Ghid · Ministerul Sănătății

Ghidul din 18 octombrie 2010

de practică medicală pentru specialitatea reumatologie - "GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICE" - Anexa 4

prezumat în vigoare

Data actului: 18 octombrie 2010
Emitent: Ministerul Sănătății
Publicat în: Monitorul Oficial nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
Citează: 1 act
Structură: 0 articole · 380.773 caractere
Sursă: legislatie.just.ro

Textul nu are o structură pe articole recunoscută și este afișat ca atare.

----------

Anexa nr. 1

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

Introducere

Scopul tratamentului

Evaluare clinică și factori care influențează decizia terapeutică

Recomandările de tratament EULAR

Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce

Metode de tratament

6.1.

Farmacologic:

6.1.1.

Terapia remisivă clasică :

Generalități

Metotrexat

Leflunomide

Sulfasalazina

Antimalarice de sinteză

Ciclosporina

Săruri de Aur

D- penicilamina

Azatioprina

Ciclofosfamida

6.1.2.

Terapii biologice

Terapii antiTNFalpha și IL6

A.1.

Criterii de includere

A.2.

Scheme terapeutice

A.3.

Evaluarea răspunsului la tratament

A.4.

Criterii de excludere

Terapia anti CD20

B.1.

Criterii de includere

B.2.

Scheme terapeutice

B.3.

Evaluarea răspunsului la tratament

B.4.

Criterii de excludere

Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T

C.1.

Criterii de includere

C.2.

Scheme terapeutice C.3.Evaluarearăspunsului la tratament

C. 4. Criterii de excludere

6.1.3.

Terapia simptomatică

Antinflamatoare nesteroidiene

Hormoni glucocorticoizi

6.2 Tratamentul chirurgical

6.3. Recuperare și reeducare funcțională

Monitorizarea activității bolii precum și a eficienței toleranței programului terapeutic

Terapia poliartritei reumatoide în sarcină

INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidă

(PR)

este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv și deformant, însoțită de multiple manifestări sistemice.

PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalență de aproximativ 1% în populația generală, putându-se estima un minim de

200.000 bolnavi în țara noastră. Incidența anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei și 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbați.

Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a țesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) și afectare polisistemică. Majoritatea pacienților prezintă o evoluție cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce

distrucție

articulară

progresivă,

ireversibilă,

deformări articulare permanente, însoțite de deficit funcțional și reducerea speranței de viață.

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci și o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate,

dar

studiile

economie

sanitară

demonstrat

că dimensiunea

cheltuielilor

generate

complicațiile

PR,

spitalizare, intervenții chirurgicale și reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depășesc

mult

costurile

determinate

consultațiile

medicale

și tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficiența economică a profilaxiei și tratamentul precoce, față de cel tardiv.

SCOPUL TRATAMENTULUI

În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaște nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.

Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum și

utilizarea

timp

agenților

care

reduc

probabilitatea

leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de

(uneori

dificilă

în

stadiile

incipiente),

urmată

evaluarea periodică

activității

bolii,

eficienței

programului

terapeutic

și

a toxicității medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.

Este

demonstrat

că

pacientii

activă,

poliarticulară

și seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluția în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor

reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce

și agresivă.

Deși scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.

Remisiunea

se definește ca fiind absența:

•

durerii de tip inflamator și a simptomelor de inflamație sinovială

•

redorii matinale

•

asteniei

•

modificării reactanților de faza acută (VSH si PCR)

•

progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a:

•

controla activitatea bolii

•

reduce durerea și simptomele inflamației sinoviale

•

menține

capacitatea

funcțională

gestică

uzuală

și muncă

•

menține calitatea vieții

•

încetini evoluția leziunilor articulare

EVALUARE CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile

ACR:

redoare matinală :

la nivelul și în jurul articulațiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;

artrită în cel puțin 3 zone articulare : minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacție de țesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele

zone

articulare

posibil

afectate

sunt:

articulațiile interfalangiene

proximale

(IFP),

metacarpofalangiene

(MCF),

radiocubitocarpiene

(RCC),

coate,

genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga;

artrită a articulațiilor mâinilor : cel puțin o zonă articulară tumefiată (conform definiției de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;

artrite simetrice : afectarea simultană bilateral a acelorași arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;

noduli

reumatoizi :

subcutanați,

dispuși

deasupra proeminențelor

osoase,

suprafețelor

extensie

sau regiunilor juxtaarticulare, observați de un medic;

factor reumatoid (FR) seric : evidențierea unei cantități anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puțin de 5% dintr-o populație martor de subiecți sănătoși;

modificări radiologice : leziuni tipice pentru PR evidențiate pe

radiografia

posteroanterioară

mâini

RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulațiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).

Criteriile 1-4

trebuie să fie prezentate pe o perioadă de

minim 6 săptămâni

Pentru

diagnosticul PR

este necesară prezența a

minim 4 din cele 7 criterii

Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui

plan individual de tratament,

care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune

precizarea

prognosticului

bolii

pentru

evaluarea

opțiunilor terapeutice:

în

alegerea

terapiei

fond

ține

cont

de particularitățile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacțiilor adverse și

monitorizarea lor, de costul terapiei precum și de preferințele bolnavului. Educarea pacientului este esențială pentru stabilirea unui parteneriat între medic și bolnav, care va contribui semnificativ la reușita tratamentului.

Momentul

aplicării

și

agresivitatea

programului

tratament necesită

aprecierea

corectă

prognosticului

bolii .

prognostic nefavorabil

este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanților de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulații tumefiate, status funcțional alterat (apreciat prin HAQ), prezența manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

RECOMANDĂRILE EULAR

În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat

recomandările EULAR în managementul AR

Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoștințe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică și folosind ca

fundamentare

nivele

evidență

unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:

■

1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă

■

2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă

■

3a/3b: studii case-control

■

4: serii de cazuri

■

5: opinia experților.

Pornind de la nivelele de evidență disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:

■

A: studii consistente de nivel 1

■

B: studii consistente de nivel 2-3

■

C: studii consistente de nivel 4

■

D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Grupul

formulat

număr

principii

universale

și

15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă științifică ( metodologică) dar și dintr-o perspectivă economică ( de cost-eficiență ).

Cele

4 principii universale

sunt reprezentate de:

■

Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă

■

Reumatologii sunt specialiștii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienții cu PR

■

Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient și reumatolog

■

PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât și social (dpdv al pierderii capacității de muncă) , ambele aspecte trebuie luate în considerație de reumatologul curant.

■

Recomandarea 1 ”inițierea terapiei”:

terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie inițiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR

(perspective

științifică

nivel

evidență

Ia,

grad

de recomandare

perspectiva

economică

nvel

evidență neprecizat)

■

Recomandarea 2 “ treat to target”:

la fiecare pacient tratamentul

trebuie condus astfel încât să se obțină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluției acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă și frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva științifică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A ).

■

Recomandarea 3 “ primul remisiv”:

methotrexatul trebuie să facă

parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienții cu AR activă (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A,

perspectiva

economică:

nivel

evidență

IIb,

grad

de recomandare B)

■

Recomandarea 4 “ prime remisive alternative”:

numai în caz de contraindicație

sau intoleranță la MTX, următoarele remisive pot fi luate

în

considerare

parte

primei

strategii

terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidență I sau IIb, grad de recomandare B ).

■

Recomandarea 5 “monoterapie versus terapia combinată” :

pacienții naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva științifică : nivel

evidență

Ia,

grad

recomandare

perspectiva economică : nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

■

Recomandarea 6 “ glucocorticoizii “:

glucocorticoizii pot fi utili ca

terapie inițială de scurtă durată în combinație cu remisive sintetice (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A,

perspectiva

economică:

nivel

evidență

IIc,

grad

de recomandare B).

■

Recomandarea 7 “terapia biologică”:

dacă ținta terapeutică nu

este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic

este

necesară

în

prezența

unor

factori

individuali

de prognostic nefavorabil; în absența acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva științifică : nivel

evidență

Ia,

grad

recomandare

perspectiva economică: nivel de evidență IIb , grad de recomandare B ).

■

Recomandarea 8 “ terapia biologică”:

La pacienții care răspund

insuficient la MTX și/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidență IIb, grad de recomandare B).

■

Recomandarea 9 “ după eșecul unui blocant de TNF “:

pacienții care au prezentat eșec la primul blocant TNF se vor încerca

alt

blocant

TNF,

rituximab,

tocilizumab,

abatacept

(perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidență IIb, grad de recomandare B)

■

Recomandarea 10 “ AR refractară “:

în caz de AR refractară

severă sau de contraindicații la agenți biologici sau remisivele sintetice menționate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în considerație: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menționate anterior (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate ).

■

Recomandarea 11 “ strategii terapeutice”:

o strategie terapeutică

intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu mențiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva științifică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate ).

■

Recomandarea 12 “ oprirea terapiei”:

la pacienții în remisie

persistentă glucocorticoizii pot fi opriți și se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B) .

■

Recomandarea 13 “ oprirea terapiei”:

la pacienții în remisie

persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudență a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului și pacientului (perspectiva științifică : nivel de evidență neprecizat, perspectiva economică : nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

■

Recomandarea 14:

în cazul pacienților naivi la remisive dar cu

factori de prognostic nefavorabil se poate lua în considerație o terapie inițială combinată cu MTX și un biologic ( intervenția nu este

cost

–

eficientă,

dar

este

considerată

medical

justificată) (perspectiva științifică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare C,

perspectiva

economică:

nivel

evidență

Ib,

grad

de recomandare A)

■

Recomandarea 15 “ alți factori “:

în ajustarea terapiei, în afară de

activitatea bolii, trebuie luați în calcul și alți factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidități și problemele de siguranță a tratamentului (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate )

Terapia de prima linie

Methotrexat

7,5-20mg/săpt

Leflunomid

20mg/zi

Sulfasalazina

2 g/zi

Hydroxychloroquina

400mg/zi

Ciclosporina

3-5 mg/kgc/zi

Azathioprina

100mg/zi

Terapia de linia a-IIa

- P.R. activă( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h

-Utilizarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activă în continuare

Terapia anti TNF

a :

Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF

Non responderi la unul sau mai mulți blocanti TNF

Rituximab Abatacept,Tocilizumab

Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE

Recunoscând semnificația majoră a diagnosticului precoce și a inițierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind

managementul artritei precoce , definită ca o artrită precoce nediferențiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă și erozivă :

artrita se caracterizează prin tumefacție articulară, însoțită de durere sau redoare. Pacienții cu artrită a mai mult de o articulație trebuie trimiși

și

consultați

medicul

reumatolog

în

primele

6 săptămâni de la debutul simptomelor.

examinarea clinică este metoda de elecție pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.

excluderea altor boli decât PR necesită o anamneză și un examen clinic detaliate, precum și examene de laborator care să includă cel puțin: hemograma, examenul de urină, transaminazele și Ac antinucleari.

la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsurați următorii factori ce indică o boală persistentă și erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR și Ac anti CCP, eroziunile radiologice

pacienții aflați la risc de a dezvolta o artrită persistentă și erozivă vor fi tratați cât mai devreme cu agenți remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc

încă

criteriile

stabilite

pentru

diagnosticul

unei artropatii inflamatorii

informarea pacienților privind boala, tratamentul și evoluția acesteia este

importantă,

putând

folosite

programe

educaționale destinate

terapiei

durerii,

prevenirii

dizabilității

și

păstrării capacității de muncă.

AINS pot fi prescrise la pacienții simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal și cardio-vascular

Corticosteroizii

sistemici

reduc

durerea

și

inflamația

articulară, putând fi administrați, temporar, ca adjuvanți în cadrul terapiei remisive.

Administrarea

locală

poate

utilizată

pentru ameliorarea simptomatică locală.

Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază și trebuie utilizat de primă intenție la pacienții cu risc de artrită persistentă.

10)

Obiectivul principal al terapiei remisive este obținerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluției bolii și a reacțiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice

11)

Intervențiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupațională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică

12)

Monitorizarea

activității

bolii

trebuie

să

includă:

NAD,

NAT, evaluarea globală a activității bolii ( de către pacient și medic), VSH și CRP. Evaluarea activității artritei se face la fiecare 1-3 luni,

atâta

timp

cât

fost

obținută

remisia.

Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini și antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluție. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcțională, de exemplu prin HAQ.

METODE DE TRATAMENT

6.1

Tratamentul

farmacologic

constituie

baza

terapiei

PR. Acesta trebuie încadrat într-un

program complex

care include eforturi multidisciplinare pentru menținerea funcției articulare cât mai complete a bolnavului.

Medicina

fizică,

recuperarea

și

reeducarea,

terapia ocupațională,

metodele

psihologice

sunt

menite

să

contribuie

la conservarea integrității funcționale a aparatului locomotor. În functie de

principalele

caracteristici

terapiile

adresate

pot

clasificate

terapii

modificatoare

ale

bolii

(terapii

remisive

fond),

și

terapii simptomatice , care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii .

6.1.1.

Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S)

Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influența pe

termen

lung

evoluția

clinică

bolii.

Din

acest

grup

fac

parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deși rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic,

împiedicând

progresia

leziunilor

osteoarticulare

și

pierderea funcțiilor articulare.

Se consideră în prezent că toți pacienții cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS și CS deși poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare.

Toate terapiile de fond au

caracteristici comune

: efectul lor se instalează

încet

în

timp,

interval

liber

1-6

luni

până

la evidențierea eficienței clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă.

Principalele preparate

remisive clasice utilizate în tratamentul de

fond

sunt

reprezentate

de:

methotrexat,

leflunomid, sulfasalazină .

În

condiții

speciale,

obicei

legate

lipsa

răspuns

la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacțiilor toxice severe și uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.

obicei

medicamentele

aparțin

terapiilor

fond

se administrează secvențial (schema numita

switch ) , este însă posibilă și tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica inițierii tratamentul cu o combinație de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita

step-down ). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond și la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită

step- up ).

Cele

mai

frecvente

combinații

sunt:

MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină , MTX/agenți biologici

Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide

Medicament

Doza uzuală

Latența până

la instalarea

Toxicitate

Obs.

Methotrexat

7,5

mg/.

4-6

Intoleranță digestivă, stomatită,

standardul

săptămână,

săptămâni

hepato-toxicitate,

alopecie,

aur

și

prima

oral, im, sc

urticarie, rash, mielosupresie

optiune

în

(leucopenie

creșterea

terapia remisivă

riscului

infecții,

trombocitopenie,

anemie

megaloblastică), pneumopatie

fibrozantă

(potențial

fatală),

teratogen, cefalee, depresie

Leflunomid

10-20 mg/zi, oral,

4-6

săptămâni

hepato-toxicitate, toxicitate medulară cu creșterea riscului la infecții, rash, intoleranță digestivă: diaree,vărsături, greață, teratogen, hipertensiune arterială, rash ,

alopecie

Persistă

în

organism o perioadă lungă de timp (până la 2 ani)

Sulfasalazină

2000-3000

mg/zi

4-6

săptămâni

rash, intoleranță digestivă, mielosupresie

(rar),

heatocitoliză, oligospermie

Hidroxiclorochin

200-400 mg/zi

2-4 luni

rash, diaree, toxicitate retiniană, neuropatie, crize de hemoliză la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenază

Săruri aur (i.m.)

mg/

săptămână

3-6 luni

rash , stomatită, proteinurie,

mielosupresie, trombocitopenie

Utilizare exterm

de rar

Săruri aur (oral)

3-6 mg/zi

4-6 luni

diaree (frecvent) + cele de la săruri aur (i.m.)

Practic nu se mai folosesc

Azathioprina

50-150 mg/zi

2-3 luni

mielosupresie,

hepatotoxicitate,

intoleranță

digestivă, limfom, rash

D-penicilamină

250-750 mg/zi

3-6 luni

rash, stomatită, disgeuzie, proteinurie, mielosupresie, boli autoimune

Nu se mai folosește

Ciclosporina A

2,5-5 mg/kg/zi

1-2 luni

hipertensiune arterială, nefrotoxicitate, hepatocitoliză, rash , hirsutism, ginecomastie, crize epileptiforme

Ciclofosfamidă

1,5-2,5 mg/kg/zi (p.o.)

10-15 mg/kg/zi

(PEV

4-6

saptamani)

1-2 luni

mielosupresie, cistită hemoragică, intoleranță digestivă, infecții oportunistice, infertilitate, creșterea riscului de neoplazii genitourinare, alopecie, secreție inadecvată de ADH

Terapiile de fond pot controla evoluția PR, dar de obicei

nu vindecă boala . Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obține remisia

control

satisfăcător

bolii,

acest

tratament

trebuie continuat la doze de întreținere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicității o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariției unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanție că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS și a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.

6.1.1.

A. Methotrexatul

Se acceptă în prezent că MTX constituie

tratamentul remisiv clasic cel mai eficient și cel mai bine tolerat al PR.

Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menținere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani

64%,

iar

ani

46%),

însoțindu-se

ameliorare semnificativă a parametrilor clinici și a statusului funcțional.

Debutul acțiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după inițierea terapiei și efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.

MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbția digestivă a MTX este deficitară și din acest motiv, dacă se constată o eficiență redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10

mg/săptămână)

s.c.

Doza

utilizată

variază

între

7,5

și

mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcție de răspunsul individual.

În cazul unor intervenții chirurgicale programate la bolnavii tratați cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator și va fi reluat la 10-14 zile după acesta.

În cazul unor infecții intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienții cu PR tratați cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, și se va administra un tratament antiinfecțios adecvat.

Principalele

reacții adverse

asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară și hematologică.

Toxicitatea hepatică

se manifestă prin apariția steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.

Prevenirea acestor complicații se face prin evitarea administrării MTX la pacienții care prezintă factori de risc favorizanți : consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecția cronică cu virus hepatitic B si C.

Precautiile

impuse

monitorizarea

toleranței

hepatice

la pacienții tratați cu MTX includ:

La iniferea tratamentului:

pentru toți pacienții:

•

teste

hepatice

sanguine:

transaminaze

(ALAT,

ASAT), fosfatază

alcalină,

gamaglutamiltranspeptidaza,

bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B

(VHB) si C (VHC). În cazul infecțiilor virale ar fi utilă și determinarea viremiei VHB sau VHC.

•

alte

teste

standard:

hemograma

completă,

creatinina serică;

indicarea puncției bioptice hepatice se face în următoarele situații (în care se dorește totuși prescrierea MTX):

•

istoric de consum exagerat de alcool;

•

creștere persistentă a valorilor ALAT;

•

infecție cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenței viremiei)

Monitorizarea

2-4

săptămâni

în

primele

luni

de tratament sau la creșterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.

Creșteri

<X2

normalul

impun

repetarea

2-3

săptămâni, creșteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creșteri peste X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.

Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:

după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează

într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale

Conduita funcfie de rezultatul biopsiei hepatice:

grad inflamație cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 și/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) ---- se reia MTX și se monitorizează ca la punctele B, C1 și C2;

grad inflamație cu scor peste 6 și/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX.

Pacienfi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 și C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică � se întrerupe MTX.

Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicității hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla

reacțiile

adverse,

acidul

folic

înlocuit

acid

folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Cele

mai

frecvente

reacții

adverse

sunt

cele

toxicitate gastrointestinală

, exprimate prin: anorexie, greață, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulcerații și eroziuni bucale. Aceste reacții toxice sunt în general ușoare, apar devreme după inițierea terapiei și se ameliorează

după:

reducerea

dozei,

trecerea

administrare parenterală și/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).

Toxicitatea hematologică

include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, și apare la mai puțin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentați de: utilizarea de antifolați (ex.: trimetoprim), deficitul de folați,

insuficiența

renală.

Monitorizarea

hematologică

pacientului tratat cu MTX

se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme

complete

(inclusiv

numărătoare

trombocite). Evidențierea unui volum corpuscular mediu > 100 µ 3

indică prezența deficitului de folați și poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacțiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicației cu MTX (doze excesive sau mielosupresie

manifestă)

administra

urgență

acid

folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil

Pentru

că

rinichiul

este

principala

cale

excreție

MTX, insuficiența renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din

această

cauză

impune

monitorizarea

funcției

renale

prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficiență renală acută prin precipitare în tubii renali.

Toxicitatea pulmonară , atât acută cât și cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potențial fatală. Factori de risc pentru apariția acesteia sunt reprezentați de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstițială. Afectarea pulmonară determinată de MTX

este

asemănătoare

unei

pneumopatii

interstițiale

fibrozante

și poate apare oricând în cursul terapiei precum și la orice doze. Se

recomandă

efectuarea

radiografiei

pumonare

inițierea

terapiei

și ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcționale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.

Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menționate dupa terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor

articulare

ale

bolii,

s-a

constatat

creștere

atât

a numărului cât și a mărimii nodulilor subcutanați.

MTX

are

clar

efect

teratogen

procrearea

fiind

interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există

asemenea

precizat

în

literatură

risc

crescut

apariție al limfoamelor nonHodgkiniene.

Este preferabil să fie

excluși

de la administrarea MTX:

pacienții cu insuficiență renală cronică;

deficit netratat de folat;

boală hepatică activă;

consum excesiv de alcool;.

boli severe concomitente;

noncomplianță

față

programul

terapeutic

și

de monitorizare.

Pentru evitarea reacțiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacțiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Datorită

profilului

eficacitate,

toleranței

și

nivelului

de menținere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual,

standardul și prima opțiune în tratamentul remisiv al PR.

6.1.1

B) Leflunomidul

Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea și activarea limfocitelor T.

Se poate folosi în

monoterapie

sau în

asociere

cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanți ai TNF a.

Conform indicațiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca

terapie de primă intenție

sau ca

alternativă la pacienții care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX .

Efectele benefice pe reducerea activității bolii, păstrarea funcției articulare și întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât

Leflunomid

este

considerat

fel

eficace

și

MTX

în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung față de MTX și LEF.

Tratamentul cu leflunomid se face cu o

doză

de 10-20 mg o dată pe zi, în funcție de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni și atinge un maximum până la 4-6 luni.

Toxicitatea hepatică

a leflunomidului se poate manifesta prin creșteri ușoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariția de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleași condiții ca și pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX crește mult riscul toxicității hepatice (creșteri ale ALAT la 60% din cazuri).

Monitorizarea

terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creșteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:

creșteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni

creșteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid

creșteri peste 3xN sau creșteri mai mici dar persistente – se oprește terapia.

Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenței medicamentului în circuitul enterohepatic, situație în care se recomandă administrarea de colestiramină.

Leflunomid

este

contraindicat

pacienții

funcție

medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea

tratamentului

apoi

monitorizarea

hematologica

urmează același protocol ca MTX.

Are o latență foarte mare în organism. Este

teratogen la ambele sexe , necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum și după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliților activi ai produsului). Înaintea

începerii

tratamentului

leflunomid,

trebuie

exclusă eventualitatea existenței unei sarcini.

6.1.1

C) Sulfasalazina

În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenței scurte până la instalarea efectului și toleranței relativ bune.

SSZ

este

fiind

recomandată

în

primul

rând

pacienților

care prezintă

contraindicații

pentru

MTX

care

tolerat

acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum și în cursul sarcinii. SSZ influențează în sens favorabil toți parametrii

clinici

evolutivitate

PR,

determinând

reducerea semnificativă

acestora

peste

jumătate

din

pacienții

tratați. Administrată

precoce,

SSZ

poate

încetini

progresia

radiologică

a eroziunilor

articulare

specifice

bolii,

dar

mai

slab

decât

MTX

sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni.

Toleranța SSZ este în general bună, spectrul reacțiilor adverse cuprinzând

mai

ales

intoleranța

gastrointestinală

(greață,

vărsături, dureri abdominale, dispepsie) și erupții cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară

(leucopenie,

trombocitopenie,

anemie,

agranulocitoză)

dar impune

monitorizare

periodica.

Monitorizarea

transaminazelor

a hemoleucogramei

face

dupa

protocol

asemănător

MTX

și Leflunomide.

Înainte

administrare,

pacientul

trebuie

chestionat

asupra alergiei

sulfamide,

iar

bărbații

trebuie

avertizați

asupra

riscului apariției oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).

Administrarea se face

pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreținere de 2000 mg/zi. În caz de ineficiență aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.

6.1.1

D) Antimalaricele de sinteză

Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele ușoare de PR.

Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deși pot produce o varietate

reacții

adverse

minore)

și

necesită

monitorizare

de laborator,

numai

examinare

periodică

oftalmologică

(la

inițierea terapiei și apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicității retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienți poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant și antiagregant.

6.1.1

E) Ciclosporina A (CsA)

Datele studiilor clinice existente evidențiază eficacitatea CsA în tratamentul

PR,

medicamentul

fiind

indicat

pacienților

afecțiune severă și activă, care nu au răspuns la terapiile convenționale.

Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcție de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de

5 mg/kg corp/zi. Scopul creșterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.

În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obține un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).

Principalele

reacții

adverse

asociate

utilizarea

CsA

sunt reprezentate de hipertensiunea arterială și toxicitatea renală (potențial severă și ireversibilă).

6.1.1.

F) Sărurile de aur

Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latență fiind cuprins între 3 și 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se dorește o intervenție terapeutică precoce.

Sărurile

aur

pot

administrate

injectabil

(aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg și 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreținere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.

Frecvența

mare

reacțiilor

adverse

impune

monitorizare frecventă și atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie și neutropenie). Indicele de menținere terapeutic este din această cauză modest.

Principalele reacții adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei și se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.

Principala reacție toxică renală și care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunțată în general de apariția proteinuriei și a hematuriei.

În cazul constatării unei proteinurii,

aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depășește 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.

Monitorizarea

toxicității

hematologice

și

renale

face

prin determinarea lunară a:

hemogramei complete;

sumarului

urină,

determinarea

cantitativă

a proteinuriei.

Alte

reacții

toxice

includ:

ulcerații

bucale,

rash,

prurit,

reacții vasomotorii (în special după aurothiomalat).

Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficiență clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicității hematologice și renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacție adversă diaree.

6.1.1.

G) D-penicillamina

Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvența mare a reacțiilor adverse, unele dintre acestea severe.

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită,

disgeuzie,

mielosupresie

(în

special

trombocitopenie), proteinurie.

Mai

rare,

dar

semnificative,

sunt:

sindromul

nefrotic, insuficiența renală și inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.

Schema de administrare este dificil de manevrat și presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăși 1000 mg/zi. În cazul apariției unor reacții toxice medicația trebuie întreruptă imediat.

6.1.1. H

) Azathioprina

Se folosește în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situație în care poate aduce beneficii clinice.

dozele

utilizate

în

PR,

azathioprina

induce

frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicații septice; trombocitopenie, cu sângerări;

anemie

severă),

care

necesită

întreruperea

administrării preparatului.

Alte reacții adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) și de hipersensibilitate.

Este

discutat

potențialul

oncogen

azathioprinei,

în

special pentru bolile limfoproliferative.

Monitorizarea pacienților tratați presupune determinarea lunară a:

hemogramei complete;

testelor hepatice;

nivelului creatininei.

6.1.1.

) Ciclofosfamida

Este un agent alkilant cu puternice proprietăți antiinflamatorii și imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permițând utilizarea de doze cumulative mai mici).

Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament.

Reacțiile

adverse

sunt

foarte

frecvente:

intoleranța

digestivă, alopecie,

mielosupresie

(neutropenie,

trombocitopenie,

aplazie medulară),

cistită

hemoragică,

infecții

oportunistice,infertilitate. Sterilitatea

masculină

este

aproape

inevitabilă;

infertilitatea

și amenoreea

apar

30%

din

femeile

tratate.

Ciclofosfamida

este carcinogenetică, în special pentru țesutul limforeticular și piele.

Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea :

hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune

scaderea

dozei

25%,

scaderea

sub

1500/mmc

impune oprirea tratamentului);

examenului sumar de urină la 6-12 luni

6.1.2

.Terapia biologică

Terapia anti-TNFa și anti IL-6

A.1.

Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu

blocanți de TNF a (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanți IL-6 (Tocilizumabum)

Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

Diagnostic cert

de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);

Pacienți cu

poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1 ), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puțin:

5 sau mai multe articulații cu sinovită activă

(articulații dureroase și tumefiate)

+ 2 din următoarele 3 criterii :

2.1.

redoare matinală peste 60 minute

2.2.

VSH > 28 mm la o oră

2.3.

proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată

cantitativ,

admit

evaluări

calitative

sau semicantitative).

Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv

după utilizarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard , cu durata de

minim 12 săptămâni fiecare , dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepția cazurilor

cu contraindicație la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piața farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistența criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv respectiv.

Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condițiile în care această populație are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD și teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienții cu IDR >5mm sau testați pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic.

Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice se impune la inițierea terapiei cu un agent biologic

screening pentru Ag HBs și Ac VHC.

A.2.

Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți de TNF a

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei cu blocanți TNF medicul curant va alege, funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

Infliximabum : se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 si 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de

infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

Etanerceptum : 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână,

subcutanat;

pentru

asigura

eficacitatea

maximă

se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică ).

Adalimumabum : 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura

eficacitatea

maximă

recomandă

utilizarea

asociată

cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se folosește asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina).

Golimumab

50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeași dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX.

Certolizumab pegol

: 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0, 2, 4 apoi doza de întreținere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică )

A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți IL-6 Tocilizumabum

poate fi administrat pacienților

cu răspuns insuficient la DMARDs,

alți

agenți

biologici

în

terapie

combinată

asociat

cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). Produsul poate

administrat

și

în

monoterapie

pacienții

intoleranță

la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de

480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienții care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca ți continuări ale

tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

A.3.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF a și anti IL-6

Tratamentul biologic anti TNF a și anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei.

Medicul curant are obligația de a evalua răspunsul la tratament și siguranța produsului

cel

puțin

săptămâni.

Dosarul

continuare

a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulații tumefiate și / sau dureroase, duratei redorii matinale, precum și a reactanților de fază acută a inflamației, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare.

Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei între 12 și 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienții a căror greutate depășește 100 kg și la care nu se obține un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creșterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

]

Pentru

Certolizumab

pegol

datele

disponibile

sugerează

că răspunsul clinic se obține de obicei

între 12

Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile :

NAD: numărul articulațiilor dureroase;

NAT: numărul articulațiilor tumefiate;

VAS: scala analog vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient ;

VSH la 1h

DAS 28 calculat conform fișei de evaluare, are următoarele semnificații :

DAS 28 :s 2,6 = remisiune

DAS 28 :s 3,2 = activitate scăzută DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 2: 5,1 = activitate intensă.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul administrat.

Cazul este considerat ca

non responder / parțial responder

dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne 2: 5,1 sau scade cu mai puțin de 1,2 față de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 :s 3,2 este echivalent cu

responder , semnificând boala cu activitate scăzută.

În condițiile de

non responder

, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se crește treptat doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienții non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate

propune inițierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF a (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum) , cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea și riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4.

Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu blocanți de TNF a și anti IL-6

A.4.a. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu blocanți de TNF a

pacienți cu infecții severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste;

pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

sarcina/alăptarea;

copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum , adalimumab, golimumab, certolizumab);

afecțiuni maligne;

pacienți cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10.

orice contraindicții recunoscute ale blocanților de TNF a;

11.

infecții virale cronice VHB datorită posibilității reactivării virale și se folosesc

prudență

cei

infecție

cronică

VHC,

cu avizul

și recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecțioase și cu monitorizare atentă.

A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29)

pacienți cu infecții active, grave;

antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului folosit

Terapia anti CD-20 (Rituximabum)

B.1.

Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum :

Pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, cu

răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți anti TNF-a

(Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienții care la data intrării

în

vigoare

prezentului

protocol

aflau

în

tratament

cu Rituximabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca și continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală). Produsul se va administra conform indicației înregistrate.

B.2.

Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum

Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum

Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2 .

Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 6 luni doar la responderi, în condițiile în care :

există o boală activă reziduală (DAS 28 2:3,2), sau

se produce o reactivare a bolii (creșterea DAS28 cu 2: 1,2).

B.4.

Criterii

excludere

pacienților

din

tratamentul

cu Rituximabum :

hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,

infecții severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecții cu germeni oportuniști,

insuficiența cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),

sarcina și alăptarea,

administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienților în tratamentul cu Abataceptum

Pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranță la cel puțin

un inhibitor al TNFsau alt agent biologic

C2. Schema de utilizare:

Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de

30 de minute.

Tratamentul se repetă la 2 si 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcție de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg--- 500 mg, 60-100kg---750 mg, iar peste 100 kg

1000 mg

C3. Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu >1,2, aceasta permițând continuarea tratamentului.

C4. Criterii de excludere :

antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

infecții severe sau necontrolate cum ar fi septicemia și infecțiile oportuniste;

pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

sarcina/alăptarea;

copii cu vârstă între 0-17 ani

6.1.3

Terapia simptomatică

Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele și simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific și însoțește frecvent terapia remisivă; nu influențează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare și nici evoluția pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacții adverse ( în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea

și

inflamația

articulară

característică

bolii.

AINS

previn distrucția articulară și nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).

Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul,

ibuprofenul,

diclofenacul,

meloxicamul,

iar

dintre

coxibi- celecoxibul si etoricoxib.

Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice .

În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului (afecțiuni gastrointestinale, astm, afecțiuni hepatice, insuficiența renală, boli cardiovasculare)

AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianței, toleranței

Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.

Probleme legate de toxicitatea AINS

în

perioda de sarcină, lactație

va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) și paracetamolul

toxicitatea gastrointestinală

a AINS

Sunt considerați factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

vârsta peste 65 ani

antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

asocieri

medicamentoase-anticoagulante,

corticosteroizi, antiagregante

utilizarea prelungită la doze mari

consumul de alcool, fumatul

prezența Helicobacter Pylori

comorbidități cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie

digestivă

actuală/recentă

și

vor

folosite

precauție, obligatoriu cu protecție gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicați în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active . Pentru

diminuarea

riscului

aparitiei

toxicității

gastrointestinale

se recomandă

utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulcerații gastrice și duodenale) sau a misoprostolului (același efect, dar mai prost tolerat). Deși blocanții H2 scad riscul ulcerațiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulcerațiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este

aprobat pentru reducerea toxicității gastrointestinale a AINS.

Pacienți cu boli cardiovasculare

Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza și perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al

acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicațiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte

La pacienții cu

hipoperfuzie renală

(depleție volemică, terapie diuretică concomitentă,

insuficiența

cardiacă,boli

renale

preexistente,

ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauție în adminstarea AINS atât clasice

cât

și

COX2

selective

pentru

evitarea

insuficienței

renale funcționale

Hormonii glucocorticoizi (GC)

Administrarea orală de CS (în doze

10 mg prednison/zi sau echivalente), precum și a injecțiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienților cu PR activă.

Administrarea locală (intra- și periarticulară) a GC

se dovedește eficientă și lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat și cu precauțiile corespunzătoare. Injectarea

cu GC a uneia sau a câtorva articulații afectate precoce în cursul evoluției bolii determină beneficii atât locale cât și generale. Ameliorarea promptă după administrare

crește

încrederea

bolnavului

în

eficiența

programului terapeutic și permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare,

în

vederea

recuperării

funcției

articulare

compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulații poate fi eficient tratat prin GC administrați local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.

toate

tumefacțiile

articulare

din

reflectă

puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecției articulare. În general, aceeași articulație nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltrațiilor în aceeași articulație sau a infiltrării de multiple

articulații

atrage

fapt

atenția

asupra

necesității

revizuirii întregului program terapeutic.

Administrarea CS orali în doze mici,

poate fi benefică în perioada de latență,până la instalarea efectului medicației de fond, cu ocazia unor pusee

atunci

când

boala

este

suficient

activă

pentru

a compromite funcțiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.

Numeroasele reacții adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administrați perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvența reacțiilor adverse crește atât cu

doza

cât

și

durata

administrării,

pentru

forma

boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăși 10 mg/zi.

GC sunt de asemenea utilizați în PR refractare, la care utilizarea AINS și a medicației de fond nu au dat rezultate, precum și în formele visceralizate de PR, în care prezența ,,vasculitei" reumatoide poate necesita

doze medii

(20-30 mg prednison/zi sau echivalenți) sau

mari

(mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenți).

Pentru reducerea riscului de reacții adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum și respectarea atentă a contraindicațiilor (absolute și relative).

variantă

avantajoasă

administrare

corticoterapiei

este reprezentată

puls-terapie

(1000

mg/zi

metilprednisoloni,

zile succesiv)

minipulsterapie

(250

mg/zi

metilprednisolon

zile succesiv), ea indicându-se în faza inițială de debut acut al bolii precum și în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.

Multiple contraindicații

absolute

(psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau

relative

(TBC, HTA severă, DZ, insuficiența cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior inițierii tratamentului cu GC

Terapia cu GC în PR impune și o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienților este suplimentat cu calciu și vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide

Pacienții cu PR pot beneficia în cursul evoluției bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii și în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulații mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamației articulare și deficitului funcțional, chiar dacă nu poate opri evoluția procesului reumatoid.

Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea

protezelor articulare totale, a obținut progrese remarcabile în refacerea funcției articulare compromise ca urmare a unor distrucții articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la șold și genunchi, deși metoda este aplicabilă la multe alte articulații: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecții, transplante tendinoase.

Reușita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiționată de un susținut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea și reeducarea funcțională în poliartrita reumatoidă

Recuperarea și reeducarea funcțională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menține un bun tonus muscular și o mobilitate articulară normală, de a menține echilibrul psihologic și social

pacientului,

iar

în

stadiile

avansate

ale

bolii

asigura adaptarea funcțională la handicap.

Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de

orteze

(statice

dinamice)

permite,

într-o

oarecare

măsură, prevenirea și tratamentul simptomatic al acestor deformări.

Reeducarea

funcțională

utilizează

în

principal

tehnicile kinetoterapiei

și

ergoterapiei,

asociate

proceduri

fizicale,

masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută

precoce și pemanent adaptată stadiului evolutiv și inflamator al bolii, fiind

contraindicată

în

cursul

puseelor

inflamatorii.

Reeducarea functională trebuie strict individualizată și presupune o bună cooperare între pacient și echipa de tratament.

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICIENȚEI

ȘI TOLERANȚEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC

Monitorizarea evoluției PR și a răspunsului la tratament (tabel II) depinde

severitatea

bolii

și

schema

terapeutică

utilizată,

toți pacienții trebuind să fie urmăriți practic nedefinit. Cei aflați în perioadă de remisie vor fi examinați la fiecare 6 luni, frecvența controalelor de laborator fiind funcție de programul de tratament.

Tabel II. Monitorizarea activității poliartritei reumatoide

fiecare

consultație

evaluarea

existenței

semnelor

obiective de boală activă:

subiective

și

Periodic evaluarea progresiei bolii:

pierderii

Alți parametri pentru aprecierea răspunsului la tratament:

•

durerea articulară

•

redoarea matinală

•

semne inflamatorii articulare

•

deficit funcțional

•

astenie

•

clinic: apariția deformărilor articulare, a mobilitate și a instabilității

•

laborator: reactanții de fază acută (CRP/VSH)

•

radiologie: progresia leziunilor Rx

•

numărul articulațiilor dureroase și tumefiate

•

evaluarea durerii

•

evaluarea statusului funcțional

•

evaluarea globală efectuată de medic și de pacient

Pacienții aflați în perioada inițială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4- 8

săptămâni),

până

când

maladia

poate

temperată.

fiecare consultație întrebarea esențială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistența semnelor de inflamație articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate

semne

care

indică

formă

activă

boală.

Examinarea articulațiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecțiunii și dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanților de fază acută (CRP și/sau

VSH),

aprecierea

statusului

functional

(HAQ)

și

explorarea radiologică a articulațiilor afectate.

Cei

mai

importanți

parametri

luați

calcul

pentru

evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii

sunt: numărul de articulații dureroase

(NAD),

numărul

articulații

tumefiate

(NAT),

evaluarea funcțională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activității bolii (de catre pacient și medic), evaluarea funcțională, reactanții de fază acută (VSH, PCR).

Rezultatele multor studii și practica curentă au confirmat

valoarea monitorizării pentru durere și tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulații recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral).

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale:

analogă

(SVA 100 mm) sau

numerică

(1-10.Scale vizuale sau numerice sunt utilizate și pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient și evaluator.

În încercarea de a include mai mulți parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la

indici combinați (compoziti) de activitate ai bolii.

Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulații precizate mai sus) și include: numărul de articulații dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulații tumefiate din totalul de

28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA).

Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activității bolii . Boala este considerată:

intens activă dacă DAS28 >5.1,

cu activitate moderată pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1

cu activitate redusă dacă DAS28 este <3.2

în remisie dacă DAS28 este <2.6.

Criteriile EULAR

apreciază evoluția în funcție de scăderea DAS28 cu

>1.2 (răspuns bun), între 0.6–1.2 (răspuns moderat), <0.6 (fără răspuns).

Criteriile ACR de răspuns ( ACR20 / ACR50 / ACR70 )

apreciază dacă există ameliorare de < 20% / 50% / 70% în cel puțin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activității bolii – pacient, evaluarea globală a activității bolii – medic, durere, reactanții de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcțională (HAQ).

Poliartrita este considerată in remisie

dacă:

DAS28 este <2.6 sau

dacă conform criteriilor ACR

5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puțin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este

< 30mm/h la bărbați și < 20mm/h la femei.

În

cazul

în

care,

în

ciuda

aplicării

unui

tratament

corect

și complet, boala rămâne activă și prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri:

în cazul unei evoluții severe poliarticulare trebuie avută în vedere creșterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia

cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice

< în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală);

dacă evoluția PR se rezuma la 1-2 articulații, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema.

Deoarece formele active de boală sunt agravate de exercițiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupației, oprirea temporară sau definitivă a serviciului.

Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluțiile chirurgicale.

acestea

adaugă

monitorizarea

toleranței

programului terapeutic, diferențiat funcție de preparatele utilizate.

TERAPIA PR ÎN SARCINĂ

Autoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină:

Categoriile

risc

pentru

medicație

Interpretare

Fără risc

Fără dovezi de risc pentru subiecfii

umani

Riscul nu poate fi exclus

dovezi pozitive de risc

Contraindicat în sarcină

Medicația poliartritei și expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

AINS

Categoriile de risc pentru

medicație (FDA)

Comentarii

Aspirina,

Ibuprofen,

(trimestrul

și

diclofenac,

piroxicam,

ketorolac

sarcină), D (trimestrul 3 de

sarcină)

Celecoxib

(trimestrul

și

sarcină), D (trimestru 3 de sarcină)

Corticosteroizi

Prednison

Metilprednisolon,

Dexametazona, Betametazona

Terapie de fond

Sulfasalazina

Hidroxiclorochina

Azatioprina

Metotrexat

La femeie oprit cu 4-6 luni anterior concepției,

bărbat cu 3 luni

Leflunomida

După oprirea terapiei metabolitul activ rămâne în ser

până la 2 ani

Ciclosporina

Clorambucil

Ciclofosfamida

Micofenolat

Terapii biologice

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

Golimumab

Anakinra

Lipsă

informații consistente pe

subiecți umani

Rituximab

Lipsă

informații consistente pe subiecți umani

BIBLIOGRAFIE

Gabriel S . Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley’s

Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33

Vanhoof J, Declerck K, Geusens P.

Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5

Ionescu R

Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214

Macgregor A, Silman A . Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64

Monson RR, Hall AP.

Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67.

Mutru O, Laakso M, Isomäki HA, Koota K.

Cardiovascular mortality

patients

with

rheumatoid

arthritis.

Cardiology 1989;76:71-7.

Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR.

Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51.

Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H.

Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7.

Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al . The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.

10.

Mutru O, Koota K, Isomäki HA.

Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40.

11.

Isomäki HA, Mutru O, Koota K.

Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8

12.

Symmons DPM (1995)

Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

13.

Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis. .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9.

14.

Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F.

Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14.

15.

Constable T J, McConkey B, Paton A.

The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive

Medicine

1972;

26:

60.10.

Symmons

DPM

(1995) Disease

assessment

indices:

activity,

damage

and

severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

16.

Schenkier, S. & Golbus, J . Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285– 286 (1992).

17.

Wilske, K. R. & Healey, L. A . Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4–7 (1990).

18.

Wilske, K. R.

Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author’s experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11–18 (1993)

19.

B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici .

EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).

Ann Rheum Dis

2007; 66: 34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354

20.

Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al.

Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818–22.

21.

Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R.

36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060–8.

22.

Pincus T, Marcum SB, Callahan LF.

Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885–94.

23.

Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al.

Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8.

24.

RCP Arava

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro

1.pdf

25.

Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas

A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD , Ronald L. Wilder, MD PhD , Gene G. Hunder, MD.

The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 – 324.

26.

RCP Remicade

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901

99ro1.pdf

27.

RCP Enbrel

–

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-

ro1.pdf

28.

RCP Humira

–

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r

o1.pdf

29.

RCP RoActemra

–

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-

955-ro1.pdf

30.

J. Fransen, P.L.C.M. van Riel.

The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99.

31.

RCP Mabthera

–

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259

98ro1.pdf

32.

RCP Orencia

–

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-

ro1.pdf

33.

Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase.

Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis și tratament. Comisia de reumatologie, București, 2002.

34.

Jack

Vaxman,

MD,

New

Orleans,

LA.

Joint

Surgery

for Rheumatoid arthritis.

35.

RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu

Anexa nr. 2

GHID TRATAMENT ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ

INTRODUCERE

EVALUAREA CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

METODE DE TRATAMENT

5.1.

TERAPIA NON-FARMACOLOGICĂ

5.1.1.

Exercițiul fizic

5.1.2.

Terapia balneară

5.1.3.

Măsuri educative

5.1.4.

Modificarea stilului de viață

5.2.

TERAPIA FARMACOLOGICĂ

5.2.1

Antiinflamatoare nonsteroidiene

5.2.2 . Analgezice

5.2.3 . Corticoterapia

.2.4 . DMARD`s

Sulfasalazină

Metotrexat

Ciclosporină,

Azatioprină,

Leflunomide,

Ciclofosfamidă, Hidroxiclorochină

Pamidronat

Talidomidă

5.2.5 .Terapia biologică – Inhibitorii de TNFalpha A.Scheme terapeutice

Indicații

Contraindicații

Monitorizarea eficacității

Dovezi de eficacitate

Reacții adverse

Criterii de intrerupere

5.3.

. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI

INTRODUCERE

Spondilita anchilozantă

este o boala inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar și articulațiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulațiilor sacroiliace. Deseori pacienții cu spondilită dezvoltă și manifestări extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovasculară, pulmonară sau renală.

Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:

prevalență (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieții;

evoluție

rapid

progresivă

spre

anchiloză

și

invaliditate

determină pensionarea in primul an după diagnostic a 5% dintre pacienți, iar 80% dintre pacienți devin invalizi după 10 ani; speranța de viată a pacienților este redusă cu 5-10 ani

costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienții având frecvent nevoie de însoțitor

EVALUARE CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform

criteriilor modificate New YorK 1984

durere lombară joasă și redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul și nu dispare în repaus,

limitarea mișcării coloanei lombare în plan sagital și frontal,

limitarea expansiunii cutiei toracice,

d.1.

sacroiliita unilaterală grad 3-4,

d.2.

sacroiliita bilaterală grad 2-4

Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezența criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puțin unui criteriu clinic

Factori de prognostic sever sunt considerați: afectarea coxofemurală, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilității coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament trebuie ghidate în funcție de nivelele de evidență bazate pe studii clinice sau pe opinia experților 1,2 .

Terapie

Nivel de evidență

Fizioterapie

Exercițiu fizic

IIa

AINS clasice, COX 2 selective

SSZ

MTX

Ciclosporină

Azatioprină

Săruri de aur

Hidroxiclorochină

Ciclofosfamidă

Leflunomide

Dpenicilamina

Pamidonate

III

Talidomidă

III

Metilprednisolon

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

Anakinra

III

Artroplastie de șold

Terapia chirurgicală a coloanei

meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,

studii clinice control randomizate ,

IIa

studii clinice controlate, IIb

terapie cvasiexperimentală

III

studii descpriptive (comparative, de corelație,caz control)

raportări , opinia/experiența clinică ale experților

SCOPUL TRATAMENTULUI

Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS și exercițiul fizic. Apariția terapiei biologice a revoluționat optica tratamentului pacienților cu spondilită; ținând cont de efectele secundare și de costurile semnificative ale acestor terapii, în epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioasă elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obține raportul risc/beneficiu maxim.

Managementul optim al pacienților cu spondilită constă în combinația tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariția ankilozelor, pentru a ameliora durerea și a imbunătăți calitatea vieții, reducând morbiditatea și mortalitatea.

RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR

Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcție de 1

Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)

Simptomatologia pacientului și factori de prognostic

activitatea bolii/inflamație

durerea

nivel de funcționalitate/dizabilitate

afectarea articulațiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei

factori individuali (sex, vârsta, comorbidități, medicație concomitentă)

dorințele si expectativele pacientului

Monitorizarea activității

bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice în funcție de prezentarea clinică conform setului de recomandări ASAS. Frecvența monitorizărilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament.

Managmentul optimal

impune o combinație a măsurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.

Metodele nonfarmacologice

includ : educația pacientului, exerciții fizice regulate, terapie fizicală individuală sau în grup.

AINS

sunt medicamentele de primă linie pentru ameliorarea durerii, a redorii .La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice

Analgezice

de tipul paracetamolului sau derivaților de opioizi vor fi luate in considerare la

cei la care AINS sunt insuficiente, prost

tolerate sau contraindicate.

Nu se recomandă folosirea corticosteroizilor pe cale sistemică pentru formele axiale.

Injectarea de corticosteroizi

în structurile articulare inflamate poate aduce beneficii.

Nici un

DMARDs

nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandată pentru tratamentul artritelor periferice.

Terapia anti TNFalpha

este recomandată pacienților cu activitate intensă persistentă a bolii în pofida tratamentelor convenționale menționate anterior.

10.

Artroplastia de șold

trebuie luată în considerare la pacienți cu durere refractară, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vârstă. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei trebuie luată în considerare în cazuri selecționate.

ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIALĂ

ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERICĂ

În opinia experților în cazul artritelor, entezitelor poate fi utilă adminstrarea locală a corticosteroizilor conform celor menționate mai sus-

METODE DE TRATAMENT

5.1.

TERAPIA NONFARMACOLOGICĂ

cuprinde măsuri educative și terapia fizicală

5.1.1.

Exercitțul fizic

(nivel de indicație IIa)

Revizuirea a șase studii clinice randomizate arată că

exercifiul fizic la domiciliu

(nivel

de evidență IIa) ameliorează funcționalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricărei

intervenții terapeutice

1,2 :. Sunt recomandate menținerea unei posturi corecte, mișcări

frecvente ale capului și gâtului, dormitul pe pat tare, statul pe burtă timp de 20 min inainte de culcare și la trezire. Exercițiile fizice trebuie să însumeze 2-3 ore/saptamână,

înotul

fiind

considerat

cel

mai

util 16 .

Exercifiile

fizice

cu îndrumător

nu au determinat ameliorare semnificativă a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup ameliorează evaluarea globală

1,2

5.1.2.

Terapia balneară

(nivel de indicație Ib) determină ameliorări pe termen scurt,

fiind

cost-eficientă 1,2 .

Este

greu

comparat

eficiența

diferitelor

măsuri terapeutice, studiile având criterii diferite de evaluare.

5.1.3.

Măsurile educative

au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate cost-eficiente 1,2 .

5.1.4.

Nu există consens asupra măsurilor de

modificare a stilului de viață , cu excepția opririi fumatului 1,2 .

5.2.

. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

5.2.

.1. Antiinflamatoarele non-steroidiene

Indicafie

AINS au fost primele și pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul paciețtilor cu spondilită. Administrate pe termen scurt ameliorează durerea lombară, articulară și funcționalitatea (nivel de evidență Ib)

1,2 .

Ce tip de AINS alegem?

Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS

asupra

celorlalte 1,2,16 .

Cele

mai

utilizate

AINS

sunt

indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul și etoricoxib. 3,4 .

Coxibii au eficacitate similară AINS clasice pe durerea vertebrală, neexistând studii clinice randomizate specifice pe manifestările periferice 1,4 .

În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului (afecțiuni gastrointestinale, astm, afecțiuni hepatice, insuficiența renală, boli cardiovasculare)

Cum se administrează AINS?

AINS

administrat

seara

pentru

ameliorarea

simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 saptamâni a dozelor, complianței, toleranței

Cât timp se administrează AINS?

Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au arătat încetinerea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005)

39 .

Probleme legate de toxicitatea AINS

în

perioda de sarcină, lactație

va fi utilizat doar ibuprofenul până în săptămâna

30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) și paracetamolul 16

toxicitatea gastrointestinală

a AINS

Sunt considerați factori de risc 1,5

pentru efectele secundare digestive ale AINS

vârsta peste 65 ani

antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

asocierea

medicamentoase-anticoagulante,

corticosteroizi, antiagregante

utilizarea prelungită la doze mari

consumul de alcool, fumatul

prezența Helicobacter Pylori

comorbidități cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă și vor fi folosite cu precauție, obligatoriu cu protecție

gastrică

dacă

există

antecedente

acest

tip.

Coxibii

sunt contraindicați în caz de ulcer sau hemoragie digestică active

5,17 .

Pentru diminuarea riscului aparitței toxicittații gastrointestinale se recomandă

utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai

scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulcerații gastrice și duodenale) sau a misoprostolului (același efect, dar mai prost tolerat). Deși blocanții H2 scad riscul ulcerațiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulcerațiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicității gastrointestinale a AINS 2,5,17 .

Pacienți cu boli cardiovasculare

Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza și perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea aspirinei în doză antiagregantă scade acest risc 6,7,11 . Studii recente (MEDAL- diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc 9 . În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia 14,17 . Până la elucidarea acestor aspecte se

recomandă respectarea indicațiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte 13,15

La pacienții cu

hipoperfuzie

renală

(depleție volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficientă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă

precauție în adminstarea AINS atât clasice cât și COX2 selective pentru evitarea insuficienței renale funcționale 2,17

5.2.2.

Analgezicele

tipul

paracetamolului,

opioidelor

pot

luate

în considerare pentru

ameliorarea simptomatologiei la pacienți la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandată evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina)

datorită

riscului

dependentă.

Opioidele

slabe

combinația opioide-paracetamol nu și-a dovedit superioritatea față de paracetamol, fiind în plus grefată de multe efecte secundare 1,2,16 ..

5.2.3.

Corticoterapia

– nu există studii clinice randomizate care să evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor 1,2 .

În opinia experților, administrarea locală a corticosteroizilor poate fi utilă pentru

remiterea

entezitelor

(nivel

evidență

Ib)

1,2 .

asemenea administrarea

sub

forma

injectărilor

intra

periarticulară

în

articulațiile sacroiliace sau periferice poate fi benefică 18 .

Pentru articulațiile mici sunt preferate hidrocortizonul și prednisolonul, pentru articulațiile mari sunt de preferat triamcinolonul și metilprednisolonul. Trebuie luat în considerare riscul de ruptură tendinoasă

16,18 .

Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi utilă în cazurile severe, refractare (nivel de evidență IV)

16,19 .

5.2.4

. Medicamentele ce modifică evoluția bolilor reumatice- DMARDs

Puține dintre DMARDs folosite în poliartrita reumatoidă și-au dovedit cu adevărat eficacitatea în tratamentul spondilitei anchilozante .

Sulfasalazina

Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicație Ia în tratamentul formei periferice.

Nu influențează evoluția formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictație IV 1,2

Unele studii raportează o incidență redusă a recurenței uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade îndelungate

19,20 .

Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind inițiat cu 500mg/zi și crescut progresiv până la doza eficientă.

Sulfasalazina este bine tolerată. Reacțiile adverse care pot apărea sunt: intoleranța digestivă (greată,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice

(leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecții cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă și transaminaze la interval de 2-4 saptamâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.

Metotrexatul

Studiile nu au arătat un beneficiu semnificativ la pacienții tratați cu metotrexat

± AINS față de grupul control 21 . Poate fi considerat o a doua opțiune, după sulfasalazină, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evidență IIb)

1,2

Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt

oral sau injectabil. Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranța digestivă, creșterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacții cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucală , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) și renale (la doze mari poate determina insuficiență renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemogramă și creatinină în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonară la initțierea terapiei apoi la un an/în funcție de simptomatologia pacienților. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără Metotrexat, scade toxicitatea acestuia.

Alte DMARDs

Pentru Ciclosporină, Azatioprină, Ciclofosfamidă rezultatele studiilor nu au fost concludente, având nivel de evidență IV după recomandările ASAS 1,2,23

Hidroxicloroquina nu are studii în ceea ce privește eficiența asupra afectării articulare, deși există studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienții cu uveită 2 .

Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea perifericăp fără a dovedi un beneficiu semnificativ față de placebo 25 .

Bisfosfonați -

Pamidronatul

Studii comparative relatează ameliorarea statusului funcțional și a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari ( 60mg iv versus 10mg iv) – nivel de evidență III 2 .

Beneficiul la nivelul articulațiilor periferice nu a fost dovedit 23

Talidomida

Există doua studii ce au evidențiat o ameliorare semnificativă a statusului funcțional și durerii axiale, fără însa a inregistra beneficii și la nivelul afectarii periferice - nivel de evidență III 2 . Balanța între beneficiu și toxicitate (amețeală, cefalee, greață, neuropatie potențial ireversibilă, potențial teratogen) face ca talidomida să nu fie o opțiune uzuală 24 .

5.2.5. Terapia biologică - Inhibitorii de TNFa

Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreține procesul

inflamator cronic în spondilită este TNFa, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF și la pacienții cu spondilită. În baza studiilor clinice, care au evidențiat o ameliorare rapidă, semnificativă și de durată a simptomatologiei și statusului funcțional, patru tipuri de inhibitori de TNFa sunt actual aprobați pentru utilizare la pacienții cu spondilităî (nivel de evidență Ib): Infliximab și

Etanercept -2003, Adalimumab -2006 1,

2,32 , Golimumab - 2009

Scheme terapeutice

Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lentă la 0,2,6, apoi 6-8 săptămâni Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe săptămână sau 50mg sc o dată /săpt Adalimumab 40mg sc la 2 săptămâni.

Golimumab 50mg sc o dată/lună

Efectele clinice se instalează rapid ( 2 săptămâni).. Întreruperea terapiei este urmată frecvent de recăderi. Nu există înca date suficiente care să precizeze durata optimă a tratamentului

1,2,9

Pentru Golimumab: datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei între 12 și 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).

Este cunoscut faptul că în poliartrita reumatoidă asocierea unui DMARDs (de regulă metotrexat) crește eficacitatea terapiei biologice. La pacienții cu spondilită studiile nu au arătat nici un beneficiu al acestei asocieri

1,2,9 .

Indicațiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia in SA 1,9

Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New – York 1984

durere lombară joasă și redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul și nu dispare în repaus

limitarea mișcării coloanei țn plan sagital și frontal

limitarea expansiunii cutiei toracice

sacroiliita unilaterală gradul 3-4 sau bilaterală gr 2-4

Diagnosticul

cert

spondilită

anchilozantă

presupune

prezența criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puțin unui criteriu clinic

Boala activă și severă

BASDAI 2: 6 de cel puțin 4 săptămâni,

VSH>28mm/h,

proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

Eșecul terapiilor tradiționale :

cel puțin 2 AINS administrate continuu cel puțin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienții cu forme axiale. Pacienții cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazină) inainte de terapia biologică

AINS și sulfasalazină în formele periferice, cel puțin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)

răspuns ineficient la cel puțin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice și /sau entezitele active, dacă este indicată.

Prezența

afectărilor

articulațiilor

coxofemurale

și

manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiționali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI 2:4

Contraindicațiile terapiei biologice 1,9

pacienți cu infecții severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste; artrite septice pe o articulație nativă sau protezată în ultimele 12 luni

pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

antecedente

hipersensibilitate

infliximabum,

etanerceptum,

la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

sarcina/alăptarea;

copii

vârstă

între

0-17

ani

(în

cazul

DCI

infliximabum

DCI adalimumabum);

afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular și neoplazii diagnosticate

și tratate cu peste 10 ani în urmî; avizul oncologului este obligatoriu.

pacienți cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10.

orice contraindicații recunoscute ale blocanților de TNF a;

11.

Blocanții TNF se evită la pacienții cu infecție cronică VHB datorită posibilității reactivării virale și se folosesc cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu avizul și recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecțioase și cu monitorizare atentă.

Monitorizarea eficacității

1,2,9

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul raspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face inițial la 12 săptămâni de tratament efectiv și ulterior la 24 săptămâni.

Continuarea tratamentului se face dacă:

se inregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI față de momentul inițierii terapiei sau o scădere cu cel puțin 2 unități și reducerea pe scala VAS (pentru durerea axială) cu cel puțin 2 cm.

BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă

Oboseala

Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare

Durerea /tumefacția articulațiilor periferice

Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor

Redoare matinală: severitate/durata

Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 – 10, în care se notează cu 0 = absența durerii, oboselii și 10 = durere sau oboseala foarte severă . Se face scorul total adunând intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 si 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa 1).

se inregistrează o scadere a valorile VSH și/sau CRP cu peste 50 % față de valoarea de la inițierea tratamentului

Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca

non responder / responder parfial

dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a inregistrat o scădere a BASDAI și VSH și/sau CRP >50%

față de momentul inițierii tratamentului.

În aceste conditii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate crește doza cu reevaluare ulterioară. În această situație o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunțate duce la oprirea tratamentului.

Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha :

Afectarea axială : admistrarea inhibitorilor de TNF determină ameliorare rapidă a durerii vertebrale (răspuns ASAS 20 la 6-12 săptămâni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) și a statusului funcțional ( ameliorare BASDAI cu 50% la 6 săptămâni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab)

9,26,27,28,29,30

Golimumab: Răspuns asas 20 și basdai

Afectarea periferică : studiile efectuate până în prezent nu au avut ca obiectiv

evaluarea

eficacității

terapiei

biologice

artritele

periferice, entezopatii 1,2,9 .

Afectarea

oculară :

unele

studii

raportează

scăderea

incidenței

și recurețtei uveitei la pacienții cu spondilită mai ales ca efect al utilizării Infliximab și Adalimumab .De asemenea terapiile antiTNF alpha determină regresia modificărilor cutanate și gastrointestinale adminstrare 1,2,9,33 .

Efectul

densitatea

osoasă :

Încetinirea

procesului

inflamator determină creștere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei și soldului. În paralel cu creșterea densității minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creșterea nivelului seric al osteocalcinei fără o modificare corespunzătoare a markerilor de resorbție osoasă

2,9 .

Efectul pe progresia radiologică : evaluarea procesului inflamator prin RMN înainte și după inițierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid ( la 48 de ore) și semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (atât asupra markerilor de inflamație activă-edemul maduvei osoase-, cât și asupra leziunilor cronice)

2,9

Efectul asupra markerilor histologici de inflamație : biopsia sinovială efectuată înainte de tratament, la 2 și ulterior 12 săptămâni a evidențiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizației, scăderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numărului de neutrofile și macrofage

CD68+,

precum

și

scăderea

nivelului

IFNgamma

și

TNFa secretate de limfocitele T 2,9 .

Reacții adverse ale terapiei anti TNFa

1,2,9

•

reacții adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacții adverse la locul injectării

•

creșterea frecvenței infecțiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente

•

apariția anticorpilor antimoleculă chimerică cu creșterea reacțiilor adverse legate de perfuzie și pierderea în timp a eficacității

•

fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

•

fenomene

cardiovasculare

(agravarea

insuficienței

cardiace,

aritmii, tromboflebite)

•

fenomene digestive (greață, diaree, dureri abdominale)

•

fenomene neurologice (sindrome deielinizante)

•fenomene

hematologice

(anemie,

trmbocitopenie,

leucopenie,

afecțiuni limfoproliferative)

Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condițiile în care România este una dintre țările cu o prevalență ridicată a tuberculozei. Acestea impune la inițierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:

-istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) ,

-examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)

-IDR la PPD și/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.

Pacienții cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigați suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la inițierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient

37,39

2 .a) Pacienți cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic

corect trebuie monitorizați periodic prin radiografii pulmonare și culturi din spută la fiecare 3 luni

37,39

b) Pacienți cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic

corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluați riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea inițierii terapiei biologice

37,39 .

