență cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică) scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 % FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de � 10% sub valorile anterioare tratamentului. in cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă , trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile ( fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile si beneficiile continuării tratamentului ) pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI- CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută. dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab. dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel ( datorita toxicității specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologica sau neuropatie periferica) , tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Durata tratamentului: In cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 pana la 6 cicluri terapeutice, in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie, in cadrul schemei complete de tratament si cu posibilitatea de continuare ulterior interventiei chirurgicale pana la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvanta) in cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia. *** inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase dupa terapia neoadjuvanta cu pertuzumab, trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicala, in cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc inalt de recurenta In cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continua până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic. Schema terapeutică la trei săptămâni: Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg , administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute , urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute . Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca: o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporală fie ca o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM Cancerul pulmonar Indicații în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma ), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) � 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid , cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma ), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive. In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. Criterii de includere: in monoterapie : carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma ), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) � 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma ), non epidermoid metastatic, in absenta mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 . Pacienții aflați in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma ) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 � 50% , sunt eligibili, in egala măsura, atât pentru Pembrolizumab in monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directa intre cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata diferențe semnificative intre cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacității). Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie sa fie ghidata de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel , pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma ), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1 Vârsta peste 18 ani Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții sarcina si alăptare mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid , cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). In cazul următoarelor situații : metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active , după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. Tratament Evaluare pre-terapeutică: Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV Confirmarea histologica a diagnosticului Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Doza: 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni; sau 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni – numai pentru indicația de administrarea in monoterapie ( tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) � 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive) Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de administrare) Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii . In aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul � 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: Insuficiență renală Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă. Insuficiență hepatica Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Monitorizarea tratamentului Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. Hepatită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fărăutilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. Alte reacții adverse mediate imun : În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Reacții asociate administrării în perfuzie : În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. Criterii de întrerupere a tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Melanom malign Indicație Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere: Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos) Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos) Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament Criterii de excludere Insuficiență hepatică moderată sau severă Insuficiență renală severă Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Sarcina si alaptare Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc). Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de mai jos) Observatie : după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a comorbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant. Tratament Evaluare pre-terapeutică: Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala Confirmarea histologica a diagnosticului Evaluare biologica - in funcție de decizia medicului curant Doza: Pembrolizumab in monoterapie - doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile. Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: Insuficiență renală Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renala severă Insuficiență hepatică Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Monitorizarea tratamentului Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză inițială de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. Hepatită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. Alte reacții adverse mediate imun: În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. Criterii de întrerupere a tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală . CARCINOAME UROTELIALE Indicație Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conține săruri de platină. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Criterii de includere: Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani Carcinom urotelial avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic si tratat anterior, pentru aceasta indicație, cu un regim pa baza de săruri de platina; Sunt eligibili si pacienții care au beneficiat de tratament anterior cu un regim pe baza de săruri de platina, administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant si care prezinta recurență/progresie a bolii în interval de maxim 12 luni după terminarea tratamentului respectiv. Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos) Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos) Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți Sarcina si alăptare Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienți cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observația de mai jos) Observație : după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a comorbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de către medical curant. Tratament Evaluare pre-terapeutică: Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala Confirmarea histologica a diagnosticului Evaluare biologica - in funcție de decizia medicului curant Doza: Pembrolizumab in monoterapie - doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute , la interval de 6 săptămâni. Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Medicamentul va fi oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienți: Insuficiență renală si/sau hepatica Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară/moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată/severă. Monitorizarea tratamentului Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, etc). Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar. Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Noțiuni si reguli generale Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie. Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză inițială de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală. Hepatită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. Endocrinopatii mediate imun. La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. Reacții asociate administrării în perfuzie. În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. Alte reacții adverse mediate imun. În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. Criterii de întrerupere a tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului. Decizia medicului sau a pacientului Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală . LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHc) INDICAȚII: tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV – în monoterapie. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: varsta peste 18 ani pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV. CRITERII DE EXCLUDERE: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. TRATAMENT: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. manipularea medicamentului înainte de administrare și administrarea se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Modificarea dozei NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandari în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab Reacții adverse mediate imun Severitate Modificarea tratamentului Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradele 3 sau 4, sau recurență de gradul 2 Se întrerupe definitiv tratamentul Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul Nefrită Gradul 2 cu valori ale creatininei > 1,5 până la � 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul � 3 cu valori ale creatininei > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul Endocrinopatii Insuficiență suprarenală grad 2 Hipofizită Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul � 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad � 3 Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul � 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT � 50% și durata � 1 săptămână Se întrerupe definitiv tratamentul Reacții cutanate Gradul 3, sau sindrom Stevens- Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate Se întrerupe definitiv tratamentul Alte reacții adverse mediate imun În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3) Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4 Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul Reacții adverse asociate administrării în perfuzie Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul Notă : gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Național al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la � 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienții cu LHc, în cazul toxicității hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: Examen clinic Hemoleucograma Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni Examene imagistice În timpul și după terminarea tratamentului: Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu deoarece o reacție adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât și după ultima doză de pembrolizumab. Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. REACȚII ADVERSE: a. REACȚII ADVERSE MEDIATE IMUN : majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere pot apărea simultan reacții adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem în cazul suspicionării unor reacții adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. în funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. după ameliorarea până la gradul � 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse. la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată imun . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Pentru evenimente de gradul � 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul � 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală. Hepatită mediată imun . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice și a simptomelor de hepatită (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză inițială de 1- 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. Endocrinopatii mediate imun. La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficiență suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. insuficiență suprarenală (primară și secundară ) ; hipofizită . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi și, în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător. diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul � 3 sau cu cetoacidoză, până la obținerea controlului metabolic. tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită . Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene și a semnelor și simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad � 1. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie intrerupt. Reacții adverse cutanate mediate imun . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor cutanate severe și trebuie excluse alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul � 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 și trebuie administrați corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauție atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacție adversă cutanată severă sau amenințătoare de viață cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacții adverse mediate imun : uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și encefalită. În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul � 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Reacții adverse legate de transplant Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG. Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Reacții legate de administrarea perfuziei. La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate și anafilaxie. În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII: Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. Alăptarea. Nu se cunoaște dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienți, s-a raportat apariția amețelii și fatigabilității după administrarea Pembrolizumab. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM INDICATII: leucemie acuta limfoblastica (LAL) CRITERII INCLUDERE IN TRATAMENT: Copii si adolescenti cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. Pacientii adulti cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celula B, refractara sau recidivanta, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitiva Pacienti adulti cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celula B, refractara sau recidivanta, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitiva in prima sau a doua remisie completa cu boala minima reziduala (MRD) mai mare sau egala cu 0,1% CONTRAINDICATII: Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti Alaptare (in timpul si cel putin 48 ore dupa incheierea tratamentului) TRATAMENT Tratamentul se initiaza sub indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul bolilor hematologice La initierea tratamentului se recomanda spitalizarea pentru cel putin primele 9 zile in cazul ciclului 1 si pentru cel putin primele 2 zile din ciclul al 2-lea La initierea tratamentului pentru boala minima reziduala se recomanda spitalizarea pentru cel putin primele 3 zile in cazul ciclului 1 si primele 2 zile ale ciclurilor urmatoare La pacientii cu antecedente/prezenta unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomanda spitalizarea pentru minimum primele 14 zile in cazul ciclului 1; durata spitalizarii din ciclul 2 se stabileste pe baza tolerantei din primul ciclu, fiind de mimimum 2 zile; se recomanda prudenta deoarece s-au inregistrat cazuri de aparitie tardiva a evenimentelor neurologice in al 2-lea ciclu Pentru toate ciclurile subsecvente la initiere si reinitiere (ex: intreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomanda supravegherea de catre un medic cu experienta/spitalizare Doze si mod de administrare: LLA cu precursor de celula B, refractara sau recidivata, cu cromozom Philadelphia negativ Pacientii pot primi 2 cicluri de tratatment Un singur ciclu de tratament consta din 28 de zile (4 saptamani) de perfuzie continua Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fara tratament de 14 zile (2 saptamani) Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, pana la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare RC (remisiune completa): �5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare completa a numaratorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc si neutrofile > 1.000/mmc) RCh* (remisiune comple ta cu recuperare hematologica partiala): � 5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare partiala a numaratorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc si neutrofile > 500/mmc) Sacii de perfuzie se pregatesc pentru administarrea timp de 24,48,72 sau 96 ore conform instructiunilor din RCP-ul produsului Doza recomandata este in functie de greutatea pacientului: Greutate corporala pacient Ciclul 1 Ciclurile ulterioare Zilele 1-7 Zilele 8-28 Zilele 29-42 Zilele 1-28 Zilele 29-42 Mai mare de sau egala cu 45 kg (doza fixa) 9 mcg/zi in perfuzie continua 28 mcg/zi in perfuzie continua Interval de 14 zile fara tratament 28 mcg/zi in perfuzie continua Interval de 14 zile fara tratament Mai mica de 45 kg (doza bazata pe SC) 5 mcg/m 2 /zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi) 15 mcg/m 2 /zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi) 15 mcg/m 2 /zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi) LLA cu precursor de celula B, cu MRD pozitiva MRD cuntificabila trebuie confirmata printr-un test validat cu sensibilitatea minima de 10 -4 . Testarea clinica a MRD, indiferent de tehnica aleasa, trebuie realizata de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmand ghiduri tehnice bine stabilite Pacientii trebuie sa primeasca 1 ciclu de tratament de inductie urmat de pana la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare Un singur ciclu de tratament consta din 28 de zile (4 saptamani) de perfuzie continua Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fara tratament de 14 zile (2 saptamani) Majoritatea pacientilor raspund dupa 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacientii care nu prezinta o imbunatatire hematologica si/sau clinica se face prin evaluarea beneficiului si a riscurilor potentiale asociate. Doza recomandata este in functie de greutatea pacientului: Ciclu(ri) de tratament Inductie Ciclul 1 Zilele 1-28 Zilele 29-42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fara tratament Consolidare ciclurile 2-4 Zilele 1-28 Zilele 29-42 28 mcg/zi Interval de 14 zile fara tratament Premedicatie si medicatie adjuvanta: La adulti LLA cu precursor de celula B, refractara sau recidivata, cu cromozom Philadelphia negativ : 20 mg dexametazona i.v. cu 1 ora inaintea initierii fiecarui ciclu terapeutic La copii si adolescenti : 10 mg/m 2 dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/m 2 dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute inainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). La adulti cu LLA cu precursor de celula B, cu MRD pozitiva: 100mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazona 16mg) cu 1 ora inainte de initierea fiecarui ciclu de tratament cu BLINCYTO Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei in primele 48 de ore ale fiecarui ciclu terapeutic Profilaxia cu chimioterapie intratecala, inaintea si in timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recaderii LAL la nivelul sistemului nervos central Tratamentul pre-faza pentru pacientii cu masa tumorala mare (blasti leucemici �50 in maduva osoasa sau > 15.000/mmc in sangele periferic): Dexametazona (a nu se depasi 24mg/zi) Ajustarea dozelor Intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului in cazul aparitiei unor toxicitati svere (grad 3) sau amenintatoare de viata (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala, toxicitate neurologica, cresterea valorilor enzimelor hepatice si oricare alte toxicitati relevante clinic. Daca durata intreruperii tratamentului dupa un efect advers nu depaseste 7 zile, se continua acelasi ciclu pana la un total de 28 zile de perfuzie, incluzand zilele dinainte si dupa intreruperea tratamentului Daca intreruperae datorita unui efect advers este mai lunga de 7 zile se incepe un ciclu nou Daca toxicitatea dureaza mai mult de 14 zile pentru a rezolva se intrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (exceptie cazurile descrise in tabel) Toxicitate Grad* Recomandare pentru pacienti cu greutatea � 45kg Recomandare pentru pacienti cu greutatea < 45kg Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală Grad 3 Se intrerupe Blinatumomab până la rezolvare si se reincepe cu 9 mcg/zi; se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile daca toxicitatea nu reapare Se intrerupe Blinatumomab până la rezolvare si se reincepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladeaza la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile daca toxicitatea nu reapare Grad 4 Se intrerupe tratamentul permanent Se intrerupe permanent tratamentul Toxicitate neurologică Convulsii Se intrerupe permanent tratamentul daca apare mai mult de o convulsie. Se intrerupe permanent tratamentul daca apare mai mult de o convulsie. Grad 3 Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor) si pentru cel puțin 3 zile apoi se reincepe cu 9 mcg/zi; se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administreaza premedicatie cu 24 mg dexamentazonă; apoi se reduce treptat dexamentazona in 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau daca rezolvarea toxicitatii dureaza mai mult de 7 zile, se intrerupe permanent tratamentul Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor) si pentru cel puțin 3 zile apoi se reincepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladeaza la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/m 2 /zi, sau daca rezolvarea toxicitatii dureaza mai mult de 7 zile, se intrerupe permanent tratamentul Grad 4 Se intrerupe tratamentul permanent Se intrerupe permanent tratamentul Creșterea valorilor enzimelor hepatice Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se intrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 9 mcg/zi. Se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă sunt relevante clinic, se intrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 5 mcg/m 2 /zi. Se escaladeaza la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se intrerupe tratamentul. permanent Se intrerupe permanent tratamentul. Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant) Grad 3 Se intrerupe tratamentul pana la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 9 mcg/zi. Se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor, apoi se reincepe cu 5 mcg/m 2 /zi; se escaladeaza la 15 mcg/m 2 /zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Grad 4 Se intrerupe tratamentul permanent Se intrerupe permanent tratamentul * Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului. Mod de administrare: Pentru evitarea adminstrarii unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. Manipularea si prepararea medicamentului inainte de administrare se va face conform instructiunilor din RCP Blinatumomab se administreaza sub forma de perfuzie intravenoasa continua, la o viteza de curgere constanta, utilizand o pompa de perfuzie pe o perioada de pana la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie sa contina un filtru in-line de 0,2 microni, steril, nonpirogenic, cu legare scazuta de proteine. Doza terapeutica la adulti de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi , respectiv la copii 5 mcg/m 2 /zi sau15 mcg/m 2 /zi trebuie administrata prin infuzarea unei cantitati totale de 250 ml de solutie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: 10 ml/ora pentru durata de 24 ore 5 ml/ora pentru o duarta de 48 ore 3,3 ml/ora pentru o durata de 72 ore 2,5 ml/ora pentru o durata de 96 ore ATENTIONARI si PRECAUTII Siguranta si eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu exista date pentru copii < 7 luni. Evenimente neurologice au fost observate dupa initierea administrarii: pot fi de garde diferite: encefalopatie, convulsii, tulburari de vedere, tulburari de constienta, confuzie si dezorientare, tulburari de coordonare si echilibru, etc. timpul median de aparitie a fost de 9 zile de la initierea tratamentului; la varstnici – 12 zile majoritatea evenimentelor s-au rezolvat dupa intreruperea tratamentului rata mai mare de aparitie la varstnici se recomanda efectuarea unui examen examen neurologic inainte de inceperea tratamentului si monitorizarea clinica ulterioara pentru detectarea aparitiei unuor semne sau simptome neurologice Infectii. La pacientii carora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infectii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infectii oportuniste si infectii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenta mai mare la pacientii cu status de performanta ECOG � 2. Monitorizarea atenta si tratament prompt Sindromul de eliberare de citokine Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromuluui de eliberare de cytokine: febra, astenie, cefalee, hipotensiune arteriala, cresterea bilirubinei totale, greata Timpul mediu de debut a fost de 2 zile Monitorizare atenta Reactiile de perfuzie In general rapide, aparand in 48 ore dupa initierea perfuziei Unii - aparitie intarziata sau in ciclurile ulterioare Monitorizare atenta, in special in timpul initierii primului si al doilea ciclu de tratament Sindromul de liza tumorala Poate fi amenintator de viata Masuri profilactice adecvate (hidratare agresiva si terapie uricozurica) si monitorizare atenta a functiei renale si a balantei hidrice in primele 48 ore dupa prima perfuzie Imunizari Nu se recomanda vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel putin 2 saptamani de la inceperea tratamentului, in timpul tratamentului si pana la recuperarea limfocitelor B la valori normale dupa primul cicle de tratament Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale PRESCRIPTORI: Initierea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicul hematolog. Initierea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica, Competenta in oncopediatrie, Atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica , medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica Continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica, Competenta in oncopediatrie, Atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica , medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM Indicație: Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: În combinație cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat Criterii de includere în tratamentul specific: Dublă terapie: Dulaglutid în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Tripla terapie: Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară Doze și mod de administrare Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/1,73 m 2 ). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m 2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți. Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia. Hipoglicemie Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM Criterii de includere în tratamentul specific: Dublă terapie : EMPAGLIFLOZINUM administrat în dublă terapie cu metformin la pacienții adulti cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat tip 2 necontrolați sub terapia anterioară doar cu metformin, dietă și exercițiul fizic. Doze și mod de administrare Doza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG �60 ml/min/1,73 m 2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg Monitorizarea tratamentului de catre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici. clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în functie de fiecare caz in parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Precauții Generale DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați în vederea efectuării unor intervenții chirurgicale majore sau care au afecțiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident. Siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită și empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienții cu diabet tip 1 sunt tratați cu inhibitori de SGLT2. Atenționări speciale la grupe speciale de pacienți Insuficiență renală * Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG �60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr �60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie inițiată la pacienți cu RFGe <60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr <60 ml/min. La pacienții care tolerează empagliflozin, la care valorile eRFG scad în mod persistent sub 60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienții cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m 2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum și alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare și în baza protocolului terapeutic și a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. * Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.” Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM INTRODUCERE Definiție/Nomenclatură Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriale, capilare și venule și asociate cu prezența de anticorpi circulanți anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienți. În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități clinicopatologice: granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior, glomerulonefrita necrotică fiind frecventă; poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența inflamației granulomatoase; granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita; vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal). Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul. Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive, ceea ce definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificați. Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA. Epidemiologie Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri. În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 și 0,5 - 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% și 60 - 97%. DIAGNOSTIC/EVALUARE Diagnostic Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare. Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p- ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imaging evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, tisulară, sinusală) cu identificarea vasculitei vaselor mici sau medii cu sau fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive. Evaluare Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate. Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă. Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă. Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3). TRATAMENT Principii terapeutice Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului. Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament. Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive. Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică: terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ținta terapiei de inducție" la 3 - 6 - luni este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în absența terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison � 10 mg/zi). Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior. terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX). "Ținta terapiei de menținere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice. terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor. terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură în această situație. Locul rituximabului (original și biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum sunt ANCA. Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat în terapia de inducție a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active. Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: vârsta peste 18 ani; confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă: pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa 4). - biopsie tisulară (pulmonară, renală, cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de vasculită a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este posibilă efectuarea ei; confirmarea gradului de activitate al bolii: forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS � 3. asociate cu una dintre următoarele condiții: contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului: hipersensibilizare la CF; deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au făcut pretratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie; cistită și obstrucție a tractului urinar; sau forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu documentație doveditoare). sau tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător. sau antecedente de carcinom uro-epitelial sau la pacienți cu potențial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere. Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT � 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active: 375 mg/m2 săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie. precedat de pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi ), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "țintei" terapiei de inducție a remisiunii. Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5 - 7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM active sever Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face astfel: I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu: examen clinic investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină). evaluarea activității bolii: BVAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison � 10 mg/zi) (remisiune incompletă). evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat. sarcina și alăptarea. pacienți cu stări de imunodeficiență severă. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului. atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF). lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. pierderea calității de asigurat. Prescriptori Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament: date generale legate de pacient date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.) date legate de vasculită tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA) tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) date legate de boală boală nou diagnosticată boală cu recădere boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creșterea screatininei cu > 30%) boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză antecedente patologice/comorbidități medicație status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv) - evaluarea activității bolii conform cu BVAS. evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI; evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L bilanț biologic justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX. Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX. Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat. Anexa Nr. 1 Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3) 3. manifestări mucoase/oculare - ulcere bucale 8. manifestări renale - hipertensiune arterială manifestări generale mialgia artralgia/artrita febră > 38° C scădere ponderală > 2 kg manifestări cardiovasculare absența pulsului boala cardiacă valvulară pericardita durerea cardiacă ischemică cardiomiopatia insuficiența cardiacă congestivă manifestări cutanate infarct purpura ulcer gangrena alte vasculite cutanate manifestări digestive peritonita diaree sanguină durerea abdominală ischemică ulcere genitale inflamație glandulară proptosis (semnificativ) sclerita/episclerita conjunctivită/blefarită/keratită vedere încețoșată scăderea bruscă a vederii uveita modificări retiniene (vasculită, tromboză, exudate, hemoragii) proteinuria > 1+ hematuria > 10 hematii/câmp microscopic creatinina: 1,41 - 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) creatinina: 2,83 - 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) creșterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearenceului creatininei cu > 25% manifestări oto-rino-laringologice secreție nazală sanguină, cruste, ulcere sau granuloame nazale afectarea sinusurilor paranazale stenoza subglotică afectarea conductului auditiv pierderea senzorială a auzului Manifestări neurologice cefalee meningită confuzie (organic) crize epileptiforme (non-hipertensive) accident vascular cerebral leziune de măduvă a spinării paralizie de nervi cranieni neuropatie periferică senzorială mononevrită multiplex manifestări pulmonare wheezing noduli sau cavități lichid pleural/pleurită infiltrate afectare endo-bronșică hemoptizie masivă/hemoragie alveolară insuficiență respiratorie Anexa Nr. 2 Vasculitis Damage Index (VDI) Manifestări musculo-articulare atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune artrită erozivă/deformantă osteoporoză/colaps vertebral necroză avasculară osteomielită manifestări vasculare periferice absența pulsului (la o extremitate) al doilea episod de absența pulsului (la o extremitate) stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică claudicație > 3 luni pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice) pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice) pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice) tromboză venoasă complicată manifestări cutanate și mucoase alopecia ulcere cutanate ulcere bucale manifestări renale rata filtrării glomerulare < 50% proteinuria > 0,5 g/24 h boală renală în stadiu avansat manifestări oculare cataractă modificare retiniană atrofie optică afectarea vederii/diplopie orbie (1 ochi) orbire (al 2-lea ochi) distrucție a peretelui orbital manifestări neuropsihice afectare cognitivă psihoză majoră crize epileptiforme accident vascular cerebral accident vascular cerebral (al 2-lea) leziuni de nervi cranieni neuropatie periferică mielită transversă manifestări oto-rino-laringologice pierderea auzului blocaj nazal/secreție cronică/cruste colaps al șeii nasului/perforație septală sinuzită cronică/leziuni radiologice manifestări digestive infarct intestinal/rezecție insuficiență mezenterică/pancreatită peritonită cronică stricturi esofagiene/chirurgie stenoză subglotică (fără chirurgie) stenoză glotică (cu chirurgie) manifestări pulmonare hipertensiune pulmonară fibroză pulmonară infarct pulmonar fibroză pleurală astm (cronic) scăderea cronică a respirației afectarea funcției pulmonare manifestări toxice medicamentoase insuficiență gonadală insuficiență medulară diabet zaharat cistită chimică neoplazia manifestări cardiace angina/angioplastia infarct miocardic infarct miocardic (ulterior) cardiomiopatia boala valvulară pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive Anexa Nr. 3 Chestionarul EQ-5D-3L Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifați un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi. Mobilitate |¯| Nu am probleme în a mă deplasa |¯| Am unele probleme în a mă deplasa |¯| Sunt obligat/ă să stau în pat Propria îngrijire |¯| Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă |¯| Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul |¯| Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă Activități obișnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activități în familie, timp liber) |¯| Nu am probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite |¯| Am unele probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite |¯| Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activitățile mele obișnuite Durere/Stare de disconfort |¯| Nu am dureri sau stare de disconfort |¯| Am dureri sau o stare de disconfort moderate |¯| Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice Neliniște/Deprimare |¯| Nu sunt neliniștit/ă sau deprimat/ă |¯| Sunt moderat neliniștit/ă sau deprimat/ă |¯| Sunt extrem de neliniștit/ă sau deprimat/ă Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteți imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteți imagina este marcată cu 0. Vă rugăm să indicați pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceți acest lucru cu un X pe scara din dreapta. Anexa Nr. 4 Prezența a 2 - 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% și o specificitate de 92,0%.

Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindri hematici Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavități, infiltrate fixe Ulcere orale sau secreții nazale (purulente sau sanghinolente) Inflamație granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereții vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare)

Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3 DEFINIȚIA AFECȚIUNII: leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3 Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). CRITERII DE INCLUDERE: Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]) CONTRAINDICATII: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se dipista apariția toxicităților legate de midostaurin Sarcina și alăptarea TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice. Doze Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei. Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului. LAM Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS. Modificările dozei în LAM Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM Fază Criterii Administrarea dozelor de Midostaurin Inducție, consolidare și întreținere Infiltrate pulmonare de grad 3/4 Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad �1. Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad �2, apoi se reia administrarea. Interval QTc > 470 msec și �500 msec Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la �470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi. Interval QTc > 500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la �470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează. Numai întreținere Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 10 9 /l) Se întrerupe administrarea până când NAN are valori �1,0 x 10 9 /l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 10 9 /l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia. Toxicitate persistentă de grad 1/2 Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile. NAN: Număr absolut de neutrofile MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin. În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad �3 (NCI CTCAE). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepție de tip barieră. Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului Precautii si monitorizare atenta la pacienții cu insuficiență hepatică severă , insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.” Mastocitoza sistemică l. Indicația terapeutică: Mastocitoza Sistemica (MS) Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Diagnosticul mastocitozei sistemice Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat). Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ; Mutații activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte țesuturi; Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;* Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienții cu o boală hematologică mieloidă asociată). Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major și 1 criteriu minor , sau 3 criterii minore . CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” și “C”. Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 µg /l semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP) organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe. Semne "C": Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil). citopenie (neutrofile <1,0 · 10 9 / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100 · 10 9 /l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism malabsorbție cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu mastocite ll. Criterii de includere în tratament Midostaurin se administreaza in monoterapie la pacientii adulti cu: Mastocitoza sistemica agresiva (MSA), mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata(MS-NHA) leucemie cu mastocite (LCM) MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative in tesutul hematopoietic MSA= MS cu cel putin 1 semn C LCM= peste 20% mastocite maligne in maduva osoasa lll. Contraindicatii Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienti Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină lV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie initiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice. Doze Administrare orala, doza este de 100 mg la 12 ore, odata cu ingestia de alimente. Se pot administra antiemetice in conformitate cu recomandarile medicului curant. Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Doze omise Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată. Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de midostaurin, ci trebuie să ia următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (�65 ani) Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta peste 65 ani. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasă Child-Pugh C). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea midostaurin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, si nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM Criterii Administarea dozelor de Midostaurin NAN<1,0 x 10 9 /l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10 9 /l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 10 9 /l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la � 1,0 x 10 9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Număr de trombocite sub 50 x 10 9 /l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10 9 /l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10 9 /l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10 9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Valoarea hemoglobinei sub 8g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurinla pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10g/dl Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100mg de două ori pe zi. Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad �2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul �2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin. NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Neutropenie și infecții Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. La pacienții care dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu midostaurin trebuie întrerupt sau oprit definitiv la pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului. Disfuncție cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice. În cazul pacienților cu risc, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. Toxicitate pulmonară Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad �3 (NCI CTCAE). Toxicitate embriofetală și alăptare Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepție de tip barieră. Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Insuficiență hepatică severă Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, pentru a se identifica apariția toxicității. Insuficiență renală severă Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se identifica apariția toxicității. Interacțiuni Trebuie luate măsuri de precauție când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt următoarele și nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) și nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentrațiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia) tratamentul cu midostaurin. Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția toxicităților legate de midostaurin. Excipienți Medicamentul conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariția disconfortului stomacal și diareei. O doză de 100 mg de medicament conține aproximativ 14 vol. % etanol, care corespunde cu 333 mg alcool. Acesta este echivalentul a 8,4 ml de bere sau 3,5 ml de vin. Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării. Vl. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță. Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM: pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni. RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni: lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat triptaza serică < 20 ng/ml remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10 9 /l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10 9 /l hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB): Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml) Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C) ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni: Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB. Vll. Prescriptori : Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 280 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 281 cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 281 cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM Indicații terapeutice Benralizumab este indicat ca tratament de întreținere add-on la pacienții adulți cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus �-agoniști cu durată lungă de acțiune. Criterii de includere a in tratamentului cu benralizumab Vârsta peste 18 ani (adulți) Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA). Eozinofile în sângele periferic: � 300 celule/µl la inițierea tratamentului sau � 150 celule/µl la cei tratați intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) � 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon); Vechimea analizelor să nu depășească 12 luni. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant); managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete); Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre: control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm); exacerbări frecvente (�2/an) care necesită corticoseroizi oral și/sau injectabil de scurtă durată, sau �1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (�1/an) care necesită spitalizare. Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab Hipesensibilitate/intoleranță la benzalizumab sau la unul din excipienți Necomplianță, in opinia medicului curant Sarcină Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt. Alăptare Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Precauții Pacienții cu infecții helmintice preexistente cunoscute: trebuie tratați înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecție helmintică ce nu raspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecției helmintice. Posologie și mod de administrare Posologie Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni. Dacă la data planificată este omisă o injecție, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă. Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii și controlul exacerbărilor. Mod de administrare Benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul brațului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații. Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul părții superioare a brațului, a coapsei sau a abdomenului. Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate, și dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie. Pacienții cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore. Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după inițierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat și sub supravegherea unui medic. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului. Exacerbarile acute ale astmului aparute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, și trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbarilor. Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice). 2. 3 Reacții adverse posibile Reacții de hipersensibilitate: Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar și cu debut întârziat (câteva zile). În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Alte reacții adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare Raportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro). 2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puțin o dată pe an privind severitatea bolii și gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab: controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 și 3); frecvența exacerbărilor severe; spirometrii seriate minim 3 pe an. Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil); răspuns nefavorabil sau agravare. Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține efectul favorabil (complet sau parțial). 5 Oprirea tratamentului cu benralizumab Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin: Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicației medicale; Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant. 2.6 Prescriptori Medicii din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică. Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019 Adulți și adolescenți (> 12 ani) Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata) Mică Medie Mare Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 � 1000 Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 � 400 Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 � 800 Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 � 320 Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a � 200 Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 � 500 Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 � 500 Mometazonă furoat 110-220 220-440 � 440 Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 � 2000 Anexa 2. Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT ™ ) 1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă? Tot timpul Majoritatea O parte din timp Puțin timp Niciodată timpului 1 2 3 4 5 2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație? Mai mult de o dată O dată pe zi De 3 - 6 ori pe O dată sau de Deloc pe zi săptămână două ori pe săptămână 1 2 3 4 5 3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)? 4 sau mai multe 2-3 nopți pe O dată pe O dată sau de Deloc nopți pe săptămână săptămână două ori săptămână 1 2 3 4 5 4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator ? De 3 sau mai De 1 sau 2 ori pe De 2 sau 3 ori pe O dată pe Deloc multe ori pe zi zi săptămână săptămână sau mai puțin 1 2 3 4 5 5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? Nu a fost controlat Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin deloc 1 2 3 4 5 Anexa 3. Asthma Control Questionnaire ® (ACQ) 1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit , în medie, 0 Niciodată noaptea, din cauza astmului? 1 2 Rareori De puține ori 3 De câteva ori 4 De multe ori 5 De foarte multe ori 6 Nu am putut să dorm din cauza astmului 2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost , în medie, 0 Nu am avut simptome simptomele dvs. de astm , când v-ați trezit 1 Simptome foarte slabe dimineața? 2 3 Simptome slabe Simptome moderate 4 Simptome destul de grave 5 Simptome grave 6 Simptome foarte grave 3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în 0 Deloc limitat/ă general, în activitățile dvs . din cauza astmului? 1 2 Foarte puțin limitat/ă Puțin limitat/ă 3 Moderat limitat/ă 4 Foarte limitat/ă 5 Extrem de limitat/ă 6 Total limitat/ă 4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? ( Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor ) 6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile Deloc Foarte puțină Puțină Moderată Destul de multă Multă Foarte multă Niciodată Rareori Puțin timp O perioadă moderată de timp Mult timp Cea mai mare parte din timp Tot timpul Deloc 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 281 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM Indicații Tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă. Criterii de includere În caz de inițiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ): Pacienți simptomatici, cu simptome de insuficiență cardiacă clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, și antagoniști de receptori de mineralocorticoizi; Fracție de ejecție sub 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN); NT-pro BNP sau BNP seric crescut: NT-proBNP seric peste 600 pg/ml sau BNP seric peste 150 pg/ml dacă pacientul nu a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienței cardiace sau pentru insuficiență cardiacă acută; NT-proBNP seric peste 400 pg/ml sau BNP seric peste 100 pg/ml, dacă pacientul a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienței cardiace sau pentru insuficiență cardiacă acută. În caz de inițiere a terapiei la pacienții spitalizați: Pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută sau insuficiență cardiacă cronică decompensată, stabilizați hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracție de ejecție sub 40%. Pentru continuarea terapiei, la pacienți aflați pe tratament cronic cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, anterior intrării în vigoare a protocolului de prescriere Document medical care să ateste că pacientul este de cel puțin 1 lună pe tratament cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, la inițiere fiind simptomatic, cu fracția de ejecție sub 40%, cu încadrarea în clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, și antagoniști de receptori de mineralocorticoizi. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie administrat concomitent cu un ACE inhibitor sau un sartan. Din cauza riscului posibil de apariție a angioedemului la administrarea concomitentă cu un ACE inhibitor, tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu ACE inhibitor. Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică �95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării. Administrare Inițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24 mg / 26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului: pacienți cu TAS�100 -110mmHg; pacienți cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau sartan, sau care utilizează doze mici din aceste medicamente; pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (eGFR 30-60 sau <30 ml/min/1,73m 2 ). Nu este recomandat la pacienții cu boală renală în stadiul terminal. Continuare: Doza inițială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi). Durata tratamentului – tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în funcție de evoluția clinică a pacientului. Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60-90 ml/min și 1,73 m2 ) nu este necesară ajustarea dozei; la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min și 1,73 m2) trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi; la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/min și 1,73 m2), se recomandă precauții și o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi. Monitorizarea tratamentului La inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitril/Valsartan. Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tenisunii arteriale și a valorilor serice ale potasiului și creatininei. Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] �95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării de Sacubitril/Valsartan. Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienții care prezintă factori de risc, cum sunt insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conținut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului. Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 282 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 283 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 283 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM Indicație - Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienți adulți cu ciroză compensată - Child – Pugh A, tratați anterior cu agenți antivirali cu acțiune directă DAA (oricare din moleculele (OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR)+DASABUVIR, LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR, ELBASVIR + GRAZOPREVIR) și fără răspuns terapeutic. Criterii de includere Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect și complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecționist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecție) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică). Comentarii: Pacienții cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiția ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigațiile imagistice efectuate la cel puțin 24 săptămâni să arate lipsa recurenței bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind inițierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice și evoluția nefavorabilă. Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ, cu rata de recidivă redusă necesită și consultul și acordul medicului curant (hematolog, oncolog). Pacienții cu co-infecție B - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC Pentru coinfecția VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV. Tratamentul și monitorizarea infecției VHC la pacienții post-transplant hepatic sau post-transplant de organe solide se va efectua în Centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/ Centrul de transplant care a luat în evidență pacientul (pentru pacienții care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/infecționist din centru, deoarece este necesară asigurarea în permanență a imunosupresiei și ajustarea dozelor de imunosupresoare. Eficacitatea și siguranța nu au fost evaluate la pacientii post transplant hepatic. În consecință utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor și beneficiilor , iar medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei. Evaluarea pre-terapeutică Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție �15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . Dacă viremia este mai veche de 6 luni față de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC. Transaminazele serice (ALT, AST) Hemograma Albumina serică Bilirubina totală TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie �6 Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului Creatinina serică și clearance la creatinină Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast) Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă) Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puțin unul din acești parametri este pozitiv se efectuează viremia VHB Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienții cu transplant Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral. Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). Criterii de excludere/contraindicații Pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral sustinut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior și cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecție) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh> 6 puncte Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură. Afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ Pacienți cu insuficiență renală cronică severă (e GFR < 30ml/min/1,73 m2 ) sau pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă. În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienților cu insuficiență renală în stadiul terminal și nu a fost studiat la pacienții cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la acești pacienți în absența altor opțiuni terapeutice”. Deci această contraindicație poate fi considerată o contraindicație relativă. Medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei. Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: Toate interacțiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului și listarea graficului de interacțiuni posibile. Tratament - posologie: Combinatii (SOFOSBUVIR 400 mg +VELPATASVIR 100 mg +VOXILAPREVIR 100 mg) - 1cp/zi Durata tratamentului : - 12 săptămâni Monitorizarea tratamentului La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma, albumina, INR. La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor , se va repeta Ag HBs și ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei Răspuns virusologic susținut (RVS-12): ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Eșec terapeutic: ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Prescriptori Medicii din specialitatea gastroenterologie și medici din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CASAOPSNAJ.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 283 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 284 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 284 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM Indicații și criterii de includere Adulți (vârsta �18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și nonfamilială) și dislipidemie mixtă primară Alirocumab este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă: în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrata în doza maximă tolerată , sau în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz : deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat. Doze și mod de administrare Doza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL- colesterolului (>60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar). Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul initierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis in functie de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament. Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt: Clase de risc Ținta de LDL-colesterol RCV foarte crescut Indivizi cu cel puțin una din următoarele: <55 mg/dl și reducerea cu �50% din valoarea pretratament RCV crescut Indivizi cu: <70 mg/dl și reducerea cu �50% din valoarea pretratament BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (>50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide. DZ cu afectare de organ țintă sau �3 FR majori sau DZ tip 1 și durata>20 de ani BRC severă (RFGe<30 mL/min/1,73 m 2 ) Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major SCORE �10%. Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului >310mg/dL sau LDL colesterol >190mg/dL sau TA �180/110 mmHg Hipercolesterolemie familială fără alt FR major Pacienții cu DZ cu durata �10 ani, fără afectare de organțintă și cu FR adiționali BRC moderată (RFGe =30-59 mL/min/1,73 m 2 ) SCORE �5% și <10% RCV moderat <100 mg/dl RCV scăzut <115 mg/dl Pacienți cu DZ tineri (<35 ani în DZ tip 1, <50 ani în DZ tip 2), cu durata<10 ani și fără FR adiționali SCORE �1% și <5% SCORE <1% Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații sau nu se reușește obținerea țintei terapeutice. Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului. Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare. Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate.Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției. Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei. Monitorizarea tratamentului Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4-8 săptămâni. Dupa stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterolului se va face initial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab daca valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl. Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Precauții de administrare Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat. Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară<30 ml/min/1,73m²). Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul. Prescriptori Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 284 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 285 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 285 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) Indicații: Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați. Criterii de includere Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani și care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos: au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani. au scor T� -2,5 DS și asociază alți 3 factori de risc din tabelul de mai jos* Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonați este contraindicat, sau există intoleranță la tratamentul cu bisfosfonați; Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condițiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonați. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonați și unul dintre cele 2 criterii de mai jos: apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la inițierea acestuia pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbțiometrie duală cu raze X), � 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul șoldului total, repetată la � 1 an * Factorii de risc inclusi in calcularea FRAX (WHO) Caracteristici Varsta > 65 ani la femei Menopauza precoce Ultima menstruație înainte de 40 de ani IMC (indice de masă corporală) < 19 Kg/m 2 Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici � 7,5 mg / zi prednison sau echivalent Istoric familial de fractură de șold Fractura de șold la unul dintre părinți Fumatul activ Pacient fumator in prezent Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfecta, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriție cronică, malabsorbție, boala hepatică cronica, tratamentul cu inhibitori de aromatază Pacienți (femei în postmenopauză) aflați deja în tratament cu denosumab și care respectă indicația compensată. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă. Inițierea tratamentului (documente/investigații): Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius) Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; Tratament anterior pentru osteoporoză; Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D, alte investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant Doze și mod de administrare Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecții subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului. Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamină D (800 – 1000 UI/zi) î n cazul suficienței de vitamină D ș i al unei funcții renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliți activi ai vitaminei D la cei cu funcție renală afectată, la indicația medicului curant. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. (lista excipienți: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile). Alte precauții și recomandări Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu și vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienții cu predispoziție la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficiență renală severă), în decurs de două săptămâni după doza inițială. Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul inițial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va crește. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacții adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanență osoasă mare, pentru a evita creșterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab. Monitorizare Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant; Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni. Medicii prescriptori Inițierea ș i continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 285 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartiajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și in această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul octeoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1-2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3-6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirugicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză. Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH) 2 vitamina D. Indicație terapie Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidențe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an și la adolescenți al căror schelet este încă în creștere. SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni deformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent Copiii cu vârsta de minim 1 an și adolescenți al căror schelet este încă în creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic , definite conform anexelor 1-3 Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). Daca analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni: valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); transmiterea tata-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei dupa vârsta doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile de terapie. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): Viteză de creștere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă și sex sau viteză de creștere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4-8 ani după un an de terapie convențională menținerea unei viteze de creștere similare cu cea pretratament după un an de terapie convențională și/sau Persistența modificărilor radiologice de rahitism – definită ca persistența unui RSS de minim 2 după un an de terapie convențională (anexa 3) și/sau Necesitatea corecției chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic și/sau Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni) Sau 3’) Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale: Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greață, vărsături) și/sau Apariția nefrocalcinozei Sau 3”) Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate Valori ale fosfatemiei sub limitele normale pentru vârstă la momentul inițerii terapiei PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (* EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 1 SĂPTĂMÂNĂ, ** EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI) ** criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertexpube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) – pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3 * calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH) 2 vitamina D in cazuri selectionate dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutatiei PHEX in mod specific pentru cazurile de pacienti de novo fara istoric familial de HXL, SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator . Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. Doze Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință* pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză. *Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU IMONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeași parametrii cu cei de la inițiere – la interval de 6 luni Paraclinic și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2-3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie + Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/creatinină în spotul de urină + Fosfatază alcalină + PTH + 1,25 (OH) 2 D + 25OHD + Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped) Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie Consult stomatologic + Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex Examen FO și RMN cerebral – în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare Examen ORL si audiograma la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: În cursul primului an de terapie îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an) Normalizare valori fosfor Normalizare valori fosfataza alcalină Imbunătățire scor radiologic rahitism la 40 / 64 săptămâni Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii: Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau Viteza de creștere sub 2 cm pe an sau Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau Complianță inadecvată sau Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului – pe parcursul terapiei Prescriptori: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. ANEXA 1. CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu. Statură mică Mers cu baza de susținere largă Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada mici copilării ANEXA 2. CRITERII BIOLOGICE DE RHF Calcemie normală/low normal Hipofosfatemie Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%* Valori crescute ale fosfatazei alcaline Valori normale/ușor crescute ale PTH Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH) 2 vitamina D * se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică Rata de reabsorbție a fosfatului = 1-(Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh))X100 ANEXA 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM – scor Thacher (RSS) – apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil – 10, maxim pumn =4, maxim genunchi = 6). Definiție grad rahitism radius și ulnă 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 0,5 Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări 1 Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă 1,5 Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare 2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim= 4 puncte) Definiție grad rahitism femur și tibie 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 1 Hiperlucența pațială, marginea netă a metafizei vizibilă 2 Hiperlucența pațială, dispariția marginii nete a metafizei 3 Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală Scorul se multplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte) Antebraț Grad Genunchi Grad După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 286 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM Indicații Afliberceptum este indicat la adulți pentru tratamentul: degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată Inflamație intraoculară activă, severă Doze si Mod de administrare Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene. Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene. Degenerescența maculara legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg t, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „trateaza si prelungeste”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător, la un minim de două luni în timpul primelor 12 luni de tratament. În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectectări mai lungi de patru luni. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. După injectarea inițială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratează si prelungește”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare și tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcție de răspunsul individual al pacientului. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu Afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecție la interval de 2 luni. După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum , și pe baza rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip „tratează si prelungește”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele funcției vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile; nu există însă date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant și poate fi realizat cu o frecvență mai mare decât programul de injecții recomandat. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochilui, fotofobie, vedere încețoșată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie). Prescriptori: Tratamentul se initiaza si se continua de catre medicul in specialitatea oftalmologie.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 287 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM Indicații terapeutice Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienții cu glaucom cu unghi deschis și la pacienții cu hipertensiune oculară. Ca monoterapie la pacienții: care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanți in prima linie care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie care prezintă intoleranță sau contraindicații la tratamentul de primă linie Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante Tafluprostum este indicat la adulți cu vârsta �18 ani. Doze și mod de administrare Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectați), o dată pe zi, seara. Frecvența administrării nu trebuie să depășească o dată pe zi Nu se utilizeaza Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă in cazul administrarilor cu frecventa mai mare. In cazul in care se omite administrarea unei doze, nu se administreaza o doza dubla pentru a compensa doza uitata ci se continua administrarea cu doza uzuala. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă tafluprost sau la oricare dintre excipienții enumerați. In perioada de alaptare In graviditate Atenționări și precauții in caz de operatii pe globul ocular inclusiv cataracta in caz de inflamatii ale anexelor sau globului ocular in caz de herpes simplex ocular In situatiile mentionate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost si se va inlocui cu un beteblocant sau inhibitor de anhidraza carbonica. Efecte adverse Foarte frecvente : modificare treptată a culorii ochiului prin creșterea cantității de pigment brun în partea colorată a ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observați aceste modificări decât dacă aveți o culoare unică a ochilor (albaștri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente și diferența de culoare e mai evidentă dacă utilizați Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor. înroșire a ochilor iritație a ochilor (senzație de arsură, mâncărime, usturime, înțepături sau senzație de corp străin în ochi). In caz de Iritație severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant putand fi necesară reevaluarea tratamentului. modificare treptată a genelor ochiului tratat și a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări implică accentuarea culorii (înnegrirea), creșterea lungimii, grosimii și numărului de gene. Frecvente: iritație sau afectare a suprafeței ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului, sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită. Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritație a suprafeței ochiului (keratită), vedere încețoșată, inflamare a părții colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular). erupții trecătoare pe piele înnegrire a pielii pleoapelor. Prescriptori: Tratamentul se initiaza de catre medicul oftalmolog si poate fi continuat de catre medicul oftalmolog sau medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicala.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 288 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM INDICAȚII: leucemie acută promielocitară (LAP) CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă: leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite �10 x 103/µl) în asociere cu acidul alltrans - retinoic (AATR) leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și / sau prezența genei leucemiei promielocitare / receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa) CONTRAINDICAȚII : Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului). TRATAMENT Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice Doze si mod de administrare: Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată Schema tratamentului de inducție: intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete. dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt. Schema tratamentului de consolidare: intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână. se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri. Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară Schema tratamentului de inducție: intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de celule leucemice). dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt. Schema tratamentului de consolidare: trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză; tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni Mod de administrare : perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacții vasomotorii. nu este necesară montarea unui cateter venos central. pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și pentru asigurarea unei supravegheri adecvate. Amânarea, modificarea și reinițierea dozei tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară. dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială. pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul. MONITORIZARE DE LABORATOR: determinare: hemoleucograma probe hepatice probe renale glicemie electroliți coagulare de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic): caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice și pleurale, cu sau fără leucocitoză de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă, dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior. pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei de inducție la pacienții cu LAP. nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen. Modificări ale electrocardiogramei (ECG) trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potențial fatală, de tip torsada vârfurilor înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen: trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică; anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe că prelungesc intervalul QT. pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG). în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde: dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen trebuie adoptate măsuri de corectare QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate în timpul tratamentului cu trioxid de arsen: concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl. pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat: pacientul trebuie internat și monitorizat continuu, trebuie evaluați electroliții serici, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul cardiac neregulat se remit. după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire. În timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent. Hepatotoxicitatea s-au înregistrat reacții hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer). imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă. în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv. Hiperleucocitoza poate apărea în timpul tratamentului de inducție cazurile cu leucocitoză susținută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menține numărul de leucocite în sânge � 10 x 103/µl și ulterior redusă treptat. Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree Nr. absolut leucocite Hidroxiuree 10–50 x 103/µl 500 mg de patru ori pe zi > 50 x 103/µl 1000 mg de patru ori pe zi Apariția unei a doua patologii maligne trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne. Encefalopatie la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1. pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid de arsen Fertilitatea, sarcina și alăptarea femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt. arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului Supradozaj în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică �1 g pe o durată ce trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar. la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică �1 g. în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/m 2 la intervale de 8 ore, timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni. la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 289 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM Indicatia terapeutica Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMEN T vârsta � 18 ani Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, in conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), in cazul pacientilor deja diagnosticati cu ciroza Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezectie, transplant hepatic, ablatie locala, chimio-embolizare sau Sorafenib Esec al tratamentului anterior cu Sorafenib Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, in timpul a cel putin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib Functie hepatica conservata (in opinia medicului curant) Parametri hematologici, hepatici, renali si de coagulare adecvati (in opinia medicului curant) status de performanta ECOG – 0, 1 CRITERII DE EXCLUDERE transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptand Sorafenib oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicitatii legata de Sorafenib afectare cardiaca (in opinia medicului curant) insuficienta hepatica scor Child-Pugh B sau C Doze și mod de administrare Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP) / sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară – se gasesc in RCPul produslui. Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienta hepatica Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri. Contraindicatii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala) Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serica, INR) Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie) Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni); CRITERII PENTRU INTRERUPEREA TRATAMENTULUI Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : Esecul tratamentului (pacientii cu progresie radiologica) Efecte secundare (toxice) nerecuperate Decizia medicului Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificarilde de doza sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți. Infecții Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă și infarct La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă intreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive. Anevrisme și disecții arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib . Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 290 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB Indicația terapeutica Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMEN T vârsta � 18 ani diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic boala metastatica sau local avansata (nerezecabila). status de performanta ECOG 0 - 2 progresia bolii in timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina sau recidiva bolii in primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platina. CRITERII DE EXCLUDERE Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți Sarcina sau alăptare pacienți care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 si au prezentat boala progresiva la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienții care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1, din surse de finanțare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresiva la medicamentul respectiv In cazul următoarelor situații : metastaze active la nivelul SNC sau dependente de corticoterapie; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active , după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei in functie de toxicitate – aceste recomandari sunt gasite in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului) Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab ( la latitudinea medicului curant ) : În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate � 3 În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. Contraindicatii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului : EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține: Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii (criteriul de includere in tratament) – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant; Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII: evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități) evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare si periodicitatea acestora alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri,nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8-12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului Decizia medicului curant Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Vârstnici Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienți vârstnici. Insuficiență renală Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență renală. Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienți cu insuficiență hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 291 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM Indicatia terapeutica CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV). Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMEN T vârsta � 18 ani pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de neoplasm renal cu celule clare pacienti care au primit deja cel putin o linie de tratament TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib) progresie tumorala confirmata radiologic in timpul ultimului tratament TKI anti VEGF sau in timpul celor 6 luni dupa tratamentul cu TKI anti VEGF status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2 funcție hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE pacientii cu status de performanta > 2 tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau pacienti care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib si au prezentat progresie sau toxicitate pacienti cu functie biologica alterata (in opinia medicului curant) pacienti cu afectiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afecteaza absorbtia medicamentului pe cale orala Doza si mod de administrare Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariție a reacțiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Contraindicatii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului : INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT) Alte analize de biochimie (creatinina; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalina) Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie) Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni); Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : Eșecul tratamentului (pacientii cu progresie radiologica / deteriorare clinica) Efecte secundare (toxice) nerecuperate Decizia medicului Dorința pacientului de a intrerupe tratamentul Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta � 65 ani). Pacienți cu insuficiență renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți. Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți. Pacienți cu insuficiență cardiacă Datele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaște dacă cabozantinibul și/ sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 292 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM Indicatii avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali progesteronici) si expresie negativa pentru receptorii 2 neu al factorului de crestere pozitivi (estrogenici si/sau epidermica (HER 2), ca terapie hormonala initiala cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum in asociere cu Letrozol, in absenta crizei viscerale simptomatice cu implicatii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate in post-menopauza cu cancer mamar *In studiile clinice de înregistrare, criza viscerala a fost definita astfel: limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatica viscerala, in baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia daca este oportuna utilizarea combinatiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonati pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) și expresie negativa pentru receptorul HER2-neu Vârsta peste 18 ani Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță Efectuarea EKG inaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care sa rezulte un interval QTcF < 450 msec Criterii de includere: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Femei în presau perimenopauză,fără ablație ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH Criterii de excludere: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Tratament: de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib si Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este Produsului (RCP) Modificările dozei de RIBOCICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4 Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresive Monitorizarea tratamentului: Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic) Toxicități inacceptabile Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 200 mg/zi Întreruperea tratamentului: Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 293 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM DEFINIȚIA AFECȚIUNII Mielomul Multiplu (MM) CRITERII DE INCLUDERE În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament. CRITERII DE EXCLUDERE hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sarcina femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare TRATAMENT Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator. Mod de administrare : se administrează oral, la aceeași oră în fiecare zi. capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate ; capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei. Doza recomandată: pomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile. Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie � 1 x 10 9 /l și numărul de trombocite trebuie să fie � 50 x 10 9 /l. Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 1, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 2 de mai jos: Tabelul 1. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă Toxicitate Modificarea dozei Neutropenie* NAN** < 0,5 x 10 9 /l sau neutropenie febrilă (febră � 38,5°C și NAN <1 x 10 9 /l) întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***. NAN revine la � 1 x 10 9 /l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 10 9 /l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. NAN revine la � 1 x 10 9 /l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Trombocitopenie Număr de trombocite < 25 x 10 9 /l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***. Numărul de trombocite revine la � 50 x 10 9 /l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 10 9 /l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. Numărul de trombocite revine la � 50 x 10 9 /l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Erupție cutanată tranzitorie Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3 se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă. Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția veziculelor (inclusiv angioedem, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)). se va înceta definitiv tratamentul Altele Alte reacții adverse mediate � gradul 3 legate de pomalidomidă întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la � gradul 2 înaintea reluării dozelor). *În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere. **NAN – Număr absolut de neutrofile, ***HLG – Hemograma completă Tabelul 2. Reducerea dozei de pomalidomidă Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală Doză inițială 4 mg Nivel de doză -1 3 mg Nivel de doză -2 2 mg Nivel de doză -3 1 mg Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită. In cazul in care nu este disponibila in Romania decat forma farmaceutica Pomalidomida 4 mg, in cazul in care apar reactii adverse care nu pot fi gestionate de catre medical specialist se recomanda intreruperea temporara a tratamentului. Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă Toxicitate Modificarea dozei Dispepsie = gradul 1-2 se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă. Dispepsie � gradul 3 se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Edem � gradul 3 se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza cu un nivel de doză. Confuzie sau modificări ale dispoziției � gradul 2 se întrerupe doza până la dispariția simptomelor; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Slăbiciune musculară � gradul 2 se întrerupe doza până la slăbiciune musculară � gradul 1; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Hiperglicemie � gradul 3 se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesități. Pancreatită acută se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic. Alte reacții adverse legate de dexametazonă � gradul 3 se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea reacțiilor adverse la � gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos. Tabelul 4. Scăderea dozei de dexametazonă Nivel de doză � 75 ani zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile > 75 ani zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile Doză inițială 40 mg 20 mg Nivel de doză -1 20 mg 12 mg Nivel de doză -2 10 mg 8 mg Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta � 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP). MONITORIZAREA TRATAMENULUI. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII Teratogenicitate Pentru pacienții de sex feminin: Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă. Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre criterii): vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă) insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare: pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei. Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus. Pentru pacienții de sex masculin datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: pacientul înțelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă. pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului; sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor. pacientul înțelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să își informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Contracepție Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției. Metode contraceptive adecvate: implantul dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard sterilizarea tubară rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel) Atenționări: pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă și dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă. implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă. Teste de sarcină femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale. Înaintea inițierii tratamentului testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă. Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații. Precauții suplimentare pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate. pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) și timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă. prescripția la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripția pentru toți ceilalți pacienți poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni. Alăptarea. din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie. Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie) : hemograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi lunar. poate fi necesară modificarea dozei poate fi necesară administrarea substituției cu produse de sânge și/sau factori de creștere. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral): evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizați strict scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (ex: fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie) se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. medicamentele eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos) evaluarea atentă a pacienților înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare și începerea tratamentului conform indicațiilor. Reacții alergice și reacții cutanate severe la utilizaea pomalidomidei au fost raportate angioedem și reacții cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS și nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv. pacienților cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă Reactivarea hepatitei B trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă. pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B. trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului. Insuficiența renală la pacienții aflați in regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei. Disfuncție cardiacă s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială, în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. precauție adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace. Boală pulmonară interstițială (BPI) evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat. administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor. Neuropatie periferică la pacienții cu neuropatie periferică manifestă � gradul 2 se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). Subcategorie de raspuns Criterii de raspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10 -5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori) CR strict (sCR) CR conform definitiei de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si � 5% PC in MO VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100mg/24 ore PR Reducere � a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu �90% sau pana la <200 mg in 24 ore. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere �50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere �50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost �30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere �50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente. PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere. PRESCRIPTORI: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 294 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (L01XE36): DCI ALECTINIB cu următorul cuprins: ”Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (L01XE36): DCI ALECTINIB Indicatia terapeutica Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK). Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratați anterior cu crizotinib. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMEN T vârsta � 18 ani, neoplasm bronho-pulmonar altul decat cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutatie ALK pozitiva, stadiul III B sau IV. status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2 funcție hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE pacientii cu status de performanta > 2 hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți Doza si mod de administrare Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg). Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de inițiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg). Durata tratamentului Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității intolerabile. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienții își pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienții nu trebuie să-și administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienții trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat. Ajustarea dozelor Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienții nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile In RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Contraindicatii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Monitorizarea tratamentului : EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține: Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant; Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII: evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități) evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare si periodicitatea acestora alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : Esecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologica, in absenta beneficiului clinic) Efecte secundare (toxice) nerecuperate Decizia medicului Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Efectul vârstei, greutății corporale, rasei și sexului Datele privind pacienții cu valori foarte mari ale greutății corporale (>130 kg) nu sunt disponibile Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib. Sarcina Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul și trebuie avertizate cu privire la efectele potențiale nocive asupra fătului. Alăptarea Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 295 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA cu următorul cuprins: „Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA INDICATII : Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală. Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate. În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2). Doze și mod de administrare Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile. Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de100 mg/m 2 per ciclu, în total. Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare. Sunt posibile două moduri de administrare: perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/m 2 sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m 2 , administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu. Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6×10 6 UI/m 2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60×10 6 UI/m 2 per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta). Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori: pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile � 500/μl, număr de plachete � 20000/μl, hemoglobin > 8,0 g/dl funcție hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 m 2 Modificarea dozei de Dinutuximab Beta În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală. Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului Oricare Grad 1-2 Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul inițial de perfuzie Reacție de hipersensibilitate de exemplu hipotensiune arterială Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul de perfuzie inițial Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie Se întrerupe perfuzia După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50% Oricare Grad � 3 Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă dispare sau se ameliorează până la gradul 1-2 După rezolvare, se mărește până la ritmul inițial Recurentă Se întrerupe perfuzia Se reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare Reacție de hipersensibilitate de exemplu bronhospasm, angioedem Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile ulterioare Sindromul de scurgere capilară Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau se ameliorează până la gradul 1-2 Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice: anafilaxie de gradul 3 sau 4 neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită neuropatie periferică de gradul 3 toxicitate oculară de gradul 3 hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator) Insuficiență renală și insuficiență hepatică Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică Mod de administrare Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată . Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie. Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii . Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Durere Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult. Analgezice non-opioide Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului. Gabapentină Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg. Acestă schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient. Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta. Opioide Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare. Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta. În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta. În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră). Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta. După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol. Reacții de hipersensibilitate Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență. Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria. Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie. Premedicație Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament. Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic. Sindromul de scurgere capilară (CLS) Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii. Tulburări neurologice ocular Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog. Neuropatie periferică Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă. Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice. Infecții sistemice Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului. Toxicități hematologice A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei. Rezultate anormale ale analizelor de laborator Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-a și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent. Corticosteroizi Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital. Vaccinările Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare. Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta. Reacții adverse: pot fi consultate in RCP PRESCRIPTORI: Initierea si continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau sau medic de specialitate oncologie medicala cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica. Initierea si continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea oncologie medicală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 296 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM Indicații și criterii de includere în tratamentul specific: Semaglutidum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Asocierile de medicamente antidiabetice sunt: semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum. semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum. Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 saptamani + 1mg/saptamanal semaglutidum ulterior Doze și mod de administrare Doze Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată. Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei. Doză omisă Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână. Mod de administrare Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calitații vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți. Efecte gastrointestinale Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pancreatită acută Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență. Hipoglicemie Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum. Retinopatie diabetică La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta �75 de ani este limitată. Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte. Prescriptori: Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum și alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare și în baza protocolului terapeutic și a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. * Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului SEMAGLUTIDUM extins.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 297 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA Indicații Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS IVA) la pacienții de orice vârstă. Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică și cauzate de defecte congenitale ale enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic și cu evoluție progresivă. Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii, transmisibilă pe cale autozomal recesivă și este cauzată de deficiența enzimei lizozomale N-acetyl-glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG) parțial degradați de tipul keratan-sulfat (KS) și condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta ( galns) se află pe brațul lung al cromozomului 16 (16q24.3). Tratament Alfa elosulfaza o terapie de substituție enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns și este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicație anti-inflamatorie non-steroidiană și tratament chirurgical. Acest medicament înlocuiește enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipsește la pacienții cu MPS IVA. S-a demonstrat în urma studilor clinice că tratamentul îmbunătățește mersul și scade valorile de keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA. Tratamentul cu elosufase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical instruit corespunzător care are capacitatea de a face față urgențelor medicale. Doze Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1). Din cauza posibilelor reacții de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei. Populații speciale Vârstnici (� 65 de ani) Siguranța și eficacitatea elosulfase alfa la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite și nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la acești pacienți. Nu se cunoaște dacă pacienții vârstnici răspund diferit față de pacienții tineri. Copii și adolescenți Dozele la copii și adolescenți sunt la fel ca la adulți. Datele disponibile în prezent sunt prezentate in Tabel 1. Mod de administrare : doar pentru perfuzie intravenoasă. Pacienților care cântăresc mai puțin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută, în funcție de toleranță la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 6 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36 ml/oră. Pacienților care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută în funcție de toleranță, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 12 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72 ml/oră. Tabelul 1: Volume și viteze de perfuzie recomandate Greutat ea pacient ului (kg) Volumul total de perfuzie (ml) Pasul 1 Viteza de perfuzie inițială 0-15 de minute (ml/oră) Pasul 2 15-30 de minute (ml/oră) Pasul 3 30-45 de minute (ml/oră) Pasul 4 45-60 de minute (ml/oră) Pasul 5 60-75 de minute (ml/oră) Pasul 6 75-90 de minute (ml/oră) Pasul 7 90+ minute (ml/oră) < 25 100 3 6 12 18 24 30 36 � 25 250 6 12 24 36 48 60 72 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Anafilaxie și reacții alergice grave S-au raportat anafilaxie și reacții alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător și echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacții, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgență. La pacienții care au manifestat reacții alergice în timpul perfuziei, este necesară precauție la readministrare. Reacții legate de perfuzie Reacțiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacții alergice . Pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcție de gradul de severitate al reacției și să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei și/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacție gravă trebuie efectuată cu precauție și monitorizare atentă de către medicul curant. Compresia măduvei spinării/cervicale SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienții care au primit elosulfase alfa, cât și la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinență urinară și a materiilor fecale) și trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat. Dietă cu restricție de sodiu Acest medicament conține 8 mg sodiu per flacon și se administrează în soluție pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Sorbitol Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Fertilitatea, sarcina și alăptarea Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Date disponibile privind reproducția la animale au evidențiat excreția de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaște dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de așteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru copil. Nu s-a observat afectarea fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje elosulfase alfa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat amețeli în timpul perfuziilor; dacă amețeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Reacții adverse Majoritatea reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacții adverse apărute după inițierea perfuziei și până la sfârșitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice și au inclus anafilaxie, hipersensibilitate și vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la � 10% dintre pacienții tratați cu Vimizim și cu � 5% mai mult în comparație cu placebo) au fost dureri de cap, greață, vărsături, pirexie, frisoane și dureri abdominale. IR au fost în general ușoare sau moderate, iar frecvența a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament și au avut tendința de a avea loc mai puțin frecvent în timp. Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacțiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu elosulfase alfa. Reacțiile adverse sunt definite în funcție de frecvență astfel: foarte frecvente (� 1/10), frecvente (� 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (� 1/1000 și < 1/100), rare (� 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate . Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu elosulfase alfa MedDRA Clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA Termenul preferat Frecvența Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Mai puțin frecvent Hipersensibilitate Frecvent Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Foarte frecvent Amețeli Foarte frecvent Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Foarte frecvent Tulburări gastro-intestinale Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greață Foarte frecvent Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mialgie Frecvent Frisoane Foarte frecvent Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Pirexie Foarte frecvent Prescriptori Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie in cazul pacientilor adulti, neurologi, genetica medicala din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacientilor in Centrul de expertiza in boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 298 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 299 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 299 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala. În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza activitatea enzimei alfa-manozidază. Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfamanozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM. Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU Velmanza alfa În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică. Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă. Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt: La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie; Scăderea pragului de percepție a durerii. La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. Respirator: deteriorarea funcției pulmonare Imunodeficiență și infecții Pierderea auzului Afectarea vederii Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul. În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social. În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung. Criterii de confirmare a diagnosticului AM: Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală. Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică. Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ: Măsurarea oligozaharidelor (OZ) : niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser �4 µmol/L au fost considerate ridicate. Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM. Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote in gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii. Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019): Pacienți � 10 ani *MPS = mucopolizaharidoză Pacienți > 10 ani Indicațiile terapiei cu LAMZEDE în AM: Indicații terapeutice : terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale AM. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT CU VELMANAZA ALFA LA PACIENȚII CU AM Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale. Doze . Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU VELMANAZA ALFA În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic. Complianța scăzută la tratament. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU AM LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU VELMANAZĂ ALFA Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora. Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Activitatea enzimatică Genotip Anamneza Ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) inițial Inițial Inițial Inițial, la fiecare 6/12 luni Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo- Ecografie musculo-scheletală Inițial, la fiecare 6/12 luni femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală) Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani) RMN cerebral/ coloana vertebrală și Viteza de conducere nervoasă Inițial, si la fiecare 24 luni* Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* Inițial, si la fiecare 6/12 luni Funcție respiratorie redusă Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minute Determinarea saturației de O2 Spirometrie Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Afectarea funcției cognitive Evaluare psihologocă Inițial, la fiecare 6/12 luni Neurologică Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic RMN cerebral Inițial,la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma/ Potențiale auditive evocate Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Cardiologică Scăderea capacității de efort EKG Ecocardiograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni* Nefrologică Alterarea funcției renale. Examen de urina, Urocultură, Creatinină Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Digestivă Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Hematologică/Imunologică Infecții respiratorii recidivante/ deficit imun Hemo-leucograma Imunograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, la fiecare 6/12 luni Teste specifice de laborator anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa Oligozaharide în ser/urină La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi) Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului Durere/calitatea vieții Ameliorarea calității vieții-examen clinic obiectiv Inițial, la fiecare 6 luni Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agentia Națională a medicamentului Monitorizare continuă NOTĂ: * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 299 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 300 cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 300 cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA Indicații Terapia de substituție enzimatică la pacienții cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecțiune denumită și deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1). Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în creier. Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii. Fiecare flacon de conține cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluție (30 mg/ml) Criterii de includere în tratament Pacientii care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat in urma evaluării activității enzimei TPP1 *In Europa sunt clinici unde se trateaza si la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului Există consimțământul scris al părintelui sau tutorelui legal și acordul acestuia, dacă este cazul. Parintele sau apartinatorul legal au capacitatea de a respecta cerințele protocolului, în opinia medicului curant. Criterii de excludere: Pacientul are o altă boală neurologică moștenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2 Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie) Necesită suport de ventilație, cu excepția suportului neinvaziv noaptea Are contraindicații pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficiență respiratorie severă sau anomalii de coagulare) Are contraindicații pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier) Pacientul are infecții severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată Pacientul este predispus la complicații după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienții cu hidrocefalie sau șunturi ventriculare Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa Are o afecțiune medicală sau o circumstanță care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic. Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa. Precautii speciale Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic. Tratament Doze și mod de administrare Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale. Doze Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară. În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs) Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice. Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți. Ajustări ale dozei Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent. Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate. Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului. Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic. Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1). Tabel 1: Doza și volumul de Cerliponasum alfa Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni (mg) Volumul soluției de cerliponază alfa (ml) între momentul nașterii și < 6 luni 100 3,3 între 6 luni și < 1 an 150 5 între 1 an și < 2 ani 200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare) 6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare) peste 2 ani 300 10 Mod de administrare Utilizare intracerebroventriculară. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului O tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării. Cerliponasum alfa și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință. Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice. După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat. Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa Administrați Cerliponasum alfa înainte de soluția de spălare. Marcați linia de perfuzie cu eticheta „Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară”. Atașați seringa care conține Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 µm. Vezi Figura 1. Amorsați componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa. Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta ( vezi Contraindicatii și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ). Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective. Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. • Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular . Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ). Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). • Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției. Așezați seringa care conține Cerliponasum alfa în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă. A nu se administra ca bolus sau manual. Inițiați perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. Verificați ca seringa cu „Cerliponasum alfa” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectațio de tubulatură. Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale. Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare Perfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălare Administrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa. Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare. Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă. A nu se administra ca bolus sau manual . Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. Verificați ca seringa cu „soluție de spălare” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie. Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției. Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale. Contraindicații Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ). Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal. Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ). Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Complicații asociate cu dispozitivul La pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat. Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul. Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de administrare și Contraindicații ). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare. După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare. Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv. În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni. Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă. Monitorizarea tratamentului Monitorizare clinică și paraclinică Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani. Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare ). Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2 Domeniul Scorul Evaluarea Funcția motorie 3 În mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice. 2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente. 1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască. 0 Nu mai poate să meargă sau să se târască. Funcția de limbaj 3 În aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin. 2 Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil). 1 Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile. 0 Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile Copii și adolescenți În momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienții cu o afecțiune LCN2 avansată și nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic. Reacție anafilactică Nu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării. Conținutul de sodiu Acest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450. Fertilitatea, sarcina și alăptarea Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă. Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întreruperea tratamentului In cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa. Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului. Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul. Reacții adverse posibile Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): febră vărsături stare de iritabilitate convulsii (crize) reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației, răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau incontinență Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): infecții bacteriene asociate cu dispozitivul încetinirea bătăilor inimii dispozitivul nu funcționează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată după datele disponibile) dispozitivul este dislocat și nu funcționează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie inflamare a creierului din cauza unei infecții asociate cu dispozitivul Acest medicament poate cauza și alte reacții adverse: Reacții adverse foarte frecvente: durere de cap nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului rezultate anormale ale activității electrice a inimii (ECG) celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator infecții ale nasului sau gâtului (răceală) probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat) Reacții adverse frecvente: durere erupție trecătoare pe piele urticarie „căderea în față” a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul) durere de stomac scurgeri ale dispozitivului vezicule apărute în gură sau pe limbă umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor stare de nervozitate tulburare la stomac sau în intestine Raportarea reacțiilor adverse Este necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare. Prescriptori Medici specialisti in neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 300 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 301 cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 301 cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS Indicații Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală pulmonară moderată sau funcție pulmonară în declin. Criterii de includere în tratament Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin examen CT Sau Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide) Sau Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) � 0.8 ng/ml Vârsta peste 18 ani Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) � 70% față de valoarea normală (postbronhodilatator) Criterii de excludere din tratament Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină Atenționări speciale: Valori anormale ale testelor hematologice și hepatice Funcție renală anormală Infecții intercurente la momentul inițierii terapiei Chilotorax Transplant pulmonar în antecedente Probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază Probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție a glucozei/galactozei Pacienții cu hiperlipidemie deja instalată. In situatiile enumerate este necesara o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniția o schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus Tratament Doza inițială trebuie să fie de 2 mg/zi. Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecință zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în același mod, fie cu alimente, fie fără. Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Precautii de administrare Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Sirolimus la copii și la adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Experiența existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii și adolescenți. Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal și în ficat. Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subțire. De aceea, absorbția și eliminarea ulterioară ar putea fi influențată de substanțe care afectează aceste proteine. Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimusși cresc nivelurile acestuia, și includ anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol ), anumite medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu ( diltiazem, verapamil, nicardipină ), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină ), anumiți inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir ), antagoniști ai receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină și danazol . Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimusși reduc nivelurile serice ale acestuia. Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice ( rifampicina, rifabutina ), sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină. Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată. Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate crește riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină. Insuficiență hepatică Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienții cu insuficiență hepatică. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreținere. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienții cu insuficiență hepatica. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentrației stabile datorată unui timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentrații stabile la 3 determinări consecutive ale concentrațiilor minime de sirolimus. Sarcina Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepție în cursul tratamentului, precum și timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus. Alăptarea Nu se cunoaște dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilității apariției de reacții adverse la sugari alăptați la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au aratata ca in urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreția de radioactivitate în laptele. Fertilitatea La unii pacienți cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării. Au fost raportate chisturi ovariene și tulburări menstruale (inclusiv amenoree și menoragie). La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile ovariene și tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius. Este necesara precautie in cazul in care pacientul primeste oricare din următoarele medicamente: orice alte medicamente imunosupresoare medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecțiilor, ca de exemplu claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol. orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul și diltiazemul medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina - medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida, cimetidina, metoclopramida bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson și în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecția cu HIV și hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir) Sunătoarea (Hypericum perforatum). Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus. Monitorizarea tratamentului Concentrațiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menține concentrațiile între 5 până la 15 ng/ml. La majoritatea pacienților ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relații de proporționalitate simplă: noua doză = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă). Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentrațiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreținere de Sirolimus este ajustată, pacienții trebuie să continue cu noua doză de întreținere timp de cel puțin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentrației. Odată ce este obținută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puțin o dată la 3 luni. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienții cu funcție hepatică afectată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreținere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece acești pacienți prezintă un timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentrații stabile. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienți) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecția de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipația, greața, cefaleea, scaderea in greutate, creșterea creatininemiei și creșterea lactatdehidrogenazei (LDH) sanguine. Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creștere a nivelurilor colesterolului și trigliceridelor. Întreruperea tratamentului Funcție pulmonară alterată Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic și/ sau clinic) Efecte adverse severe Toxicități inacceptabile În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de 35,8 luni. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 301 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 302 cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 302 cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL Darvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate, extrase din țesut adipos. Indicațiile tratamentului cu darvadstrocel Darvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienții adulți cu boala Crohn luminală non-activă/ușor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel puțin un tratament convențional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea deasupra liniei pectinate, prin prezența mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul perianal sau cu fistula rectovaginală. (studiul de aprobare a relevat indicația de fistulă complexă cu maxim 2 orificii interne și max 3 orificii externe). Pacientul va fi înrolat în registrul european INSPIRE al pacienților diagnosticați cu fistule perianale complexe la pacienții adulți în cadrul bolii Crohn luminale non activă/ușor activă care au fost supuși tratamentului cu darvadstrocel. Criterii de includere: Varsta > 18 ani Boala Crohn luminala non-activa/usor activa Fistula Perianala Complexa – definita : � 1 leziune interna si � 2 leziuni externe Tratament anterior cu: Antibiotice: Ciprofloxacin sau Metronidazol; Imunosupresoare: Azatioprina si/sau 6-mercaptopurina; Terapie biologică. Preprocedural Trebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau ușor activ (pe baza CDEIS, CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel. Este necesar un examen RMN pelvin, ( + eventual ecografie transrectală) și examinare chirurgicală sub anestezie a fistulei cu 2 -3 săptămâni înainte de administrarea propriu-zisă. In timpul interventiei este evaluata anatomia fistulei (numărul de fistule existente și deschiderile acestora), topografia (extensia și relația cu sfincterele și ceilalți mușchi pelvieni) și complicațiille potențiale asociate (cum ar fi abcesele). Deasemenea va fi evaluata afectarea mucoasei intestinale – (dacă este o forma clinica ușoară sau inactivă). Se recomandă chiuretarea viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu accent special în zona deschiderilor interne, folosind o chiuretă metalică. În cazul unui abces, sunt necesare incizarea și drenarea, și trebuie efectuate suturi de tip Seton, dacă este cazul, conform procedurilor chirurgicale de rutină. Înainte de a programa administrarea Darvadstrocel, chirurgul trebuie să se asigure că nu există niciun abces. Doze și mod de administrare Întrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare următoarele condiții cumulate: administrarea într-un centru care dispune de o echipă interdisciplinară definită (gastroenterolog, chirurg, radiolog, anestezist, farmacist), cu experiență în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale pregătirea prealabilă a membrilor echipei interdisciplinare în cadrul programului educațional implementat și susținut de deținătorul autorizației de punere pe piață, de informare și instruire a personalului medical specializat cu privire la tratamentul cu darvadstrocel, în vederea pregătirii adecvate a pacientului și a administrării corecte intra - operator Darvadstrocel va fi administrat prin injectare în țesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical, sub anestezie (generală sau locală) și va fi efectuată de un chirurg cu experiență în patologia anoperianală. O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare flacon conține o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conținutul integral al celor 4 flacoane va fi administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne și până la trei leziuni externe. Aceasta înseamnă că o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei canale de fistulă care se deschid în zona perianală. urmează: Dacă există suturi Seton, acestea vor fi scoase. Identificarea poziției deschiderilor interne - se recomandă injectarea unei soluții de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) prin deschiderile externe până când iese prin deschiderile interne. Injectarea oricărei alte substanțe prin canalele fistulare, cum ar fi peroxid de hidrogen, albastru de metil, soluții de iod sau soluții de glucoză hipertone, nu este permisă, întrucât aceste substanțe compromit viabilitatea celulelor care se vor injecta. Se efectuează o toaletare viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu un accent special asupra zonelor deschiderilor interne, utilizând o chiuretă metalică. Se suturează deschiderile interne, pentru a le închide. Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum pași: După toaletarea canalelor fistulare, Darvadstrocel trebuie administrat conform următorilor Tehnica de administrare: Administrarea se efectuează in maximum 24 de ore de la primirea flacoanelor in spital, astfel încât administrarea să se încadreze in termenul de valabilitate de 72 de ore. Pregătirea : Data expirării produsului trebuie reconfirmată. Se reface suspensia celulară prin scuturarea ușoară la nivelul fundului flacoanelor, până când se obține suspensia omogenă, evitând formarea bulelor. Fiecare flacon va fi utilizat imediat după refacerea suspensiei, pentru a preveni resedimentarea celulelor. Se scoate capacul flaconului, se răstoarnă ușor flaconul și se aspiră întregul conținut, utilizând o seringă cu un ac convențional, cu un calibru ce nu trebuie să fie mai mic de 22G. Se înlocuiește acul cu un ac mai lung, cu un calibru de cel puțin 22G, pentru a ajunge la locurile vizate de injectare. Se repetă pașii (b), (c) și (d) pentru fiecare flacon la rând Injectarea Pentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a lungul pereților canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziționarea vârfului acului în locul de injectare vizat, se efectuează o ușoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară. Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus și se procedează, după cum urmează: - dacă există o singură deschidere internă, se injectează conținutul fiecăruia dintre cele două flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în țesutul din jurul deschiderii interne unice. - În cazul în care există două deschideri interne, se injectează conținutul primului flacon, sub formă de depozite mici în țesutul din jurul unei deschideri interne. Apoi, se injectează conținutul celui de-al doilea flacon, în depozite mici, în țesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne. Injectarea de-a lungul pereților canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe și din interiorul lumenului fistular: - în cazul în care există o singură deschidere externă, se injectează separat conținutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereții țesutului, pe lungimea canalelor fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară. – Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conținutul celor două flacoane rămase, în mod egal între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor fistulare, pentru a evita scurgerea celulelor. Se masează ușor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde și se acoperă deschiderile externe cu un pansament steril. Se recomandă continuarea tratamentului de fond a bolii inflamatorii independent de administrarea darvadstrocel. . Contraindicații : Fistula recto-vaginala; Stenoza anala sau rectala; Inflamatii active la nivel anal sau rectal (definite prin prezenta ulceratiilor superficiale sau profunde); Prezenta colectiilor (abceselor) > 2cm, ce nu au fost drenate corespunzator la vizita de pregatire; Pacientii care au avut in antecedente interventii chirurgicale altele in afara de drenaj sau seton; Pacientii care au primit corticoterapie cu mai putin de 4 saptamani inainte de procedura Hipersensibilitatea la darvadstrocel sau la oricare dintre excipienți Sarcină sau alăptare Mai mult de 2 leziuni interne si mai mult de 3 leziuni externe; Evaluarea răspunsului și durata tratamentului cu darvadstrocel Eficiența tratamentului cu darvadstrocel va fi evaluată la săptămâna 24 și va fi definită prin: Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate și absența colectării , confirmată prin RMN) Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN) Pacienții care nu au obținut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluați din punct de vedere al eficienței la tratament în săptămâna 52. În prezent, eficacitatea sau siguranța administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită, deci nu va fi recomandată. Monitorizarea efectelor secundare După administrarea darvadstrocel, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția efectelor secundare (ex : abces anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare. Medici prescriptori : decizia de administrare apartine echipei multidisciplinare coordonate de medicul gastroenterolog Medici care vor administra efectiv tratamentul : administrare exclusiv intraspitaliceasca efectuata de medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 302 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 303 cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM cu următorul cuprins: ”Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 303 cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM Definiție Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (�-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme: tip 1; tip 2 (forma acută neuronopată); tip 3 (forma cronică neuronopată). Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii: valoare scăzută a � glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei � glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular. Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza per oral. Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1 Tabelul I Ex. Bioumorale Evaluarea organomegaliei** Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio- Pulmonare Calitatea Vieții ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta bilirubina (directă si indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina 3. DEXA (de coloana lombara si de col femural bilateral) SF-36 Health Survey ( Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional si stare de bine) Hemoleucogramă: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc 1 ) Analiza mutațiilor Teste hepatice AST/ALT Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritină Teste opționale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12 Volumul splinei (IRM/CT volumetric) Volumul hepatic (IRM /CT volumetric) IRM*** (secțiuni coronale; T1 si T2 ) a întregului femur (bilateral) Rgr. femur (AP- bilateral) coloană vertebrală (LL) ECG Rx. toracic 3.Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. Evaluare la stabilirea diagnosticului 1 markeri sensibili ai activității bolii * unul dintre cele trei teste ** organomegalia se va exprima atât in cm 3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 *** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Criterii de includere în tratament Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulti cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicatii) : Creștere viscerală: Splenomegalie: �5 MN* (forma usoara); >5 --- � 15 MN* (forma medie) Hepatomegalie: �1,25 MN* (forma usoara); >1,25 --- � cu 2,5 MN* (forma medie) *Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicatia mentionata sub tabele. Citopenie: Hb scazuta (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - <12 g/dl --- �10 g/dl (forme usoare); <10 g/dl --- � 9 g/dl (forme medii) Trombocite < 150000/mmc --- � 120000/mmc (forme usoare); < 120000/mmc --- � 60000/mmc (forme medii) Boală osoasă usoara/moderata definită prin: dureri osoase (daca se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulara. Criterii de excludere a pacienților Hipersensibilitatea la substața activă sau la oricare dintre excipienți Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei  30ml/min și 1,73m 2 ) Insuficiență hepatică Sarcină și alăptare Schema terapeutică Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi. La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 m 2 , administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 m 2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi Monitorizarea pacienților „Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective: Anemia: hemoglobina trebuie să crească: � 11 g/dl (la femei); � 12 g/dl (la barbati) Trombocitopenia: fără sindrom hemoragipar spontan; trombocitele trebuie să crească: de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați); la valori normale (la pacienții splenectomizați) Hepatomegalia obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1 ) Splenomegalia obținerea unui volum splenic � 2-8xN 2 ) Dureri osoase absente Crize osoase absente Ameliorare netă a calității vieții Notă: 1 ) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 2 ) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 Tabelul II Evaluare in cursul monitorizării Parametru La fiecare 6 luni La fiecare 12-24 luni Hemoleucograma Hb X X Nr. Trombocite X X Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc 1 ) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta X (oricare din teste) Evaluarea organomegaliei* Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric) X Evaluarea bolii osoase 1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral) X X X X 3. DEXA (de coloana lombara si de col femural) X Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X Teste bio-umorale*** X Calitatea vieții SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X Rgr.: femur (AP- bilateral) coloana vertebrala (LL) 1 markeri sensibili ai activității bolii * organomegalia se va exprima atât in cm 3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice. *** A se vedea in tabelul nr. I Criterii de intrerupere a tratamentului Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul sa continuie tratamentul: diaree (raportata la 80% dintre pacienti), flatulenta si dureri abdominale. tremor (raportat la 37% dintre pacienti) scadere in greutate (raportata la 8% dintre pacienti). Evolutie nefavorabila a bolii sub tratament Lipsa de complianta la tratament. In situatia intreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea in vedere tratamentul cu Eligustat. Prescriptori Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie. NOTĂ: Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj.” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 303 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (N03AX23): DCI DCI BRIVARACETAMUM Indicație: terapie adjuvanta in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacientii epileptici, adulti si adolescenti, incepand cu varsta de 16 ani Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulți și adolescenți incepand cu varsta de 16 ani Se va lua în considerare la pacientii care au incercat anterior doua medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reactii adverse Condiționare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Mod de inițiere tratament: Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulți sau neuropediatri și poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulți sau neuropediatri la fiecare 6 luni. Doza terapeutica este considerata intre 50 si 200mg/zi administrata in doua prize la interval de 12 ore Medicatia poate fi instituită în doze terapeutice de la inițiere luând în considerare tolerabilitatea și vor fi ajustate conform cu particulăritățile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potențiale Urmarire terapeutica: Nu există indicatie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator La momentul actual nu există indicatie pentru monitorizarea nivelului plasmatic În cazul omiterii uneia sau mai multor doze , se recomandă pacienților să ia o doză imediat ce își aduc aminte și să ia doza următoare la ora obișnuită dimineața sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentrației plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate și se poate preveni apariția crizelor favorizate de întreruperea temporara. Intreruperea definitiva a tratamentului va fi efectuata progresiv fiind recomandata o rata de reducere cu 50 mg/zi saptamanal, in ultima saptamana de tratament se recomanda o doza reziduala de 20 mg/zi Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcție de frecvența acestora, au fost următoarele: foarte frecvente (� 10%): vertij, somnolență, frecvente (� 1%, <10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greață, vărsături, constipație, infecții respiratorii superioare, tuse, gripă mai puțin frecvente (� 1/1000, <1%): neutropenie, ideație suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitație. Populații speciale: Vârstnici (>65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze Insuficiența renală: nu sunt necesare ajustari de doza Insuficienta hepatica : Pentru toate stadiile de insuficiență hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care sa documenteze efectele Brivaracetam la fat sau privind evolutia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii si a alaptarii. Nu sunt date care sa sustina un efect asupra fertilitatii. Precautii speciale: Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avută în vedere inițierea unui tratament adecvat. Pacienților (și îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariției semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar . Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucozăgalactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate de brivaracetam conțin o cantitate neglijabilă de sodiu. Capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje poate fi afectata la pacientii care dezvoltă somnolență, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de actiunea asupra SNC. Acestia sunt sfatuiti sa evite aceste activități pana la compensarea acestor efecte. Interacțiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam față de placebo la pacienții tratați concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranță sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de accentua efectul alcoolului etilic asupra funcției psihomotorii, atenției și memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacțiuni farmacocinetice: Concentrațiile plasmatice de brivaracetam pot crește la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacțiuni mediate de CYP2C19 cu relevanță clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienții care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină . Interactiuni cu ale medicamente antiepileptice (MAE) Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentrațiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alți inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie inițiat și încheiat cu precauție. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacțiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut.Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam)” După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 304 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 305 cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE cu următorul cuprins:

”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 305 cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE

Indicații terapeutice Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând: deficiența de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithintranscarbamilază (OTC), argininosuccinat-sintetază (ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul în N-acetilglutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina (ORNT1). Doze și mod de administrare Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de: 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg. 9,9 - 13,0 g/m2/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenți și adulți. Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Criterii de tratament Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia. Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea, alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea in evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente). Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viață) și, de asemenea, la pacienții cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parțial, manifestat după prima lună de viață). Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru, neurolog, biochimist, farmacist, nutriționist). Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulții și la copiii capabili să înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să înghită comprimate și pentru pacienții cu disfagie. Monitorizare terapeutică: concentrațiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esențiali (în special aminoacizi cu lanț ramificat), carnitină și proteine serice trebuie menținute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menținută la niveluri mai mici de 1000 µmol/l. Abordarea terapeutică nutrițională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conținut redus de proteine și în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esențiali și de carnitină. La pacienții diagnosticați cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitintranscarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/m2/zi. Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/m2/zi este necesară la pacienții diagnosticați cu deficit de ASS sau ASL. Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine. Doza totală zilnică trebuie divizată în cantități egale și administrată la fiecare masă principală (de exemplu de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantități mari de apă. In timpul tratamentului se vor urmari atent posibile: scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale și fosfatului. creșteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului și sodiului. creștere ponderală. Contraindicații Sarcina. Alăptarea. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienții cu disfagie datorită riscului potențial de ulcerație esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac. Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conține 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenți cu 2,5 g (108 mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecință Natrii Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală gravă, și în stările clinice în care apar retenție de sodiu și edeme. Deoarece metabolismul și excreția fenilbutiratului de sodiu se desfășoară la nivelul ficatului și rinichilor, Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreția renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu. Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienți, chiar și în timpul terapiei. Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgență medicală. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreția renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu. Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol și valproat. Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentrațiile amoniacului plasmatic. Se recomandă controlul mai frecvent al concentrațiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente. Reacții adverse Tulburări hematologice și limfatice Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie Mai puțin frecvente: anemie aplastică, echimoză Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetență Tulburări psihice Frecvente: depresie, irascibilitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: sincopă, cefalee Tulburări cardiace Frecvente: edem Mai puțin frecvente: aritmie Tulburări gastro-intestinale Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, disgeuzie Mai puțin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: erupții cutanate, mirosul anormal al pielii Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente: acidoza tubulară renală Tulburări ale aparatului genital și sânului Foarte frecvente: amenoree, menstruație neregulată Durata tratamentului Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea transplantului de ficat). Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe. Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie si pediatrie.”