La pacienții fără modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD

37,39

Clasificarea reacțiilor cutanate la tuberculină

37,39

❖

indurație de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:

•

persoanele infectate cu HIV

•

un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC

•

persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare

•

pacienți transplantați

•

persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniști de TNF-alfa)

❖

indurație de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:

•

imigranți recent (< 5 ani) din țări cu prevalență mare a TBC

•

utilizatorii de droguri injectabile

•

rezidenți și angajați ai instituțiilor cu risc înalt

•

personalul de laborator mycobacteriologic

•

persoane cu condiții clinice care-i plaseaza la risc înalt

•

copiii <5 ani

•

copiii și adolescenții expuși adulților din categoriile cu risc înalt

❖

indurație de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.

Pentru pacienții cu IDR la PPD >5mm și/sau testați pozitiv la Quantiferon se indică

consult

pneumologic

în

vederea

chimioprofilaxiei

hidrazidă

sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic.

Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice la inițierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs și Ac.antiVHC

Criterii de întrerupere a terapiei biologice 1,2,9

•

dezvoltarea unor reacții adverse severe

•

absența răspunsului susținut la 12 săptămâni

3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Eșecul terapiei farmacologice și nonfarmacologice la paciețtii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicală a ankilozelor osoase, complicațiilor.

Artroplastia totală de șold -nivel de evidență IV-are ca indicație durerea intensă, refractară, la nivelul șoldului, asociind impotența funcțională marcată și distrucții severe la acest nivel, evidențiate radiologic 1,2 .

Terapia

chirurgicală

nivelul

coloanei

vertebrale

are

următoarele indicații 1,2,35,36 :

•

Deformarea cifotică cu alterare importantă a statusului funcțional

•

Pseudoartroza dureroasă la nivelul coloanei vertebrale

•

Fracturi vertebrale cu instabilitate funcțională

•

Complicații neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coadă de cal.

În funcție de simptomatologia și modificările specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenție chirurgicală:

metode de realiniere osoasă pentru corecția deformării (osteotomie de închidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixată)

decompresie

chirurgicală

rădăcinilor

nervoase

nivelul

coloanei vertebrale 35.36

TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE

Afectarea oculară

Uveita

anterioară

este

una

dintre

cele

mai

frecvente

manifestări extrascheletale , apărând la până la 40% dintre pacienți. Tratamentul corect se face în colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitând repaus, midriatice și corticoterapie locală.

Anterior au fost menționate efectele DMARDs și ale terapiei biologice asupra incidenței și recurenței uveitei 16,33 .

Afectarea cardiovasculară

Este rară și de regulă apare la pacienții cu o lungă durată de evoluție a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficiența aortică și tulburările de conducere care pot merge până la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odată decelate aceste complicații se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie și chirurgie

cardiovasculară pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)

16,40 .

Afectarea pulmonară

Este de asemenea consecința unei evoluții îndelungate și se exprimă prin fibroza lobilor superiori cu creșterea riscului de aspergiloză și insuficiență respiratorie cronică de tip restrictiv. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de pneumologie 16,40 .

Afectarea

renală

poate

consecința

glomerulonefritei

mezangiale

cu depuneri de IgA, nefropatiei interstițiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de nefrologie. Există studii izolate care raportează eficacitatea terapiei biologice în tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator)

16,40 .

Afectarea neurologică

(fracturi, subluxație atlantoaxială, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie și neurochirurgie 16,40 .

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICACITĂȚII

TRATAMENTULUI

,16

se face în funcție de a.criterii clinice (durere, redoare matinală, oboseala)

b indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracică, indicele occiput perete)

c. teste de laborator (teste de inflamație) d.criterii imagistice (radiografii, RMN)

Criteriu

Instrument

Funcționalitate

BASDAI,BASFI

Durere

VAS în ultima saptămână

Mobilitate spinală

Expansiunea toracică, Schober, indice occiput -perete

Evaluarea globală pacient

VAS în ultima săptămână

Redoare

Redoarea matinală

Articulații dureroase/tumefiate

Nr. Articulații dureroase/tumefiate

Reactanți de fază acută

VSH

Oboseală

VAS cuprins în BASDAI

Imagistică

Radiografie de coloană cervicală/lombară față/profil și bazin

Recomandările ASAS pentru monitorizarea pacienților

*evaluare radiologică nu este recomandată la intervale mai mici de 2 ani

*deși RMN este mult mai fidelă în evaluarea procesului inflamator articular , nu este încă incorporată în criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrabă folosită pentru diagnosticul precoce și în studii clinice

Bibliografie

1 .J Zochling , D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis

Ann Rheum Dis

2006; 65, 422-432

Zochling J,

van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B,

et al.

ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis.

Ann Rheum Dis

2006;65:442–52

Dougados M , Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I,

et al.

Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional

Gossec L , van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF,

et al.

Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis.

Ann Rheum Dis

2005;64:1563–7 nonsteroidal antiinflammatory drug.

Arthritis Rheum

2001;44:180–5

Leandro G , Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials.

Dig Dis Sci

2001;46:1924–36.[

Juni P , Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular

events

and

rofecoxib:

cumulative

meta-analysis.

Lancet

2004;364:2021–9

Solomon SD , McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P,

et al.

Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.

N Engl J Med

2005;352:1071–80

Bombardier,

C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.

New England Journal of Medicine

343(21), 1520-1528

Cannon , C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long- term (MEDAL) programme: a randomised comparison.

Lancet

368(9549), 1771- 1781.

10.

Luukkainen R , Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A,

et al.

Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy.

Clin Exp Rheumatol

1999;17:88–90

11.

EMEA

(2006)

Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors.

12.

Juni, P ., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs?

British Medical Journal

324 (7349), 1287-1288

13.

Kearney, P.M ., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclo- oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials.

British Medical Journal

332(7553), 1302-1308

14.

NHS CRD (2003 )

Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease.

Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health

15.

CSM

(2005b)

Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors.

Committee on Safety of Medicines

16.

Prodigy guidelines -Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed 30.aug2007-09- 01

17.

Prodigy guidelines

– Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug2007

18.

Green M , Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG,

et al.

Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints.

Arthritis Rheum

2001;44:1177–83

19.

Ejstrup L , Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis.

Dan Med Bull

1985

20.

Dougados M , van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys

al.

Sulfasalazine

the

treatment

spondylarthropathy.

A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study.

Arthritis Rheum

1995;38:618–27

21.

Chen J , Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis.

Cochrane Database Syst Rev

2004; (3) :CD004524.

22.

Haibel H , Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of

active ankylosing

spondylitis

with

pamidronate.

Rheumatology

(Oxford)

2003;42:1018–20.

23.

Durez P , Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis.

Rheumatology (Oxford)

2000;

Wei JC , Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial.

J Rheumatol

2003;30:2627–31

25.

Haibel H , Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis.

Ann Rheum Dis

2005;64:124–6

26.

Brandt J , Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L,

et al.

Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment

patients

with

active

ankylosing

spondylitis.

Arthritis

Rheum

2003;48:1667–75.

27.

Calin A , Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M,

et al.

Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis.

Ann Rheum Dis

2004;63:1594–600.

28.

Braun J , Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W,

et al.

Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial.

Lancet

2002;359:1187–93.

29.

van der Heijde D , Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P,

et al.

Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT).

Arthritis Rheum

2005;52:582–91.

30.

Haibel H , Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H,

et al.

Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract].

Arthritis Rheum

2004;50:S217.

31.

van der Heidje D. , Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146

32.

BSR

(2004)

BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis.

British Society for Rheumatology

33.

Braun J ., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451

34.

Haibel H , Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks.

Ann Rheum Dis

2005;64:296–

http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid=

64/2/296

35.

Sweeney S , Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients.

J Rheumatol

2001;28:1862–6

Halm H , Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified

arthritis

impact

measurement

scales.

Spine

1995;20:1612-

19.

http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED

37.

BTS recommendations for assessing risk and for managing

Mycobacterium tuberculosis

infection

and

disease

patients

due

start

anti-TNF-

treatment Thorax

2005;60:800-805

38.

Kevin L Winthrop -Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610

39.

Wanders A , van der Heijde D, Landewé R, Béhier J - M, Calin A, Olivieri I,

et al.

Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis.

Arthritis Rheum

2005;52:1756–6

40.

R.Ionescu

–Spondilita Ankilozantă,

Esenfialul în reumatologie , Ed. Amaltea, 2006, pg281-291

41.

Golimumab RCP,

www.emea.eu

Anexa 1

Modalitate de completare chestionar BASDAI VERSIUNEA ROMÂNEASCA A INDEXULUI BASDAI

(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)

Vă rugăm marcați cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variații, marcați numărul care indică media severității acestora.

Cum au fost în ultima săptămână ?

Care a fost gradul oboselii pe care ați resimțit-o?

absentă

Foarte

severă

Cum ați descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară?

absentă

Foarte

severă

Cum au fost per ansamblu durerile și tumefacțiile pe care le-ați avut la nivelul articulațiilor

periferice?

absentă

Foarte

severă

Cum ați resimțit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?

absentă

Foarte

severă

Cum ați resimțit redoarea (înțepeneala) de dimineață, după ce va trezeați?

absentă

Foarte

severă

Cât timp apreciați că durează redoarea (înțepeneala), dimineață?

0 ore

1 oră

2 ore sau peste

Anexa nr. 3

GHID TRATAMENT ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ

DATE GENERALE

EVALUARE

CLINICĂ

ȘI

FACTORI

INFLUENȚEAZĂ

DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC

METODE DE TRATAMENT

5.1

Terapia non-farmacologică

5.2

Terapia farmacologică

Antiiflamatoare nonsteroidiene

Corticoterapia

DMARDs

Metotrexat

II.

Leflunomide

III.

Sulfasalazina

IV.

Ciclosporina

Hidroxiclorochina.Săruri de aur

VI.

Psoraleni

VII.

Derivati de acid retinoic VIII.Terapia biologică

Criterii de includere Scheme terapeutice

Evaluarea răspunsului la tratament Criterii de excludere

Precauți. Reacții adverse

5.3.

Tratamentul chirugical

MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII

DATE GENERALE

Artropatia psoriazică (AP)

este o artropatie inflamatorie cu prevalență cuprinsă între 0,1 si 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectați de psoriazis,

având

distribuție

egală

între

sexe.

Artropatia

psoriazică

este recunoscută a avea potențial eroziv și distructiv la aproximativ 40 – 60% din pacienți [1], cu o evoluție progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcțional și un exces de mortalitate, cu costuri medicale și sociale semnificative [2].

EVALUARE PROGNOSTICĂ. FACTORI CE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Pentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomandă folosirea criteriile CASPAR , având o specificitate de 98,7% și sensibilitate de 91,4%.

Artropatia psoriazică este definită

dacă sunt cumulate 2:3 puncte prin sumarea următoarelor:

leziuni cutanate de psoriazis

diagnosticate în prezent de dermatolog, reumatolog

identificate în istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie, dermatolog, reumatolog

istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II

psoriazis unghial: onicoliză, pitting, hiperkeratoză

factor reumatoid negativ (printr-o altă metodă decât latex , de preferat ELISA sau nefelometrie)

dactilita – tumefacția unui deget in întregime

în prezent diagnosticat de reumatolog

în istoric obiectivat de reumatolog

obiectivarea radiologică a formării juxtaarticulare de os nou cu excepția osteofitelor

Criteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct.

Factorii de risc pentru prognosticul rezervat

al bolii (boala cu potențial distructiv eroziv articular) sunt [3]:

numărul mare de articulații tumefiate

VSH cu valori crescute

eșecul la terapii de fond anterioare

prezența leziunilor distructive articulare (clinic și radiologic)

pierderea functionalității (evaluate prin scorul HAQ)

scăderea calității vieții

SCOPUL TRATAMENTULUI

Este reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel puțin inducerea unei actvității minime a bolii și ameliorarea calității vieții .

Remisiunea bolii

apare la un număr mic de pacienți (18%) în absența terapiei continue, aceasta având o durata medie de 2,6 ani urmată de obicei de perioade de recădere [4]

Morbiditatea și mortalitatea –

Pacienții cu artropatie psoriazică au risc crescut pentru apariția de afecțiuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de miocard)[5] cu creșterea mortalității[6-8].

Managmentul optim

al pacienților cu artropatie psoriazică constă în combinația tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare.

Tratamentul trebuie ghidat în funcție de [9,10]:

Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice )

Simptomatologia pacientului și factori de prognostic

activitatea bolii/inflamație

durere

nivel de funcționalitate/dizabilitate

prezența și gradul de extensie al leziunilor cutanate

factori individuali (sex, vârstă, comorbidități, medicație concomitentă)

dorințele și expectativele pacientului

Schemele terapeutice trebuie să aibă în vedere atât afectarea articulară cât și cea cutanată, ori de câte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic, fiind cunoscut faptul că anumite terapii utilizate în tratamentul artritei pot agrava leziunile cutanate[11].

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament țin cont de

nivelele de evidență rezultate din studii clinice și /sau bazate pe opinia experților:

Nivel evidență Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib- studii clinice control randomizate ,

IIa - studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimentală

III

studii descpriptive (comparative, de corelație,caz control)

raportări , opinia/experiența clinică ale experților

Pe baza acestora se stabilesc

gradele de recomandare terapeutică

dupa cum urmează:

A = categoria I de evidență

B = categoria II de evidență sau extrapolare din I

C = categoria III de evidență sau extrapolare din I sau II

D = categoria IV de evidență sau extrapolare din II sau III

RECOMANDĂRILE GRAPPA (Group for research and assessment of Psoriasis and psoriatic athritis)

GRAPPA recomandă alegerea tratamentului optimal în funcție de severitatea bolii.

Forma ușoară

Forma moderată

Forma severă

Artrite periferice

<5articulații

afectate

>5articulații

afectate

>5articulații

afectate

Fără

leziuni

radiologice

Prezența leziunilor

radiologice

Leziuni radiologice

severe

Fără afectare funcțională

Afectare funcțională

moderată

Afectare funcțională severă

Impact minim pe

calitatea vieții

Impact

moderat

pe calitatea vieții

Impact sever pe

calitatea vieții

Evaluarea pacient

– forma ușoară

Evaluarea pacient

– forma moderată

Evaluarea pacient

– forma severă

Afectarea cutanată

<5% din S corporală

PASI<5

asimptomatic

<10% din S corporală

PASI, DQLI<10

Fără răspuns la terapia topică

>10% din S corporală PASI>10, DLQI>10

Fără răspuns la

terapia topică

Afectarea axială

Durere

ușoară,

fără afectare funcționala

BASDAI>4,

afectare funcțională

Afectare funcțională

Entezite

1-2 locuri fără afectare funcțională

>2 locuri, afectare funcțională

>2 locuri, afectare funcțională sau absența

răspunsului

Dactilita

Durere absentă.ușoară fără

afectare

funcțională

Forme erozive sau afectare funcțională

Absența răspunsului

PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality index

Recomandări de tratament

FORME DE BOALĂ

TRATAMENT

NIVEL

RECOMANDARE

Forme periferice

Ușoare

AINS

Corticosteroizi

intraarticular

Moderate Severe

Sulfasalazină

Leflunomide

Metotrexat

Ciclosporină

Inhibitori TNFalpha

Forme axiale

Ușoare

Moderate

AINS

Kinetoterapie

Analgezice

Măsuri educaționale

Injectare intraarticulară

corticosteroizi

Moderate Severe

Inhibitori TNFalpha

Entezite

Ușoare

AINS

Fizioterapie

Corticosteroizi

Moderate

DMARDs

Severe

Inhibitori TNFalpha

Dactilite

AINS

Corticosteroizi

DMARDs

Rezistente

Inhibitori TNF alpha

(Infliximab)

RECOMAN DĂRI GRAPPA

ARTRITA PERIFERICĂ

AFECTARE CUTANATĂ ȘI UNGHIALĂ

AFECTARE AXIALĂ

DACTILITA

ENTESITA

AINS STEROIZI IA DMARD- URI

MTX,CSA,S SZ,LEF BIOLOGICE

PUVA/UVB TERAPIE SISTEMICĂ (MTX,CSA) BIOLOGICE

AINS

FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

AINS BIOLOGICE

AINS FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

METODE DE TRATAMENT

5.1.

Terapia non-farmacologică

cuprinde măsuri educative și terapia fizicală



Exercițiul fizic

(grad de recomandare A în afectarea axială și D în entezite)



Măsurile educative

(grad de recomandare în afectarea axială)

au avut beneficii

termen scurt

asupra unor

indici

subiectivi

(anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate costeficiente.

5.2.

Terapia farmacologică

Antiinflamatoarele non-steroidiene

(grad de recomandare A în afectarea periferică

ușoară, axială ușoară și entesita ușoară, D în dactilită)

Indicafie

AINS reprezintă prima alegere în formele ușoare de boală și în special în afectarea de tip spondilită secundară[9,10]. Există câteva semnale legate de posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitentă administrării acestora, fapt care însă nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo controlate[11,12].

Tipul de AINS ales

Nu există niciun studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13].

În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului

(afecțiuni

gastrointestinale,

astm,

afecțiuni

hepatice, insuficiența renală, boli cardiovasculare)

Probleme legate de toxicitatea AINS

în

perioda de sarcină, lactație

va fi utilizat doar ibuprofenul până în saptamâna 30

de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) și paracetamolul

toxicitatea gastrointestinală

a AINS

Sunt considerați factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

vârsta peste 65 ani

antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante

utilizarea prelungită la doze mari

consumul de alcool, fumatul

prezența Helicobacter Pylori

comorbidități cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă și vor fi folosite cu precauție, obligatoriu cu protecție

gastrică

dacă

există

antecedente

acest

tip.

Coxibii

sunt contraindicați în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active.

Pentru diminuarea riscului apariției toxicității gastrointestinale se recomandă

utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai

scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulcerații gastrice și duodenale) sau a misoprostolului (același efect, dar mai prost tolerat). Deși blocanții H2 scad riscul ulcerațiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulcerațiilor gastrice (mult mai frecvente) , niciunul nu este aprobat pentru reducerea toxicității gastrointestinale a AINS.

Pacienți cu boli cardiovasculare

Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza și perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pâna la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicațiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte

La pacienții cu

hipoperfuzie

renală

(depleție volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficiență cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauție în adminstarea AINS atât clasice cât și COX2 selective pentru evitarea insuficienței renale funcționale.

Corticoterapia

– Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie să fie evitată la pacienții cu artropatie psoriazică deoarece poate duce la apariția psoriazisului pustular. În ceea ce privește administrarea intraarticulară

(grad de recomandare A în afectarea sacroiliacă ușoară, D în afectarea articulară periferică ușoară,

dactilită,

entezite)

trebuie evitată injectarea

prin

placa psoriazică[11,12].

Medicamentele ce modifică evoluția bolilor reumatice-

DMARDs

Pacienții cu forme moderate sau severe de boală necesită de la început medicație remisivă. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

Metotrexatul

(grad

recomandare

în

artrită,

în

entesita moderată/severă, A în psoriazisul cutanat)

În pofida faptului că există foarte puține studii clinice randomizate care să ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rămâne alegerea de primă intenție în tratarea artropatiei psoriazice, fiind util în egală măsură în controlul afectării cutanate[14-17].

Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil[18].

Pacienții care nu răspund la dozele de 25 mg/săptămână administrate timp de 6 până la 8 săptămâni este puțin probabil să răspundă ulterior la această schemă terapeutică.

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranța digestivă, creșterea enzimelor

hepatice[19],

anomalii

hematologice

(anemie,

leucopenie, trombocitopenie),

reacții

cutaneomucoase

(rash

cutanat,

aftoză

bucală

, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) și renale (la doze mari poate determina insuficiență renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemograma si creatinina în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonară la inițierea terapiei apoi la un an/în funcție de simptomatologia pacienților. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără metotrexat scade toxicitatea acestuia.

În

ceea

privește

biopsia

hepatică

anterioară

administrării metotrexatului,

există

consens

general;

Academia

Americana

de Dermatologie (AAD) și Fundația Națională de Psoriazis

nu recomandă în mod curent biopsia hepatică[20,21], în timp ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomandă la pacienții cu istoric de consum de alcool, creștere persistentă a transaminazelor, infecție cronică cu virusul hepatitic B sau C[22].

II)

Leflunomide

(grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat și D în entesita moderată)

Poate fi utilizată inclusiv ca primă alegere , fiind o alternativă la metotrexat sau când metotrexatul este contraindicat.

Există câteva studii clinice randomizate care

atestă eficacitatea acestei terapii în controlul atât al afectării articulare cât si cutanate[23,24].

Se folosesc doze de 20 mg/zi

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranța digestivă ( diaree), creșterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni.

III)

Sulfasalazina

(grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat și D în entesita moderată)

Utilitatea ei în artropatia psoriazică a fost dovedită, ameliorând de asemenea și leziunile cutanate de psoriazis[25-30].

Nu influențează evoluția formelor axiale,

Doza eficientș de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind inițiat cu 500mg/zi și crescut progresiv până la doza eficientă.

Sulfasalazina este bine tolerată. Reacțiile adverse care pot apărea sunt: intoleranța digestivă (greață,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice

IV)

Ciclosporina

(grad de recomandare Bîin artrita moderată/severă,

D în entesita moderată, A în psoriazisul cutanat și C în cel unghial )

Datele

eficiență

terapeutică

sunt

obținute

din

studii

clinice randomizate, dublu orb, controlate[31,32].

Doza eficientă este de 3-5 mg/kc/zi

Reacțiile

adverse

cele

mai

frecvente

sunt:

toxicitate

renală,

HTA, manifestări

neurologice

diverse.

recomandă

instituirii

terapiei evaluarea riguroasă a funcției renale precum și monitorizare lunară a creatininei în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni

Alte DMARDs

Hidroxicloroquina - există studii izolate referitor la utilizarea ei în doze de 400 mg/zi la pacienții cu artropatie psoriazică. Se poate utiliza de asemenea cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Există însă câteva raportări legate de exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrării acesteia.

Sărurile de aur – în special forma injectabilă pot fi o alternativă terapeutică în doza de 50 mg/săptămână [34] sub control hematologic (supresie medulară) și renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase)

Azatioprina – beneficiază de un singur studiu clinic controlat care dovedește eficiență atât articulară cât și cutanată

la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesită monitorizare hematologică, hepatică și renală

VI)

Psoralen și lumina ultravioletă (PUVA)

Sugestii legate de eficiența PUVA în tratamentul artropatiei psoriazice survin în urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei în special la pacienții care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este recomandată pacienților cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza în combinație cu DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia și terapiile topice vor fi recomandate țn colaborare cu servicii de dermatologie.

VII)

Derivații de acid retinoic

Dozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea răspunsului terapeutic este lentă (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever și hiperlipemie.

Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe piață datorită toxicității sale. Eficiența terapiei cu acitretin (alt derivat) este nesigură în artropatia psoriazică.

Terapia biologică

Inhibitorii de TNFa

(grad de recomandare A în psoriazisul cutanat, unghial, artrita periferică, afectarea axială, entesita și dactilita severe)

Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreține procesul inflamator cronic este TNFa, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF și la pacienții cu artropatie psoriazică. În baza studiilor clinice, care au evidențiat o ameliorare rapidă, semnificativă și de durată a simptomatologiei și statusului funcțional, trei tipuri de inhibitori de TNFa sunt actual aprobați pentru utilizare la pacienții cu artropatie psoriazică: Infliximab și Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006. Ei și-au dovedit eficiența atât asupra manifestărilor articulare cât și cutanate ale bolii [39-54).

Criterii de includere a pacienților cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanți

TNF

(Infliximabum,

Adalimumabum,

Etanerceptum, Golimumabum)

Diagnostic cert

de artropatie psoriazică.

Pacienți cu artropatie psoriazică severă, activă, non responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze cât și durată a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non responder la terapia remisivă clasică în cazul persistenței semnelor și simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puțin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămână pentru Methotrexatum;

mg/zi

pentru

Leflunomidum;

2000

mg/zi

pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puțin 12 săptămâni fiecare;

Forma activă de artropatie psoriazică se definește ca prezența a cel puțin 5 articulații dureroase și tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulații dureroase și 76 articulații tumefiate; prezența dactilitei

sau a entezitei se cuantifică ca o articulație), în cel puțin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puțin o lună, împreună cu cel puțin 2 criterii din următoarele 4:

VSH > 28 mm la o oră;

proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative);

evaluarea globală a pacientului privind evoluția bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă și 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 și 10;

evaluarea globală a medicului privind evoluția bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă și 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 și 10.

Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita psoriazică de a dezvolta tuberculoză, în condițiile în care această populație are risc mare de TB. Evaluarea riscului

va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD și /sau teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienții cu IDR la PPD>5mm și. sau testați pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic. Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice se impune la inițierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs și Ac VHC.

Scheme terapeutice cu blocanți de TNF a

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei cu blocanți TNF medicul curant va alege, funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel

Infliximabum : se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la

2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

Etanerceptum : 25 mg de 2 ori pe săptamână sau 50 mg o dată pe săptămănă, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).

Adalimumabum : 40 mg o data la 2 săptămâni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).

În

cazul

în

care

preparatul

blocant

TNF

folosește

asociat

cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.

Golimimabum:

50 mg administrat subcutanat o dată pe lună, în aceeași dată a fiecărei luni, singur sau in asociere cu Metotrexatum

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanți de TNF a

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.

Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulații tumefiate și / sau dureroase, a reactanților de fază acută a inflamației, a evaluării globale a pacientului și a medicului.

Pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția existenței unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puțin 2 parametri din cei 4 urmăriți (între care cel puțin un scor articular), în lipsa înrăutățirii oricărui parametru urmărit.

Pentru Golimumab: Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei între 12 și 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).

La pacienții a căror greutate depășește 100 kg și la care nu se obține un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creșterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

Ameliorarea se definește prin:

1.1.

scăderea cu cel puțin 30% a scorurilor articulare (nr. articulații dureroase, nr. articulații tumefiate);

1.2.

scăderea cu cel puțin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient și medic);

Inrăutațirea se definește prin :

2.1.

creșterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulații dureroase, nr. articulații tumefiate);

2.2.

creșterea cu o unitate sau mai mult a evaluărilor globale (VAS) (pacient și medic) .

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul administrat.

Se consideră cazul ca

non responder / responder parțial

dacă după 24 săptămâni de tratament nu indeplinește criteriile de ameliorare menționate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutățire.

În aceste condiții, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se crește doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienții non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune inițierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).

În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat

apariția

unei

reacții

adverse

care

să

impună

oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte

de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea

și

riscurile

terapiei

biologice

impun

supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant întru-un centru de specialitate reumatologie.

Criterii de excludere din tratamentul cu blocanți de TNF a a pacienților :

pacienți cu infecții severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste;

pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

antecedente

hipersensibilitate

infliximabum,

etanerceptum,

la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

sarcina/alăptarea;

copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum și DCI golimumabum);

afecțiuni maligne;

pacienți cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10.

orice contraindicații recunoscute ale blocanților de TNF a

11.

Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.

Precauții pentru tratamentul cu blocanți de TNF a a pacienților :

Blocanții TNF se evită la pacienții cu infecție cronică VHB datorită posibilității reactivării infecției virale și se folosesc cu prudență la cei cu infecție cronică VHC,

avizul

și

recomandarea

terapeutică

medicului

hepatolog/boli infecțioase și cu monitorizare atentă.

Algoritm de tratament artropatie psoriazică

Terapii de fond

Methotrexatum 20 mg/sapt.

Leflunomidum 20 mg/zi

Sulfasalazinum 2000 mg/zi

Ciclosporinum 3- 5 mg/kg

Boala activă după minim 2 cure DMARD la doze maxime recomandate/tolerate minim 12 săpt.:

5 articulații dureroase și tumefiate

2 din următoarele 4

VSH > 28 mm/h

2 evaluări

repetate la interval de minim o lună CRP > 20 mg/l

VAS pacient > 6 VAS medic > 6

Inițiere anti TNF alpha:

Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 săpt. Etanerceptum 25 mg sc X2/săpt. sau 50 mg/săpt. cu MTX

Adalimumabum 40 mg sc X2/lună

Golimumabum 50mg sc X1/lună

asociate

Reevaluare la 24 săpt.

Înrăutățirea se definește:

creșterea cu cel puțin 30% a scorurilor articulare; creșterea cu cel puțin o unitate a evaluărilor globale (VAS)

Ameliorarea se definește:

scăderea cu cel puțin 30% a scorurilor articulare; scăderea cu cel puțin o unitate a evaluărilor globale (VAS)

Reacții adverse ale terapiei anti TNFa

•

reacții adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacții adverse la locul injectării

•

creșterea frecvenței infecțiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente

•

apariția anticorpilor antimoleculă chimerică cu creșterea reacțiilor adverse legate de perfuzie și pierderea în timp a eficacității

•

fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

•

fenomene

cardiovasculare

(agravarea

insuficienței

cardiace,

aritmii, tromboflebite)

•

fenomene digestive (greață, diaree, dureri abdominale)

•

fenomene neurologice (sindrome demielinizante)

•

fenomene

hematologice

(anemie,

trmbocitopenie,

leucopenie,

afecțiuni limfoproliferative)

tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:

istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) ,

examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)

IDR la PPD și/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. .

2 .a) Pacienți cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic

corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare și culturi din spută la fiecare 3 luni

b) Pacienți cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluați riguros pentru

excluderea

bolii

active.

Ulterior

recomandă

chimioprofilaxie

cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea inițierii terapiei biologice.

La pacienți fără modificări radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD

Clasificarea reacțiilor cutanate la tuberculină

❖

indurație de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:

•

persoanele infectate cu HIV

•

un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC

•

persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare

•

pacienți transplantați

•

persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniști de TNF-alfa)

❖

indurație de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:

•

imigranți recent (< 5 ani) din țări cu prevalență mare a TBC

•

utilizatorii de droguri injectabile

•

rezidenți și angajați ai instituțiilor cu risc înalt

•

personalul de laborator mycobacteriologic

•

persoane cu condiții clinice care-i plasează la risc înalt

•

copiii <5 ani

•

copiii și adolescenții expuși adulților din categoriile cu risc înalt

❖

indurație de 15 mm sau mai mult

este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.

Pentru pacienții cu IDR la PPD >5mm și/sau testați pozitiv la Quantiferon se indică

consult

pneumologic

în

vederea

chimioprofilaxiei

hidrazidă

sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic.

Ținând cont de riscul reactivîrii infecțiilor cu virusuri hepatitice la inițierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs și Ac antiVHC

5.3.

Tratamentul chirurgical

Eșecul terapiei farmacologice și nonfarmacologice la pacienții cu boală agresivă impune corectarea chirurgicala a complicațiilor.

Probabilitatea intervenției chirurgicale crește o dată cu durata bolii[68]. Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]:

artroplastie de genunchi sau șold

artroplastia articulațiilor mici

chirurgia reconstructivă a mâinii sau piciorului

Evaluarea răspunsului la tratament

Sunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]:

răspunsul ACR 20, 50, 70

indicele compozit DAS 28, mai puțin eficient decât în PR deoarece nu evaluează articulațiile piciorului, frecvent afectate în artropatia psoriazică

Recomandările OMERACT vizează evaluarea activității bolii pe următoarele domenii:

Articulațiile periferice (NAD, NAT) – de preferat evaluare a 66/68 articulații

Evaluare severității distrucției articulare (limitarea mișcărilor, anchiloza)

Evaluarea mobilității spinale (unde este cazul)

Dactilita evaluare clinică, echografică, RMN

Tendinita evaluare clinică, echografică, RMN

Entezita evaluare clinică, echografică, RMN

Evaluarea afectării cutanate (PASI)

Evaluarea funcțională, impactul asupra calitiăți vieții

(SF36, PsAQoL, DLQI)

Scalele VAS pentru durere , activitatea bolii

Bibliografie

Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127.

Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14.

Ritchlin,

CT,

Kavanaugh,

Gladman,

DD,

al.

Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387.

Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045.

Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131.

Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival in psoriatic arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708.

Gladman, DD. Mortality in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S62.

Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247.

Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management. BioDrugs 1998; 9:271.

10.

Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483.

11.

Goodfield, M. Skin lesions in psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:295.

12.

Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007.

13.

Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:S17.

14.

Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:376.

15.

Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995; 22:241.

16.

Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422.

17.

Chandran,

Schentag,

CT,

Gladman,

DD.

Reappraisal

the effectiveness

methotrexate

psoriatic

arthritis:

results

from

a longitudinal observational cohort. J Rheumatol 2008; 35:469.

18.

Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86.

19.

Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569.

20.

Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824.

21.

Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:451.

22.

Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316.

23.

Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286.

24.

Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of leflunomide

the

treatment

psoriatic

arthritis

and

psoriasis:

a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939.

25.

Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618.

26.

Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995; 22:894.

27.

Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations

of the seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325.

28.

Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013.

29.

Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine in psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957.

30.

Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000212.

31.

Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br J Dermatol 1996; 135:752.

32.

Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, double- blind, placebo controlled, multi- centre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004.

33.

Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724.

34.

Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280.

35.

Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment in the rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116.

36.

Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of azathioprine in patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160.

37.

Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717.

38.

Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789.

39.

Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008; 35:883.

40.

Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385.

41.

Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264.

42.

Mease,

PJ,

Kivitz,

AJ,

Burch,

FX,

al.

Continued

inhibition

of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712.

43.

de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement in clinical measures of psoriatic arthritis in etanercept: 3-year results in an inception cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525.

44.

Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of

infliximab

treatment

for

psoriatic

arthritis:

clinical

and

magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506.

45.

Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis 2004; 63:156.

46.

Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541.

47.

Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769.

48.

Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of infliximab

therapy

for

dermatologic

and

articular

manifestations

of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227.

49.

Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005; 64:1150.

50.

Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038.

51.

Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety of Infliximab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol 2008; 35:869.

52.

Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279.

53.

Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476.

54.

Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease

modifying

antirheumatic

drug

therapy.

Rheumatol

2007; 34:1040.

55.

Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777.

56.

McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:826.

57.

Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.

58.

Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic arthritis in a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J Rheumatol 1991; 18:611.

59.

de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037.

60.

Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2000; 42:835.

61.

Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment in psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population in peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776.

62.

Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept in combination with methotrexate

for

the

treatment

psoriatic

arthritis:

results

a randomized,

double-blind,

placebo-controlled

study.

Arthritis

Rheum 2006; 54:1638.

63.

Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57.

64.

Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008; 58:1796.

65.

Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633.

66.

Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004; 50:24.

67.

Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (In press).

68.

Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725.

69.

Lambert, JR, Wright, V. Surgery in patients with psoriasis and arthritis. Rheumatol Rehabil 1979; 18:35.

70.

Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:967.

71.

RCP Golimumab ( www.ema.europa.eu )

Anexa nr. 4

GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE

SISTEMICE

Vasculitele

primare sistemice

produc inflamații ale vaselor de sânge determinând modificări ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la evenimente ischemice sau

hemoragice. În funcfie de calibrul vasului afectat, vasculitele sunt clasificateîin vasculite

ale vaselor mari și vasculite ale vaselor mici și medii. Prezența sau absența anticorpilor anti citoplasmă neutrofile (ANCA) reprezintă un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite ANCA asociate).

Recomandările de îngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii și

mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate în 2009 (

Ann

Rheum Dis

2009 68), UptoDate versiunea 2010 și baza de date PubMed

reprezintă principalele surse de documentație ale acestui ghid de tratament.

A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI

INTRODUCERE

EVALUAREA CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

METODE DE TRATAMENT

5.1.

TERAPIA FARMACOLOGICĂ

5.1.1.

Corticoterapia

5.1.2.

Imunosupresoare.Terapia biologică

5.1.3.

Antiagregante

5.2.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII ȘI A EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI

INTRODUCERE

Vasculitele vaselor mari (aorta și ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante și arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita temporală este cea mai frecventă vasculită primară a vârstei mature, prevalența sa în rândul populației cu vârste peste 50 de ani fiind estimată la 1caz la 500 de indivizi. Mult mai rară, arterita Takayasu debutează la vârsta tânără (între 10 și 40 ani) și afectează cu predilecție sexul feminin (80-90% din pacienți sunt femei). Ea înregistreazî cea mai crescutî prevalență în Asia, în Europa și SUA incidența bolii fiind estimată la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori.

Dacă examenul histopatologic reprezintă standardul de aur în diagnosticul arteritei cu celule gigante, în arterita Takayasu biopsia este dificilă având în vedere localizarea centrală a bolii. În caz de suspiciune a bolii Takayasu se recomandă în scop diagnostic evaluarea clinică și imagistică a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convențională în absența acestora) .

EVALUAREA CLINICĂ INIȚIALĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Arterita gigantocelulară

este diagnosticată dacă sunt îndeplinite 3 din următoarele 5 criterii:

pacienți vârstnici,

cefalee recent instalată

anomalii la examenul fizic al arterei temporale

sindrom inflamator important (VSH>50mm/h)

confirmarea bioptică a vasculitei

Polimialgia reumatică este o formă particulară a arteritei gigantocelulare care afectează arterele mari de la nivelul centurii scapulare și pelvine și se manifestă ca durere și redoare în regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare îndeplinirea urmîtoarelor criterii:

vârsta>50ani

durere și redoare> o oră care afectează centura scapulară, pelvină, ceafa

VSH>40mm/h

excluderea altor afecțiuni cu excepția arteritei gigantocelulare

răspuns rapid la corticoterapie

În cazul pacienților cu arterită gigantocelulară în afara identificării simptomelor constituționale este extrem de importantă evaluarea oftalmologică (deoarece odată instalate modificările oculare sunt de regulă ireversibile). neurologică (cazuri

atipice

prezentare

accident

vascular

cerebral)

și

cea cardiovasculară (cazuri rare de disecție de aortă). Explorările paraclinice cele mai uzitate sunt cele ce vizează identificarea sindromul biologic inflamator, biopsia

vasculară

și

când

aceasta

disponibilă,

metode

imagistice (angiografie,

echografie

Doppler

color,

angioRMN

angioCT).

Aspectul histopatologic rămâne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterită gigantocelulară de aceea se va încerca ori de câte ori este posibil obținerea acesteia . Întrucât leziunile sunt segmentare se recomandă obținerea unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorită posibilității unor rezultate fals negative (15% cazuri) și a riscului de afectare oculară ireversibilă se poate începe corticoterapia chiar înaintea biopsiei , dar nu se recomandă temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 săptămâni.

Arterita Takayasu

–criterii clasificare:

vârsta de debut < 40ani

claudicația membrelor

diminuarea amplitudinii pulsului brahial

asimetria TA (>10mmHg)

sufluri arteriale aortice sau pe subclavie

aspect angiografic cu stenoze și ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremităților.

Arterita Takayasu este definită dacă sunt îndeplinite 3 din cele 6 criterii menționate.

există

teste

laborator

specifice

pentru

confirmarea

arteritei gigantocelulare, dar 80% dintre pacienți au sindrom biologic inflamator. De

importanță deosebită sunt evaluările imagistice de elecție angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni .Ele nu sunt însă disponibile pe scară largă și rămân operator-dependente.

În

absența

acestora

poate

apela

angiografie convențională.

SCOPUL TRATAMENTULUI

Arterita gigantocelulară și arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce afectează două grupe de vârstă diferite dar cu același risc de ischemie critică a diverselor

organe

și

sisteme.

Complicațiile

cele

mai

temut

sunt

cele neurooftalmologice consecință a recunoașterii tardive a bolii datorită tabloului clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific și inițierii tardive a tratamentului. Datorită

acestor

riscuri

recomandă

terapie

intensivă

precoce.

Durata tratamentului va fi adaptată individual având ca scop atingerea remisiunii bolii și menținerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungată. Dozele mari de corticosteroizi și folosirea pe termen îndelungat impun prudență în monitorizarea efectelor secundare a acestora.

RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice

trebuie bazate pe nivelele de evidență:

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

IIa studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimentală

III

studii descpriptive (comparative, de corelație,caz control)

raportări , opinia/experiența clinică ale experților Recomandările bazate pe nivele de evidență sunt:

A – categoria 1

B – categoria II sau extrapolări din categoria I

C – categoria III sau extrapolări din categoria II D- categoria IV sau extrapolări din categoria III

Suspiciunea de arterită Takayasu impune o evaluare detaliată clinică și imagistică a sistemului arterial

(nivel de evidență III, grad de recomandare C)

Suspiciunea de arterită gigantocelulară impune biopsie de arteră temporală; aceasta nu ar trebui însă să întârzie tratamentul; o biopsie din artera contralaterală nu este indicată de rutină (nivel de evidență III, grad de recomandare C)

recomandă

inițierea

corticoterapiei

în

doze

mari

pentru inducerea remisiunii în vasculitele de vase mari (nivel de evidență III, grad de recomandare C).

Terapia imunosupresoare este recomandată ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de evidență 1A , grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de evidență III, grad de recomandare C)

Monitorizarea tratamentului se bazează pe evaluare clinică și a markerilor

inflamație

(nivel

evidență

III,

grad

de recomandare C)

Folosirea

aspirinei

în

doză

mică

este

recomandată

tuturor pacienților cu arterită cu celule gigante (nivel de evidență III, grad de recomandare C)

Chirurgia reconstructivă cardiovasculară la pacienții cu arterită Takayasu trebuie luată în considerare în perioade de minimă activitate a bolii, în centre specializate. (nivel de evidență III, grad de recomandare C).

TRATAMENT

DE INDUCTIE

Boala fără complicații :

Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lună

Boala cu complicații oculare, neurologice :

corticoterapie orală în doze mari sau

pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile

AMELIORARE

BOALA CORTICOREZISTENTĂ

RECĂDERE

Scăderea progresivă a dozelor de prednisolon

(durată nedeterminată: luni sau ani)

Prednisolon 1mg/kg/zi

+ MTX 10-15mg//săpt

Creștere a dozei de prednisolon cu 5-10mg/zi

Reluarea dozelor de

monitorizarea activității bolii se face prin examen

inducție în caz de complicații

clinic și VSH, PCR

oculare sau neurologice

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULARĂ

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

BOALA TAKAYASU

Tratamentul de inducție prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lună)

AMELIORARE

Scăderea progresivă a dozelor de glucocorticoizi

REMISIUNE

Întreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucție vasculară

în caz de sechechele

BOALA CORTICOREZISTENTĂ

sau RECĂDERE

Prednisolon : 1mg//kg/zi în asociere cu MTX : 20-25MG/săpt (3ani?)

AZA 2mg/kg/zi (1an)

METODE DE TRATAMENT

5.1.

Tratamentul farmacologic .

5.1.1.

Glucocorticoizii

reprezintă tratamentul standard al vasculitelor vaselor mari.

Se recomandă inițierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1).

În cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boală este suficientă pentru începerea rapidă a tratamentului cu glucocorticoizi chiar înainte de efectuarea biopsiei (2,3). Doza inițială de prednisolon este :s 1mg/kg/zi ( între 40-60mg/zi,

maximum

60mg/zi)

administrată

zilnic,

într-o

singură

priză dimineața (fracționarea dozelor crește riscul reacțiilor adverse și nu s-a dovedit mai eficientă decât doza unică zilnică).

În arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon în doze de 0,5-1mg/kg/zi) se administrează în prezența criteriile de boală activă :

(1)

febră sau alte manifestări sistemice (în absența altor cauze),

(2)

creșterea VSH,

(3)

simptome sau semne de ischemie vasculară sau inflamație (claudicație, absența pulsului, carotidodinie),

(4)

leziuni angiografice tipice (4).

Terapia de inducție trebuie menținută timp de o lună (2-4săptămâni) (5,6) până la ameliorarea simptomelor și a testelor biologice de inflamație. Scăderea dozelor se face treptat, doza zilnică administrată după 3 luni de tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea în zile alterne favorizează recurențele procesului vasculitic (11).

Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefică pentru unii pacienți cu arterită temporală și tulburări de vedere instalate recent (12,13- 17) dar nu se recomandă în cazurile de boala necomplicată. Durata tratamentului cu glucocorticoizi este variabilă și se poate extinde pe o perioada de mai mulți ani.

Glucocorticoizii pot fi întrerupți dacă boala intră în remisie sau dozele zilnice pot fi crescute dacă apar exacerbări ale bolii. În unele cazuri apariția recurențelor sau insuficiența suprarenală secundară nu permite întreruperea corticoterapiei (18).

Prevenția farmacologică a osteoporozei este recomandată

la toți pacienții având în vedere dozele mari de glucocorticoizi (19).

În polimialgia reumatică se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi. Răspunsul terapeutic este prompt și spectaculos, diminuarea simptomatologiei și normalizarea probelor biologice apărând după primele zile de tratament. Și în acest caz reducerea dozelor se face treptat , durata tratamentului este de 1-2 ani chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare .

5.1.2.

Terapia imunosupresivă

trebuie avută în vedere ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scădea durata și dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi și de a preveni recurențele bolii

după

întreruperea

corticoterapiei.

Terapia

imunosupresivă

reprezintă deasemeni o soluție pentru formele de boală care nu răspund la glucocorticoizi, situație întâlnită destul de frecvent în arterita Takayasu.

În arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresivă recomandată este reprezentată de metotrexat deși rolul metotrexatului (10-15mg/săptămână) în reducerea riscului de recurență sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este modest (26).

În

boala

Takayasu

asocierea

corticoterapiei

metotrexat

(20- 25mg/săptămână) sau azatioprina (2mg/kg/zi) îmbunătățește controlul activității bolii și permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Există o experiență limitată în ceea ce privește ciclofosfamida (29) și doar câteva raportări de caz pentru micofenolatul mofetil (30) și leflunomid (31) în tratamentul bolii Takayasu.

Terapia biologică nu s-a dovedit eficicientă în arterita cu celule gigante (infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluție de viitor în tratamentul arteritei Takayasu. (32)

5.1.3.

Aspirina în doze mici

(75-150mg/zi) este recomandată pacienților cu arterită

temporală

datorită

riscului

crescut

evenimente

trombotice

cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1)

5.2.

Tratamentul chirurgical

Intervențiile chirurgicale reconstructive în arterita Takayasu trebuie efectuate în perioadele de inactivitate ale bolii datorită riscului mare de restenozare în centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacienți (până la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar în fazele tardive ale bolii. Angioplastia și implantarea stenturilor au o rată mai mare de restenozare decât chirurgia reconstructivă .

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI

Monitorizarea pacienților cu vasculite ale vaselor mari implică observația clinică și determinarea probelor biologice de inflamație. (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1).

În cazul pacienților cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociată cu creșterea VSH și a proteinei C reactive (în mod particular aceasta poate prezice recăderile) . Pentru cei care sunt încă în tratament cortizonic o creștere a dozei zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficientă pentru a controla recurența

bolii

(8).

Reluarea

dozelor

inițiale

inducție

(prednisolon 1mg/kg/corp) se impune doar în cazul reapariției manifestărilor oculare sau neurologice.

Pacienții cu boală Takayasu necesită monitorizare pe termen lung. Deși modalitățile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) și tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea activității bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient documentată (23-25).

GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI ȘI MEDII 1

. INTRODUCERE

EVALUAREA CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

METODE DE TRATAMENT

5.1.

TERAPIA FARMACOLOGICĂ

Terapia de inducție

5.1.1.

Corticoterapia

5.1.2.

Ciclofosfamida

5.1.3.

Metotrexat

5.1.4.

Plasmafereza

II.

Terapia de menținere a remisiunii

5.1.1.

Azatioprina

5.1.2.

Metotrexat

5.1.3.

Leflunomide

5.1.4.

Corticoterapia

5.1.5.

Trimetroprim/Sulfametoxazol

III.

Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente

5.1.1.

Imunoglobuline iv

5.1.2.

Mycophenolat

5.1.3.

Terapia biologică

IV Tratamentul PAN asociată cu hepatita cu VHB

V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte esențiale nonvirale

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI

INTRODUCERE

Actualul ghid de tratament se adresează vasculitelor primare ale vaselor mici și medii, fiind incluse în această categorie granulomatoza Wegener (GW), poliangeita

microscopică

(MPA),

sindromul

Churg-Strauss

(CCS),

vasculita crioglobulinemică esențiala și poliarterita nodoasă (PAN).

Incidența acestor boli este redusă variind de la 2.4 cazuri la un million de locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopică

(36) și la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37).

Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorfă, dificultatea de a diferenția manifestările bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor proceduri investigaționale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament agresiv ca și posibilitatea de

înrolare în trialuri clinice a pacienților cu boala refractară,

recomandă existența unor centre de expertiză specializate pentru îngrijirea acestor bolnavi. (nivel de

dovezi 3, gradul de recomandare D) (35).

Pacienții cu vasculită necesită urmărire pe termen lung, recurențele fiind oricând posibile ca și complicațiile care impun intervenții urgente de specialitate.

EVALUAREA CLINICĂ INIȚIALĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Suspiciunea clinică de vasculită a vaselor mici sau medii reprezintă o recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescență indirectă sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici

(C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO).

Vasculitele

ANCA

asociate

sunt

reprezentate

granulomatoza Wegener, poliangeita microscopică, sindromul Churg-Strauss dar în formele ușoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi absenți (38,39).

Biopsia rămâne standardul de aur în diagnosticul vasculitelor, fiind utilă mai

ales

în

formele

boala

ANCA

negative.

Efectuarea

examenului histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandată unui pacient suspect de vasculită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) atât pentru susținerea diagnosticului cât

și pentru evaluarea bolii, precizând gradul de activitate, răspunsul la tratament, recidiva sau prezența leziunilor cicatriceale ireversibile.

Monitorizarea

pacientului

este

obligatorie

și

include

examenul

clinic complet, examenul urinei și o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcționale hepatice, creatinină, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ,

răspunsul

tratament,

complicațiile

infecțioase,

reacțiile

adverse medicamentoase sau recidiva bolii.

Este utilă și recomandată utilizarea scorurilor de activitate ( Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) .

SCOPUL TRATAMENTULUI

Diagnosticul precoce și instituirea promptă a terapiei reprezintă primul deziderat în cazul vasculitelor dată fiind afectarea multiorgan și evoluția potențial amenințătoare de viață.

Tratamentul se stabilește în funcție de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA

asociată)

extensia

bolii

(localizată,

generalizată),

activitatea

și severitatea

(determinări

amenințătoare

viață

nu).

Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei și prevenirea recidivelor de boală. Se recomandă un tratament diferențiat al

vasculitelor ANCA asociate

în funcție de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B)

(35) clasificat după criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia și activitatea bolii trebuie deasemenea determinate înainte de alegerea schemei

terapeutice.

Gradul

extensie

stabilește

prin

examene interdisciplinare standardizate și se exprimă prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index ) (tabel 2 ) care întrunește maximum 21 de puncte. Este recomandată deasemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis

Activity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnifică remisiunea completă a bolii. Remisiunea parțiala este însă mai dificil de definit.

Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate

Categoria

Definiție

Localizată

Afectare a tractului respirator superior și/sau inferior fără

implicare sistemică sau simptome generale

Sistemică precoce

Oricare, fără afectare de organ sau neamenințătoare de viață

Generalizată

Afectare renală sau de alt organ, creatinina serică

<500µmol/l (5,6mg/dl)

Severă

Insuficiența renală sau de alt organ, creatinină serică

>500µmol/l (5,6mg/dl)

Refractară

Boala progresivă care nu răspunde la glucocorticoizi și ciclofosfamidă

Tabel 2 Evaluarea interdisciplinară standardizată a pacienților cu vasculite ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener)

Scor

Organ/sistem

Tract

respirator

de extensie

Examinare standard

superior

(incluzând compartimentul

oral și subglotic)

O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie)

Plămân

Radiografie,

HRCT

torace

(bronhoscopie, inclusiv LBA, biopsie)

Rinichi

Analize urinare, creatinină serică, echografie (biopsie)

Afectare inflamatorie a ochiului

Oftalmolog;

RMN

cap

(angiografie

cu fluorescență)

EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie cu

Inimă

thallium, angiografie coronariană, biopsie de miocard)

Cutanat

Dermatolog (biopsie)

angiografie)

Tract gastrointestinal

Echografie

(endoscopie,inclusiv

biopsie,

Sistem

nervos periferic

Neurolog; EMG, ENG (RMN mușchi, biopsie) Neurolog;

RMN

cap

(analiză

LCR,

Sistem nervos central 2

angiografie, echografie a vaselor intra și extra craniane)

Afectare reumatologică

Simptome constituționale

Radiografie, echografie articulară, scintigrafie

(puncție

articulară,

EMG,

RMN

mușchi, biopsie)

Febră>38°C,

scădere

în

greutate

>10%

, fatigabilitate, transpirații nocturne

Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea 3)

Nume:

Data nașterii:

Scor total:

Evaluator:

Data evaluării:

Bifați

o singură

căsuță dacă este atribută vasculitei active. Dacă nu sunt anomalii în secțiunea respectivă vă rugăm să bifați "Fără" pentru acel organ-sistem.

Dacă

toate

anomaliile sunt datorate bolii persistente (vasculită activă care nu este nouă/înrăutățită în primele 4 săptămâni), vă rugăm să bifați "BOALĂ

PERSISTENTĂ"

în

dreapta jos.

Este prima evaluare a pacientului?

Fără Boală activă

Fără

Boal ă activ

1. Manifestări generale

Mialgii

Artralgii/artrite Febră�38°C

Scădere în greutate � 2kg

o o o o

6. Cardiovascular

Lipsa pulsului Boală valvulară Pericardită

Dureri cardiace ischemice Cardiomiopatie

Insuficiență cardiacă congestivă

o o o o o o

2. Manifestări cutanate

Infarct Purpură Ulcer Gangrene

Alte vasculite cutanate

o o o o o

7. Abdominal

Peritonită

Diaree cu sângerare

Durere abdominală ischemică

o o o

3. Mucoase/Ochii

Ulcere bucale Ulcere genitale Anexite

Exoftalmie semnificativă Sclerită/Episclerită Conjunctivită/Blefarită/Kerati te

Vedere încețoșată Orbire bruscă

Afecțiuni

retiniene

(vasculită/tromboză/exsudat/ hemoragii)

o o o o o o o o o

8. Renal

Hipertensiune Proteinurie >1+ Hematurie �10/

Creatinină

serică

125-249

μmol/L

Creatinină

serică

250-499

μmol/L

Creatinină serică �500 μmol/L Creșterea creatininei serice

>30% sau scăderea clearance- ului la creatinină >25%

o o o o o o

4. ORL

Sângerări nazale/cruste/ ulcere/granuloame

Afectarea suinusurilor paranazale

Stenoză subglotică Surditate de transmisie Surditate neurosenzorială

o o o o

9. Sistem nervos

Cefalee Meningită

Stare confuzională

Convulsii (nedatorate hipertensiunii)

Accident vascular cerebral

Leziuni ale măduvei spinării Paralizie de nervi cranieni

o o o o o o o o

Neuropatie senzorială periferică

Mononevrita multiplex

5. Respirator

10. Altele

Wheezing

Noduli sau cavități

Pleurezie

Infiltrate

Afectare endobronșică Hemoptizie masivă/hemoragie alveolară

Insuficiență respiratorie

o o o

BOALĂ PERSISTENTĂ

(bifați aici dacă

toate

anomaliile sunt din cauza bolii persistente)

□

RECOMANDĂRILE EULAR

Recomandare

Nivelul dovezii

Grad

redomandare

Recomandăm ca pacienții cu vasculită primara a vaselor mici și mijlocii să fie gestionati în colaborare cu, sau la centrele de expertiză

Recomandăm

determinarea

anticorpilor

anti-citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescență indirectă și ELISA) ar trebui să fie efectuată în cadru clinic adecvat

O biopsie pozitivă susține puternic diagnosticul de vasculită și vă recomandăm să însoțească procedura de diagnostic și evaluarea suplimentară pentru pacienții suspectați de a avea vasculită

Recomandăm utilizarea unei evaluări clinice structurate, analiza de urină și alte teste de laborator de bază la fiecare vizită clinică, la pacienții cu vasculită

Recomandăm ca decizia terapeutică la pacienții cu vasculite ANCA asociate să țina cont de clasificarea acestora în funcție de gradul de severitate

Recomandăm

asocierea

ciclofosfamidei

(iv

oral)

cu glucocorticoizii

pentru

inducerea

remisiei

vasculitelor

primare generalizate de vase mici și medii

1A pentru GW și MPA

1B pentru PAN

și CSS

A pentru GW și MPA

A pentru PAN și CSS

Recomandăm asocierea metotrexatului (oral sau parenteral) cu glucocorticoizii ca

o alternativă mai puțin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fără afectare organică și neamenințătoare de viață

Recomandăm folosirea glucocorticoizilor în doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia

Recomandăm plasmafereza la pacienții selectați cu boala renală severă rapid progresivă pentru a îmbunătați restantul renal

10.

Recomandăm ca terapie pentru menținerea remisiei, terapia combinată între doze mici de glucocorticoid și unul dintre următoarele medicamente: azatioprina, leflunomid sau metotrexat

1B pentru AZA

1B pentru LEF 2B pentru MTX

A pentru AZA

B pentru LEF B pentru MTX

11.

Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată

C în considerare la pacienții la care nu se obține remisie sau care prezintă

recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard: acești pacienți trebuie îndrumați către un centru de expertiză specializat pentru evaluare și tratament ulterior și înregistrarea lor în studiile clinice

12.

Recomandăm terapia imunosupresoare pacienților cu vasculită

D crioglobulinemică esențială mixtă (non-virală)

13.

Recomandăm

utilizarea

terapiei

antivirale

pentru

tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatită C asociată

14.

Recomandăm

terapie

combinată

antivirală,

plasmafereză

și glucocorticoizi pentru PAN cu hepatită B asociată

15.

Recomandăm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienții cu expunere pentru prima dată la ciclofosfamidă

Vasculitele sistemice ANCA asociate

(clasificarea EUVAS)

Sistemice precoce

(fara afectare de organ amenintatoare de viata : creatinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%)

Terapie de inductie: (6luni)

Prednisolon *

1mg/kg (1luna)

+ MTX **

20-25mg/spt

Generalizată

(amenințătoare de viață, creatinina < 5,6 mg/dl)

Terapia de inducție: (3-6luni) prednisolon *

1mg/kg (1lună)

+ ciclofosfamida

Severa

(insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl)

Terapia de inductie: (3-6luni)

Prednisolon *

1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida

+plasmafereza sau pulsterapie cu

metilprednisolon

+ciclofosfamida

Refractara

(boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida )

Terapia de intretinere (18-24luni)

Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **

* 15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3 luni

**valori ale creatininei

<1,5mg/dl

Terapia de intretinere (18-24luni

Prednisolon :s 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **

(20-25mg/spt)

Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

(20-30mg/zi)

Terapia de intretinere (18-24luni)

Prednisolon :s 10mg/zi

+AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX

** (20-25mg/spt)

Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

(20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV :

2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi

Infliximab Rituximab

15-deoxyspergualin Globulina antitimocit

Vasculitele sistemice ANCA asociate

(clasificarea EUVAS)

Sistemice precoce

(fără afectare de organ amenințătoare de viață : creatinina<1,7mg/dl, presiunea parțială a O2>70%, DLCO>70%)

Terapie de inducție: (6luni)

Prednisolon *

1mg/kg (1lună)

+ MTX **

20-25mg/săpt

Generalizată

(amenințătoare de viață, creatinina < 5,6 mg/dl)

Terapia de inducție: (3-6luni)

prednisolon *

1mg/kg (1lună)

+ ciclofosfamidă

Severă

(insuficiența de organ creatinina > 5,6mg/dl)

Terapia de inducție: (3-6luni)

Prednisolon *

1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamidă

+ plasmafereză

sau pulsterapie cu metilprednisolon

+ ciclofosfamidă

Refractara

(boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

Terapia de intretinere

(18-24luni Prednisolon

:s 10mg/zi +

MTX **

15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni

**valori ale creatininei

<1,5mg/dl

Terapia de intretinere (18-24luni

Prednisolon

:s 10mg/zi

+AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi1,5mg/kg/zi)

sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **

(20-25mg/spt)

Sau Prednisolon :s 10mg/zi

+LEF (20-30mg/zi)

Terapia de intretinere

(18-24luni) Prednisolon :s 10mg/zi

+AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

sau Prednisolon :s 10mg/zi

+ MTX

** (20-25mg/spt) Sau

Prednisolon :s 10mg/zi

+LEF (20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV

:2g/Kg, 5zile Mycofenolat mofetil: 2g/zi

Infliximab Rituximab

15-deoxyspergualin Globulina anti- timocit

METODE DE TRATAMENT

Vasculite sistemice ANCA asociate

(clasificarea EUVAS)

Sistemice precoce

(fara afectare de organ amenintatoare de viata : creatinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%

Terapie de inductie: (6luni)

Prednisolon *

1mg/kg (1luna)

+ MTX **

20-

25mg/spt

Generalizată

(amenințătoare de viață, creatinina < 5,6 mg/dl)

Terapia de inducție: (3-6luni)

prednisolon *

1mg/kg (1lună)

+ ciclofosfamidă

Severă

(insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inductie:

(3-6luni) Prednisolon *

1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida

+plasmafereza

sau pulsterapie cu metilprednisolon

+ciclofosfamida

Refractară

(boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida )

Terapia de intretinere (18-24luni)

Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **

* 15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni

**valori ale creatininei

<1,5mg/dl

Terapia de intretinere (18-24luni

Preddnisolon :s 10mg/zi

+AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **

(20-25mg/spt)

Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

(20-30mg/zi)

Terapia de intretinere (18-24luni)

Prednisolon :s 10mg/zi

+AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

Prednisolon :s 10mg/zi + MTX

** (20-25mg/spt)

Sau Preddnisolon :s 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV

:2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi

Infliximab Rituximab

15-deoxyspergualin

Globulina antitimocit

5.1.

Tratamentul farmacologic

Tratamentul de inducție :

glucocorticoizii în doze mari,

ciclofosfamidă, metotrexatul,

plasmafereză.

Terapia

inducție

trebuie

întreruptă

după instalarea remisiunii (în medie 3-6 luni).

5.1.1.

Glucocorticoizii.

Glucocorticoizii în doze mari, singuri sau în combinație cu terapia imunosupresivă,

fac parte din toate schemele tratamentului de inducție aplicat în cazul vasculitelor de vase medii și mici. Se administrează

prednison sau metilprednisolon în doze :s 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare inițială trebuie menținută timp de 1 lună și nu trebuie redusă la mai puțin de 15mg/zi în următoarele 3 luni (40, 41). În perioadele de remisie sunt necesare doze :s 10 mg/zi (42). Renunțarea lent progresivă la prednison se poate încerca după 15 luni de la inițierea terapiei (72). Decizia de a iniția corticoterapia cu puls terapia intravenoasă cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi continuată cu administrarea orală a glucocorticoidului în doze de 1mg/kg/zi. Ghidurile locale de prevenție a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc urmărite la toți pacienții.

5.1.2.

Ciclofosfamida.

Recomandată în terapia de inducție a vasculitelor primare generalizate (intravenos sau oral) în asociere cu dozele mari de glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW și MPA, gradul de recomandare A; nivel de dovezi 1B pentru PAN și CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida orală 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) și prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi)

pot

induce

remisia

în

vasculitele

ANCA

asociate.

Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamidă poate fi mai eficientă și mai sigură decât terapia orală, dar pare a fi asociată cu un risc mai mare de recidivă a bolii (43). Terapia de inducție trebuie continuată până la obținerea unei remisii stabile care se obține de obicei după 3-6 luni. Există mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamidă, inclusiv un protocol al Institutului Național de Sănătate American utilizat de regulă și în vasculitele generalizate. ( tabel 4). Grupul

EUVAS

recomandă

regim

administrare

intravenoasă

a ciclofosfamidei în doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 săptămâni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 săptămâni pentru următoarele 3-6 pulsuri

( 44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt în așteptare.

La pacienții cu PAN și CSS, asocierea de ciclofosfamidă și glucocorticoizi determină un control mai bun al bolii decât glucocorticoizii în terapie unică, dar supraviețuirea pe termen lung rămâne neschimbată (40).

Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamidă ele trebuie asociate cu medicație antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu), consum crescut de lichide și/sau administrare intravenoasa de fluide.

Mesna este benefică și la pacienții care primesc ciclofosfamidă oral continuu (46,47,48).

Reducerea

dozelor

ciclofosfamidă

impune

persoanele

vârstnice (<60ani) și la cei cu funcție renală alterată. În cazul administrării orale continue de ciclofosfamidă doza a fost redusă cu 25 % la pacienții >60 ani și cu 50% la pacienții >74 ani

( 40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamidă în funcție de vârstă și funcția renală este recomandată și în cazul pulsterapiei (tabel 5).

Monitorizarea ciclofosfamidei trebuie să se facă conform protocoalelor standard. În ambele căi de

administrare,

este

necesară

modificarea

dozelor

întreruperea ciclofosfamidei

dacă

apare

leucopenie

acută

dacă

leucopenia

este

progresivă. În caz de leucopenie stabilă, se poate menține un nivel de imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este

încurajată

profilaxia

împotriva

Pneumocystis

jiroveci

(cunoscut

Pneumocystis carinii ) la toți pacienții tratați cu ciclofosfamidă; când nu există contraindicații, cu trimethoprim/sulfametazonă (800/160mg in zile alternative sau 400/80mg

zilnic).

Folosirea

pentamidinei

în

caz

reacție

adversă

sau contraindicație la trimethoprim/sulfametazonă nu este cost eficientă.

Estimați clearance-ul la creatinină prin metodele standard

Calculați suprafața corpului (m 2 ): SC = ✓h (cm) × G (kg)/3600

Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

Doza inițială CY 0.75g/m 2

(0.5g/m 2

de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea așteptată)

Administrați CY în 150 mL soluție salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienților foarte motivați și complianți)

HLG în zilele 10 și 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi)

Ajustați dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m 2

astfel încât să mențineți valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/µL. Dacă valoarea cea mai mică a leucocitelor devine <1500/µL, descreșteți următoarea doză cu 25%

Repetați dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienților cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obținută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului [și ideal și a anti-ADNdc], și fără activitate sau cu activitate minimă extrarenală).

Protejați vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

Mențineți diureza cu dextroză 5% și soluție salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). În cazul micțiunilor frecvente, continuați administrarea lichidelor orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienții trebuie reinternați dacă nu pot menține un aport de lichide adecvat.

Luați în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, și 6 ore după administrarea CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obține o diureză susținută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu

Dacă se anticipează o diureză dificil de menținut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificultăți de micționare (de ex., vezica neurogenă), inserați un cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluție de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluție salină normală pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistită

hemoragică

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazonă 10 mg doză unică

plus

Antagoniști ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

Monitorizați balanța lichidelor în timpul hidratării. Creșteți diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

Complicațiile puls-urilor cu CY

Așteptate : greață și vărsături (efect central al CY) în general controlate prin Antagoniști ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subțierea firului de păr (rareori severă la doza de CY :s1 g/m 2 )

Comune : predispoziție semnificativă la infecții doar dacă leucopenia nu este controlată; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbați și femei); amenoree în funcție de vârsta pacientului în timpul tratamentului și de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luați în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbați, utilizați testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

5.1.3.

Metotrexatul.

Metotrexatul

(oral

parenteral),

în

asociere

cu glucocorticoizii reprezintă o alternativă mai puțin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei în vasculitele ANCA asociate fără afectare organică și neamenințătoare de viață (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B) (35). Doza inițiala, de 15mg/săpt, dacă este bine tolerată, va fi crescută în următoarele 1-2 luni până la 20-25 mg/săpt. La pacienții cu afectare pulmonară, poate

dura

mai

mult

până

obținerea

remisiei

metotrexat

decât

cu ciclofosfamidă (49). Pacienții tratați cu metotrexat trebuie să beneficieze de suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat conform protocoalelor standard

( 57).

5.1.4.

Plasmafereza.

Plasmafereza este recomandată pacienților selectați cu boală

renală

severă

rapid

progresivă

(creatinina

serică

>500µmol/l

sau 5,65mg/dl) ca adjuvant în terapia orală zilnică cu ciclofosfamidă și prednisolon pentru

ameliorarea

restantului

renal

(58).

(nivel

dovezi

gradul

de recomandare C) (35). Nu a fost demonstrată o imbunătățire a supraviețuirii globale și nu se cunosc beneficiile la pacienții cu o boală renală mai puțin severă

( 59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasmă asupra manifestărilor extra-renale.

5.1.5.

Trimetroprim/Sulfametoxazol

Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de remisiune standard poate reduce riscul de recădere al pacienților cu Wegener; studiile randomizate au demonstrat că singur nu este eficient în menținerea remisiunii.

II.

Tratamentul de menținere a remisiei

: glucocorticoizii în doze mici, azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprină, gradul de recomandare A ; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare

B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamidă nu o recomandă ca terapie de menținere a remisiei.

5.1.1.

Azatioprina (2mg/kg/zi)

este mai sigură decât ciclofosfamida oral, dar la fel de eficace în prevenirea recăderii timp de 18 luni (42,61).

5.1.2.

Metotrexatul (20-25mg/kg/săpt)

a fost folosit eficient ca terapie de menținere după obținerea remisiei cu ciclofosfamidă (dacă creatinina serică

<130µmol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63).

5.1.3.

Leflunomide (20-30mg/zi)

poate fi mai eficient decât metotrexatul în menținerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64).

5.1.4.

Glucocorticoizii în doze mici

, de obicei în doze zilnice :s 10mg (dozele minime necesare care controlează simptomele sistemice), pentru o perioadă de 6-18 luni.

Terapia care menține remisia trebuie continuată cel puțin 18 luni (42) Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomandă terapie pentru încă cel puțin 24 de luni. Întreruperea precoce a terapiei se asociază cu creșterea riscului de recădere (49). Rolul testărilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au arătat că pacienții la care titrurile de ANCA persistă, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o incidență mai mare a recăderilor (61,65), pe când alte studii nu au arătat aceste asocieri (67).

III.

Tratamente remisive alternative în boala recidivantă, refractară sau persistentă

(tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată în considerare la pacienții la care nu se obține remisie sau care prezintă recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard; acești pacienți trebuie îndrumați către un centru de expertiză specializat pentru evaluare și tratament ulterior și înregistrarea lor în studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C). (35)

5.1.1.

Imunoglobuline intravenos

: 2g/kg timp de 5zile. Înaintea administrării lor,

concentrațiile

serice

ale

imunoglobulinelor

trebuie

să

fie

determinate, deoarece pacienții cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacție anafilactică la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper-y-globulinemie pre- existentă se poate agrava care va duce la o stare de hipervâscozitate

5.1.2.

Mycofenolat mofetil : 2g/zi

Utilizat în studii ce vizau menținerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil este una din opțiunile terapiei remisive alternative în boala refractară.

5.1.3.

Terapia biologică (infliximab, rituximab)

poate reprezenta o soluție pentru boala refractară sau recidivantă

Medicament

Doză

Referință

Imunoglobulină intravenos

2g/kg timp de 5 zile

Muso et al, Jayne et al

15-Deoxyspergualin

0,5mg/kg/zi până când valoarea

Burke et al

cea mai mică a leucocitelor este

de 3000/µl, apoi se va aștepta

până când leucocitele ajung la

2:4000/

µl

și

repetați

doza

cicluri

Globulina anti-timocite

2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, doză ajustată în funcție de numărul leucocitelor: fără globulina anti- timocite dacă L<150/ µl, 1,5mg/kg/zi daca L=150-300/ µl

și doza maximă dacă L>300/ µl

Schmitt et al

Infliximab

3-5mg/kg/perfuzie la fiecare 1-2 luni

Booth et al

Mycophenolat mofetil

2g/zi

Koukoulaki et al

Stassen et al

Rituximab

375mg/m 2

SC săptămânal pentru 4 săptămâni

Keogh et al, Keogh et al, Stasi et al, Brihaye et al, Eriksson et al

IV.

Tratamentul PAN cu hepatita B asociată

Glucocorticoizii, terapia antivirală și plasmafereza reprezintă terapia combinată recomandată în PAN și infecție virală B asociată capabilă să inducă remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi , gradul de recomandare C) (35). Există date limitate privind utilizarea rituximab în cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor afecțiuni trebuie să fie stabilit împreună cu un medic hepatolog.

Tratamentul în vasculita crioglobulinemică esențială mixtă (non-virală)

nu beneficiază de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este că această boală ar trebui să fie tratată în același mod ca și celelalte vasculite ale vaselor mici,

discutate

în

aceste

recomandări

(GW,

MPA

și

CSS),

agenți imunomodulatori și glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D)

(35). Rituximabul utilizat la pacienții cu vasculită crioglobulinemică cu hepatită C asociată ar putea fi deasemenea util

în vasculitele esențiale crioglobulinemice non-viral asociate. (71)

C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis.

Ann Rheum Dis

2009 ; 68: 318-323.

Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the management of temporal arteritis? QJM 2006;99:33–6. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM,

Delgado-Rodriguez

Figueroa

al.

Permanent

visual

loss

and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497–504.

Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al : Takayasu arteritis. Ann Intern Med 120:919,1994)

Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:1000–9.

Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and outcomes of Takayasu’s arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005;34:284–92.

Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with high- dose

glucocorticoids:

double-blind,

placebo-controlled,

randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310–8.

Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al.

multicenter,

randomized,

double-blind,

placebo-controlled

trial

of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309–18.

Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621–30.

10.

Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, Fernandez- Gutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:106–14.

11.

Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med 1975;82:613–8.

12.

Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098–103.

13.

Hayreh

SS,

Zimmerman

Kardon

RH.

Visual

improvement

with corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:355–67.

14.

Chan CC, Paine M, O’Day J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2001;85:1061–4.

15.

Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, Danesh- Meyer H, et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:539–42.

16.

Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:550–5.

17.

Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell arteritis : a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:1145–9.

18.

Proven A, Gabriel SE, Orces C, O’Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:703–8.

19.

Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:214-9.

20.

Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634–42.

21.

Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasu’s arteritis: assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175:505–11.

22.

Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:627–34.

23.

Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in Takayasu’s arteritis. Angiology 1997;48:9–20.

24.

Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in Takayasu’s arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:371–8.

25.

Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI, et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in Takayasu’s arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:56–61.

26.

Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789–97.

27.

Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasu’s arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793–8.

28.

Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:578–82.

29.

Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS. Takayasu’s arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121–6.

30.

Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422.

31.

Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:477

32.

Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:22960.

33.

Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306–9.

34.

Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Low- dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:1332–7.

35.

C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the managementof primary small and medium vessel vasculitis.

Ann Rheum Dis

2009 68: 310-317

36.

(Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)

37.

(Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener’s granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92)

38.

Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al.

ANCA

are

detectable

nearly

all

patients

with

active

severe Wegener’sgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643.

39.

Stone JH. Limited versus severe Wegener’s granulomatosis: baseline data on patients in the Wegener’s granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299–309.

40.

Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg–Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567–74.

41.

Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors

remission

and

relapse

Wegener’s

granulomatosis.

J Rheumatol 2003;30:80–8.

42.

Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36–44.

43.

Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal histopathology

and

clinical

course

patients

with

Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:953–60.

44.

Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled

trial

pulse

versus

continuous

prednisolone

and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401– 9.

45.

Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA- associated vasculitis – preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:64–8.

46.

Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488–98.

47.

Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An interdisciplinary

approach

the

care

patients

with

Wegener’s granulomatosis:

long-term

outcome

155

patients.

Arthritis

Rheum 2000;43:1021–32.

48.

Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary bladder

cancer

Wegener’s

granulomatosis:

than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:1183–5.

49.

De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et

al.

Randomized

trial

cyclophosphamide

versus

methotrexate

for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody- associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461–9.

50.

Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegener’s granulomatosis

with

glucocorticoids

and

methotrexate.

Arthritis

Rheum 1992;35:1322–9.

51.

Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608–13.

52.

Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999;26:1134–9.

53.

Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Long-term renal

outcome

patients

with

glomerulonephritis.

Arthritis

Rheum 2000;43:1836–40.

54.

Wegener’s

Granulomatosis

Etanercept

Trial

(WGET)

Research

Group Etanercept

plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351–61.

55.

de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:492–5.

56.

Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. Churg–Strauss syndrome

–

successful

induction

remission

with

methotrexate

and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S52–61.

57.

Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy

consultation

with

the

British

Association

Dermatologists. Rheumatology (Oxford) 2008;47:924–5.

58.

Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et

al.

Randomized

trial

plasma

exchange

high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–8.

59.

Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998;9:1258–63.

60.

Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment

polyarteritis

nodosa

and

Churg–Strauss

syndrome.

A prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208–15.

61.

Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:269–73.

62.

Langford

CA,

Talar-Williams

Barron

KS,

Sneller

MC.

Use

a cyclophosphamideinduction

methotrexate-maintenance

regimen

for

the treatment of Wegener’s granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:463–9.

63.

Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal

relapse

patients

with

Wegener’s

granulomatosis

under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:326–32.

64.

Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated

relapse

rate

under

oral

methotrexate

versus

leflunomide

for maintenance

remission

Wegener’s

granulomatosis.

Rheumatology (Oxford) 2007;46:1087–91.

65.

Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000;43:2025–33.

66.

Birck R,

Schmitt WH, Kaelsch IA,

van der Woude FJ. Serial ANCA determinations

for

monitoring

disease

activity

patients

with

ANCA- associated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:15–23.

67.

Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611–9

68.

Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated

systemic

vasculitis.

Nephron

Clin

Pract 2006;102:c100–7.

69.

Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission

maintenance

the

treatment

Wegener’s

granulomatosis. Arthritis Rheum 2004;51:278–83.

70.

Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis andmicroscopic

polyangiitis:

pilot

study

patients

with

renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:1965–71.

71.

Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827–34.

Anexa nr. 5

GHID DE TRATAMENT AL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC

INTRODUCERE

EVALUARE DIAGNOSTICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRI EULAR

METODE DE TRATAMENT

5.1

Măsuri generale

5.2

Tratament farmacologic

5.2.1.

Antinflamatoare nonsteroidiene

5.2.2.

Corticoterapia

5.2.3.

Antimalarice de sinteză

5.2.4.

Imunosupresoare

Ciclofosfamida

Azatioprina

Mycophenolat

Ciclosporina

Metotrexat.Leflunomide

5.2.5.

Terapii biologice

5.2.6.

Plasmafereza

5.2.7.

Imunoglobuline iv

5.2.8.

Terapia hormonală

5.2.9.

Terapia anticoagulantă

TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN

Simptomele constituționale

Afectarea cutanată

Afectarea articulară

Afectarea hematologică

Afectarea cardiopulmonară

Afectarea neuropsihiatrică

Afectarea renală

LUPUSUL ȘI SARCINA

MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII

INTRODUCERE

L.E.S.

este

afecțiune

cronică

inflamatorie

cronică

afectare multisistemică caracterizată prin pierderea pasageră a toleranței la self și apariția fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune întâlnite în evoluția bolii sunt responsabile de apariția unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestările clinice și biologice sunt urmarea distrucțiilor celulare și tisulare induse de autoanticorpi prin reacția de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscută. Apariția anomaliilor

imunologice

este

consecința

interacțiunii

dintre

factorii

genetici, hormonali, imunologici cu anumiți factori de mediu (raze ultraviolete, infecții, medicamente, factori nutriționali).

Prevalența în populație variază în funcție de zona geografică, rasă, sex, vârstă. Prevalența globală este estimată la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consideră că este o boală a cărei prevalența s-a triplat în ultimii 30 ani. Afectează în principal grupa de vârstă 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-10 : 1.

Este o boală cu evoluție cronică cu perioade de exacerbări și remisiuni. ~25% ating remisiune sustinuță, pe de alta parte ~50% dezvoltă leziuni ireversibile de organ.

Gravitatea

bolii

rezultă

din

posibilitatea

afectării

multiorganice

cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular , gastrointestinal , ocular și mai ales din afectarea renală și neuropsihiatrică.

Datorită îmbunătățirii metodelor paraclinice,

diagnosticării

formelor

ușoare,

apariției

unor

medicamente

noi supraviețuirea pacientelor a crescut de la 50% în 1950 la 90%. Totuși mortalitatea rămâne de 3-5 ori mai mare față de populația generală.

Există un risc mare de complicații atât legate de boală cât și de tratamentul urmat (corticoterapia și imunosupresoare) . Decesele precoce sunt datorate activității bolii (nefrita, vasculita, neurolupus) , trombozelor

și infecțiilor, cele tardive sunt legate de complicațiile cardiovasculare, boala renală terminală și neoplazii (limfoame nonHodgkiniene și neoplazii genitourinare).

EVALUARE

CLINICĂ

ȘI

FACTORI

CARE

INFLUENȚEAZĂ

DECIZIA TERAPEUTICĂ

Diagnosticul pozitiv al LES impune prezența succesivă a cel puțin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite în 1997)

Rash malar – eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminențelor malare cu respectarea șanțului nazolabial

Lupus discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucție foliculară; posibil cicatrici atrofice

Fotosensibilitate – rash cutanat după expunere la radiații ultraviolete 4.Ulcerații mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic

Artrite simetrice neerozive , afectând cel puțin două articulații periferice caracterizate prin durere, tumefacție, exudat

Serozita;

(a)

pleurită - istoric de durere pleurală, frecătură pleurală auscultată de medic sau revărsat pleural

(b)

pericardită – frecatură pericardică, semne EKG sau evidențiere lichid pericardic

Afectarea renală:

(a)

proteinurie persistentă >0,5g/zi sau >+++ dacă nu se poate determina cantitativ

(b)

clindrii hematici, granuloși, tubulari sau micști

Afectarea neurologică:

(a)

convulsii sau

(b)

psihoză în absența unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbări electrolitice

Afectarea hematologică:

(a)

anemie hemolitică cu reticulocitoză

(b)

leucopenia<4000/mmc la 2 determinări sau

(c)

limfopenie<1500/mmc la 2 determinări sau

(d)

trombocitopenie<100000/mmc în absența unor medicamente care le-ar putea induce

10.

Anomalii imunologice

(a)

Ac antiADNdc

(b)

Ac antiSm

(c)

teste pozitive pentru Ac antifosfolipide

Ac anticardiolipină de tip IgG, IgM

test pozitiv pentru anticoagulant lupic

teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbție

11.

Ac antinucleari : titru anormal de ANA detectați prin imunofluorescență sau metode echivalente în absența medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos

Tratamentul trebuie ghidat în funcție de activitatea și severitatea bolii. Manifestările clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinică inițiala trebuie făcută atent cuprinzând un istoric detaliat, examen fizic atent și explorări paraclinice adecvate pentru a stabili numîrul de organe afectate, severitatea leziunilor și rata de deteriorare.

Evaluare clinică inițială :

simptome constituționale (febră, astenie, scădere ponderală), examen clinic

țintit pe aparate și sisteme,inclusiv neurologic

HLG, test Coombs, funcție renală, hepatică

Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipină, antibeta2glicoproteină 1,

anticoagulant

lupic,

în

masura

posibilului

antiRNp,

antiproteina

P ribozomală, antineuronali și antiC1q

VSH, CRP (CRP nu se corelează cu VSH având valori nomale sau doar ușor crescute

chiar

în

forme

active

boală;

crește

mai

ales

în

infecții supradaugate), nivel seric C3, C4

Sumar urină, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renală în masura în care e necesară

Radioscopie/radiografie pulmonară; echografie cardiacă, EKG

În funcție de manifestările clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncție lombară

Evaluarea pacienților trebuie să cuprindă de asemenea și identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boală: infecții, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc.

Există mai multe instrumente/indicatori compoziți

de evaluare a activității bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), în practică fiind recomanadată folosirea a cel puțin unuia, de regulă cel mai folosit este SLEDAI.

Sunt considerați factori de prognostic negativ pentru LES:

statutul socioeconomic precar

-afectarea de organ : renală (în special formele proliferative, dar și cele cu index mare de cronicitate), neuropsihică, afectarea pulmonară

trombocitopenia

-asocierea sindromului antifosfolipidic

asociereea hipertensiunii arteriale

SCOPUL TRATAMENTULUI

Având în vedere riscul de afectare poliviscerală scopul este diagnosticarea precoce a pacienților, monitorizarea regulată, detaliată, inițierea tratamentului adecvat cu inducerea remisunii și menținerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungatî și prevenirea efectelor secundare ale terapiilor.

RECOMANDĂRILE EULAR

Recomandările de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii bazate pe dovezi luând în considerare cele 4 nivele de evidență respectiv:

■

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

■

IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

■

III studii descpriptive (comparative, de corelație,caz control)

■

IV raportări , opinia/experiența clinică ale experților

Pornind de la nivelele de evidență disponibile pentru fiecare abordare terapeutică,

au fost

clasificate gradele de recomandare în urmatoarele 4 categorii:

■

A: studii consistente de nivel 1

■

B: studii consistente de nivel 2-3

■

C: studii consistente de nivel 4

■

D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Prognostic: la pacienții cu LES manifestările clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestările

neurologice

și

convulsiile/psihoza),

teste

de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urină), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informații importante despre prognosticul general și afectarea majoră de organ de aceea se recomandă evaluarea acestora la fiecare pacient. În cazuri selecționate se recomandă RMN cerebral și biopsie renală

Monitorizare: manifestări clinice noi ca numărul și tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestări neurologice (convulsii/psihoza) , teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) și indicatorii globali de activitate sunt corelați cu activitatea bolii,

au valoare predictivă pentru puseele bolii de aceea se recomandă folosirea de rutină a acestora.

Cele menționate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activității clinice a bolii deși nu se cunoaște încă pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificări terapeutice și nici valoarea prognostică a acestora

Comorbidități: pacienții cu LES au risc crescut datorită bolii sau tratamentelor de : infecții (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerată,

hipertensiune

arterială,

dislipidemie,

diabet

zaharat, osteoporoză,

necroza

avasculară,

neoplazii

(mai

ales

limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atentă și țintită.

Tratament:

în

tratamentul

LES

fără

manifestări

organice

majore, antimalaricele de sinteză și –sau

glucocorticoizii sunt recomandați. AINS pot fi folosite judicios la pacienții cu risc redus de complicații. La pacienții nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua în considerare agenții

imunosupresivi

azathioprine,

mycophenolate

mofetil

și methotrexat

(deși nu există multe studii clinice randomizate și utilizarea trebuie făcută judicios ținând cont de efectele secundare)

Terapia adjuvantă: fotoprotecția,

modificarea stilului de viață, exerciții, abandonarea

fumatului,

controlul

greutății

aduc

beneficii

pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor

(mai ales dacă există factori de risc

cardiovasculari).

În

funcție

situația

clinică

și

tratamentul pacienților vor

fi luate în considerare: aspirină în doză antiagregantă, calciu, vitamina D, bisphosphonați, statine, antihipertensive (de elecție inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituție hormonală pot fi folosite după evaluarea judicioasă a riscurilor.

Este recomandată folosirea de rutină a Aspirinei în asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide și dacă există cel puțin un factor de risc pentru ateroscleroză.

Deși există încă dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES , 2 studii controlate randomizate au arătat că estrogenii nu cresc riscul puseelor de boală. Terapia de substituție hormonală poate fi indicată după evaluarea riguroasă a riscului tromboembolic .

Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologică) al manifestărilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu diferă de cel al unui pacient nonlupic

Tratamentul neurolupusului: manifestările neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optică, stare confuzională acută, mielita transversă, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza ) pot beneficia de tratament imunosupresor

Sarcina:

(a)

mama : nu există diferențe de fertilitate față de populația normală; sarcina poate crește activitatea bolii , dar puseele sunt de regulă ușoare; mamele cu nefrită lupică și sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie și necesită monitorizare atentă

(b)

făt:

mai

ales

dacă

mama

are

afectare

renală/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa există risc crescut de avort, naștere

prematură,

retard

creștere

intrauterină

și

bloc atrioventricular congenital

Prednisolonul și alți glucocorticoizi nonfluorinați , Azatioprina, Ciclosporina , Aspirina în doze mici sunt permise în tratamentului gravidei lupice deși eficacitatea lor nu a fost dovedită în studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochină există un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate MTX, MMF și Ciclofosfamida.

Sindromul antifosfolipidic: prezența anticorpilor antifosfolipidice se tratează cu Aspirină în doze mici; asocierea unui istoric de tromboze

necesită tratament cu anticoagulante orale.

De regulă se recomandă menținerea unui INR între 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauție asupra riscului de sângerare . La

gravide

(la

care

folosirea

anticoagulantelor

cumarinice

e contraindicată)

vor

folosi

Aspirina

în

doze

mici

și

heparina nefracționată/heparine cu greutate moleculară mică.

10.

Nefrita

lupică-

monitorizare:

biopsia

renală,

sumarul

urină, proteinuria, funcția renală au valoare predictivă independentă de aceea se vor interpreta în asociere. Modificările imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitată de predicție a răspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informații suplimentare celor menționate anterior.

Biopsia renală este importantă pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului și alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandată de rutină. Nu există studii randomizate care să stabilească un protocol specific de monitorizare.

11.

Nefrita lupică – tratament: formele proliferative beneficiază de tratament cortizonic

și

imunosupresoare.

Doar

Ciclofosfamida

ameliorează prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul ameliorează prognosticul asemănător Ciclofosfamidei pe termen scurt și mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absența răspunsului la o shemă inițială necesită intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avută în vedere posibilitatea recăderilor.

Ciclofosfamida asociată corticoterapiei încetinește progresia leziunilor renale mai mult decât corticoterapia izolată, dar nu influențează mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamidă are profil de toxicitate mai mic decât administrarea orală. Azatioprina asociată corticoterapiei reduce mortalitatea față de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influențează prognosticul afectării renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrată în pulsuri este mai mic decât al preparatelor orale. Insuficiența gonadală este un efect secundar important dependent de doză și vârstă.Prevenirea ei prin folosirea derivaților de GnRH necesită evaluare în studii randomizate

Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inducție în cazuri selecționate. Există 4 studii clinice randomizare care atestă eficacitatea MMF în inducția remisiunii în procente asemănătoare Ciclofosfamidei , cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un

risc mai mare de recăderi. Eșecul unui răspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funcției renale) necesită intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru menținerea remisiunii indusă de Ciclofosfamidă (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similară Azatioprinei, cu un profil risc- beneficii asemănător tratamentului de întreținere cu Ciclofosfamidă.

Rituximabul poate fi o alternativă la cei nonresponsivi la Ciclofosfamidă (deși există doar un singur studiu nerandomizat)

În ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad.

12.

Nefrita lupică – boala renală terminală: pacienții dializați/transplantați au acelasș prognostic pe termen lung ca pacienții dializați/transplantați nonlupici,

nondiabetici.

Transplantul

este

considerată

metoda

de tratament de elecție (studii retrospective).

Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociată cu risc crescut de evenimente trombotice și rejet de grefă.

Recomandări

Nivel de evidență

1. Pronostic

Rash Artrita Serozita

Convulsii/Psihoza

B B B D

Anemie severă Leucopenie/limfopenie Trombocitopenie Creatinina î

Sumar urină/proteinuria C3/C4 J

AcantiADNdc AcantiRo AcantiLa AcantiRNP

Ac antifosfolipidici

B C B B B B B B C B B

Imagistica – RMN Biopsia renală

B B

2. Monitorizare

Rash Anemie Limfopenie

Trombocitopenie C3/C4 J

AcantiC1q AcantiADNdc

C B B C B B B

3. Comorbidități

Infecții Ateroscleroza Hipertensiune Dislipidemie Diabet zaharat Osteoporoza

Necroza avasculară Neoplazii

C B B B C C C B

4. Tratamentul formelor necompliate

Hidroxiclorochina AINS

Corticosteroizi Azatioprina Mycophenolat Metotrexat

A D A B D A

5. Terapii adjuvante

Fotoprotecție Renunțare la fumat Controlul greutății Exercițiu fizic Aspirina în doză mică

B D D D D

Calciu/vitamina D Bisfosfonați Statine Antihipertensive Contraceptive orale

Terapie de substituție hormonală

A A D D A A

6.Diagnostic lupus neuropsihic

Cefalee Anxietate Depresie

Disfuncție cognitivă

A C C B

EEG

Acantiproteină P ribozomală Testare neuropsihică

B B B

CT RMN PET SPECT

Alte explorări (MTI, DWI, MRS, T2 relaxing time)

B B B C C

7. Tratament neurolupus neuropsihic cu corticosteroizi și imunosupresie

8.Sarcina

Fertilitate neafectată îactivitatea lupusului îriscul de eclampsie

îrisc de naștere prematură

îrisc de retard de creștere intrauterină îrisc de BAV congenital

C B B B C B

Prednisolon Azatioprina Hidroxiclorochina Aspirina în doze mici

D D A D

9. Sindromul antifosfolipidic

Prevenția primară – Aspirina în doze mici

Prevenție secundară – Anticoagulante orale; la gravide : aspirina în doze mici+ Heparina nefracționată/heparine cu greutate moleculară mică

A A

10.Nefrita lupică - monitorizare

Biopsia renală repetată Sumar de urină Proteinurie

Creatinina AcantiADNdc C3

B B B B B B

11.Nefrita lupică – tratament

Corticoterapia+ imunosupresie previn

apariția bolii renale terminale Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung Mycophenolatul ameliorează prognosticul pe termen scurt și mediu

A A

12. Boala renală terminală

Dializa Transplant

Transplant superior dializei

B B C

METODE DE TRATAMENT

5.1.

Recomandări generale:

evitarea expunerii la radiațiile ultraviolete; se recomandă folosirea cremelor de fotoprotecție>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore

nici un tip de dieta nu modifică semnificativ evoluția bolii; se recomandă o dietă echilibrată adaptată

greutății corporale, activității bolii (ex: perioade de activitate aport caloric ușor crescut); pacienților dislipidemici li se recomandă regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriționale , cu excepția vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi și Calciu 1500mg/zi , eventual asociate cu bisfosfonați la cei cu consum cronic de corticosteroizi și femeilor postmenopauză

sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii

deși vaccinurile au fost implicate în reactivarea bolii, datorită imunosupresiei se recomandă

vaccinare

antigripală

și

antipneumococică

pacienților;

sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola)

evitarea

medicamentelor

care

pot

induce

fotosensibilitate

(ex:

sulfamide, peniciline) și a celor implicate în producerea lupusului medicamentos, precum și a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (pătrunjel, țelină)

5.2.

Tratament farmacologic

5.2.1.

Antiinflamatoare nonsteroidiene

AINS sunt indicate în formele ușoare de boală pentru afectarea articulară (anterior folosirii corticosteroizilor

și asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei și tratamentul

serozitei.

asemenea

pot

folosi

perioada

retragerii corticosteroizilor.

Folosirea lor la pacienții cu lupus are o serie de probleme particulare:

inducerea meningitei aseptice (ibuprofen)

determină frecvent hepatocitoliză (mimând afectarea hepatică din cadrul bolii)

efectele secundare renale (nefrita interstisțială, necroza tubulara acută, sindrom nefrotic ) pot mima activitatea bolii ; în aceste condiții se recomandă înteruperea lor și monitorizarea atentă a pacienților

la cei cu factori de risc aterotrombotici, în special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective

5.2.2.

Corticoterapia

Dozele variază în funcție de severitatea bolii și tipul interesării viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente în manifestările articulare, cutanate, febra, în timp ce în pericardită, miocardită, miozită, anemie hemolitică, trombocitopenie dozele indicate sunt în jur de 1mg/kg/zi. La pacienții cu afectare renală sau a sistemului

nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie să depășească 4-6săptămâni. La această categorie de pacienți poate fi benefică folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De preferat administrarea într-o singură priză dimineața, dozele foarte mari pot fi fracționate în mai multe prize. Odată cu ameliorarea manifestărilor clinice în funcție de toleranța pacientului

și

experiența

reumatologului

dozele

vor

scădea

treptat

(cu 10%/săptămână din doză); când este posibil se va trece la terapie alternă folosind cea mai mică doză de intreținere care permite controlul activității bolii (de preferat 5- 10mg).

Unele tipuri de leziuni cutanate răspund la terapia topică cu corticosteroizi

Ținând cont de durata îndelungată a tratamentului pacienții vor fi monitorizați riguros pentru prevenirea și combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataractă, infecții, osteoporoză, osteonecroză, miopatie, ulcerații gastrointestinale etc)

5.2.3.

Antimalaricele de sinteză

Au efect favorabil asupra manifestărilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituționale.

Cel mai folosit preparat

este Hidroxiclorochina, dozele variind între 200- 600mg/zi (nedepășind 6mg/kg) datorită toxicității oculare. Beneficiul clinic apare la 4-

6 săptămâni. Beneficii suplimentare se obțin și prin efectelor lor antigregant și hipolipemiant.

Dintre efectele secundare sunt de menționat: crize de hemoliză la cei cu deficit de

glucozo6fosfatdehidrogenază,

neuropatii

periferice,

intoleranța

digestivă, pigmentări cutanate. Cea mai de temut este însă toxicitatea oculară deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomandă control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor.

5.2.4.

Imunosupresoarele -

de regulă rezervate cazurilor grave cu afectare renală, afectarea sistemului nervos, în cazuri de corticorezistentă sau corticodependență.

Ciclofosfamida

este cel mai folosit imunosupresor . De regulă se preferă administrarea în pulsuri lunare în doza de 10-15mg/kg .

Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este:

Estimați clearance-ul la creatinină prin metodele standard

Calculați suprafața corpului (m 2 ): SC = ✓h (cm) × G (kg)/3600

Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

Doza inițială CY 0.75g/m 2

(0.5g/m 2

de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea așteptată)

Administrați CY în 150 mL soluție salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienților foarte motivați și complianți)

Ajustați dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m 2

astfel încât să mențineți valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/µL. Dacă valoarea cea mai

mică a leucocitelor devine <3000/µL, descreșteți următoarea doză cu 25%.dacă numărul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul.

Repetați dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienților cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obținută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [și ideal și a anti-ADNdc], și fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia alternativă de întreținere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani

Protejați vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazonă 10 mg doză unică

plus

Antagoniști ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

Monitorizați balanța lichidelor în timpul hidratării. Creșteți diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

Complicațiile puls-urilor cu CY

Comune : predispoziție semnificativă la infecții în special infecții pulmonare cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomandă profilaxie cu doze mici de Biseptol; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbați și femei); amenoree în funcție de vârsta pacientului în timpul tratamentului și de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luați în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbați, utilizați testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

Administrarea iv are avantajul unei acțiuni mai rapide și al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.

Efectele secundare de care trebuie ținut cont sunt :

constituționale ( slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)

gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri abdominale)

dermatologice (alopecie, modificări unghiale)

hematologice (leucopenie , anemie aplastică

genitourinare

(cistita

hmoragică,

fibroză

vezicii

urinare,

insuficiența gonadală)

neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)

cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)

metabolice (secreție inadecvată de ADH)

Azatioprina

folosită de novo sau după pulsterapia cu Ciclofosfamidă

Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se începe cu doze de 50mg/zi care se vor crește progresiv (cu 25-50mg/săptămână)

, doza maximă nedepașind 200mg. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni.

Efectele secundare de care trebuie ținut cont sunt :

intoleranța digestivă

toxicitate hepatică (creșteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever)

în funcție de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficiență renală , pancreatită, hepatită

supresie medulară cu creșterea riscului de infecții

creșterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame

Mycophenolatul mofetil

este un inhibitor de sinteză purinică, folosit de novo sau după terapie cu Ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice

Dozele variază între 1 -3 g/zi

Dintre efectele secundare sunt de menționat :

toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături,stomatite)

leucopenie cu creșterea riscului de infecții

Ciclosporina A

acționează prin inhibarea activității limfocitelor T , folosită de elecție pentru tratamentul nefritei membranoase.

Dozele uzuale variază între 2,5-5mg/kg ; efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni tratament.

Efectele secundare uzuale sunt:

toxicitatea renală , hipertensiune arterială

toxicitatea hepatică

cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie)

crize epileptiforme, tremor

Metotrexatul

– poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare articulară

Leflunomide - are aceleași indicații cu MTX , deși există foarte puține studii efectuate

5.2.5.

Terapii biologice

– deși de-a lungul timpului au fost încercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a, , antiB7, LJP394, antiCD20 , anti BLYSS ) până în prezent nici unul nu este validat .Cele mai promițătoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS)

5.2.6.

Plasmafereza

este folosită doar în cazuri excepționale: alveolite hemoragice, purpura

trombotică

trombocitopenică,

sindroame

hipervâscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociată cu Ciclofosfamida.

5.2.7.

Imunoglobuline iv

folosite și ele în cazuri excepționale : trombocitopenie , anemie hemolitică refractară la corticosteroizi și imunosupresie, afectare neurologică refractară la tratamente convenționale, afectare cutanată severă refractară la tratamente convenționale.

5.2.8.

Terapiile

hormonale

–

deși

de-a

lungul

timpului

fost

încercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva beneficii este danazolul folosit în prezent în cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice.

5.2.9.

Tratamentul anticoagulant

– folosit pentrui tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic.

TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN

A) Simptomele constituționale –

de regulă responsive la AINS și doze mici de corticosteroizi

Afectarea cutanată

fotoprotecție conform recomandărilor menționate mai sus

corticosteroizi în doze mici (de regulă nu se depășește doza de 20mg/zi)

în absența manifestărilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu potență mai mică – hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu potență medie sau mare, în special derivați fluorinați –triamcinolon, betametazonă). Pentru scalp se vor folosi: loțiuni, geluri, soluții. Preparatele cu potență mare nu se vor folosi mai mult de câteva săptămâni datorită apariției rapide a efectelor secundare: atrofie cutanată, teleangiectazii, hipertricoză

antimalarice de sinteză

Dapsona în doza de 25-100mg/zi se folosește pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar și în tratamentul ulcerațiilor orale, leziunile cronice și subacute neresponsive la corticoterapie și antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menționat anemia hemolitică si epidermoliza toxică buloasă.

alternative terapeutice pentru manifestările cutanate refractare la cele menționate mai sus : Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali.

Afectarea articulară

AINS

corticosteroizi în doze mici

antimalarice de sinteză

în cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide

Afectarea cardiopulmonară

pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sinteză

pneumonita lupică : corticosteroizi în doze mari și imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare minim 6 luni

hemoragia

alveolară:

corticosteroizi

în

doze

mari

și

imunosupresie

cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare asociate cu plasmafereză

miocardita corticosteroizi doze mari (1mg/lg) și imunosupresie cu Ciclofosfamidă sau Azatioprină

-hipertensiunea pulmonară: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menționat la tratamentul sclerodermiei )

Afectarea hematologică

Anemiile

beneficiază de tratament adaptat cauzei

anemia

boală inflamatorie cronică nu necesită tratament specific, se amelioarează odată cu instituirea corticoterapiei

anemie asociată insuficienței renale – dacă Hb,11g/dl este simptomatică pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietină

anemia feriprivă ( hemoragii pulmonare, menstruații abundente, ulcerații intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiază de substituție cu fier

anemia aplastică poate fi secundară tratamentelor cu Ciclofosfamidă , Ciclosporină

anemia hemolitică autoimună : corticosteroizi doze medii-mari (0,75-1mg/kg) .Între 75 și 96% dintre pacienții răspund după 2 săptămâni de tratament, dozele vor fi menținute timp de 4-6 săptămâni după care vor fi scăzute progresiv. Absența răspunsului impune însă inițierea tratamentului cu Azatioprină sau Ciclofosfamidă . Absența răspunsului la terapie asociată corticosteroizi și imunosupresoare impune splenectomie.Există studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600- 800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat și Rituximab.

anemia

hemolitică

microangiopatică

din

cadrul

purpurei

trombotice trombocitopenice : formele medii – corticosteroizi doză medie-mare, formele severe – plasmafereză

Leucopenia

poate avea mecanism imun sau poate fi secundară medicamentelor, hipersplenismului, infecțiilor, disfuncțiilor leucocitare sau medulare . De regulă răspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesită administrare de G-CSF pentru a preveni infecțiile. Limfopenia în sine nu necesită tratament , dar dacă numărul de limfocite CD4<200.mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii.

Trombocitopenia

poate

avea

mecanism

autoimun

poate

secundară medicamentelor sau în cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scăderea numărului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. În absența răspunsului se pot asocia cu rezultate variabile în funcție de amploarea studiului : Danazol,

Azatioprină, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotică trombocitopenică se tratează cu corticosteroizi în doze mari și plasmafereză.

Afectarea neurologică

Ghidurile

actuale

specifică

că

manifestările

neuropsihice

care

răspund

la corticoterapie și imunosupresie sunt : sindromul cerebral organic, neuropatii craniene și periferice, mielita transversă, psihoza și convulsiile.

Tratamentul lupusului neuropshiatric este însă mult mai nuanțat.

Accidentele vasculare cerebrale

au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecții, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotică trombocitopenică, complicații ale hipertensiunii.

Accidentele vasculare cerebrale fără factori de risc identificabili (fibrilație, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesită administrare de Aspirină în doze antiagregante.

Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare orală pe termen nelimitat.

Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesită corticoterapie în doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamidă (minim 6)

Dintre cauzele de

convulsii

putem enumera : sindrom antifosfolipidic, tulburări metabolice, complicații HTA, infecții, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiază de fenitoină și barbiturice, cele focale de carbamazepină, clonazepam, acid valproic. Dacă sunt asociate vasculitei impun corticoterapie în doze mari .

Cefaleea

– 8 studii randomizate au demonstrat că prevalența nu diferă de cea din populația generală , nu are un mecanism patogen particular, nu se corelează

cu activitatea bolii, cu afectarea SNC și ca atare nu necesită tratament specific.

Neuropatiile

(cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi în doze medii-mari (30-60mg/zi) , asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) și doze mici de antidepresive triciclice.

Tulburările de mișcare

(coree, ataxie, coreoatetoză, distonii, hemibalism) semnifică afectarea cerebelului și a ganglionilor bazali și se corelează cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Deși folosirea corticosteroizilor poate fi utilă, de regulă dispar spontan după câteva săptămâni-luni

Neuropatiile craniene

(ptoza palpebrală, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminală, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar și diagnostic diferențial cu o scleroză multiplă asociată. Se tratează cu doze mari de cortizon, în absența răspunsului se asociază pulsuri de Ciclofosfamidă (minim 6luni)

Vasculita retiniană

se va trata cu doze mai de corticosteroizi și pulsuri de Ciclofosfamidă

Mielita transversă

este asociată unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse însă: infecții, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afecțiuni demielinizante. Dacă este secundară vasculitei se tratează cu Prednison 1,5mg/kg /zi , pulsuri de Ciclofosfamidă și plasmafereză. Dacă este asociată sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamidă și anticoagulante.

Meningita impune

exclucerea cauzelor infecțioase și medicamentoase (ibuprofen, aztioprina).

Manifestarile psihiatrice

apar de regulă în primii 2 ani , diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcționale sau organice (cerebrita lupică, Acantineuronali, antiproteina P ribozomală, antifosfolipide, antiNMDA). În cazul celor funcționale explorările imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, potențiale evocate ), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere: infecții, medicamente, tulburări

hidroleectrolitice

și

metabolice,

embolii

arteriale,

tulburări

psihiatrice primare).

Psihoza

poate fi asociată corticoterapiei (caz în care se vor scădea dozele rapid) sau unor cauze organice caz în care necesită tratament cu corticosteroizi în doze mari și/sau asocierea Ciclofosfamidei în absența răspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotică.

Tulburările

cognitive

(afazie,

apraxie,

agnozie,

tulburări

memorie,

de personalitate, alterarea rațiunii, a gândirii abstracte) – cele asociate sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se tratează cu corticosteroizi în doze medii – mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirină la vârstnici a ameliorat declinul funcției cognitive.

Demența (alterarea memoriei, a gândirii abstracte, a capacității de a afectua lucrurile simple) probabil este secundară unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu există tratament specific cu excepția scăderii dozelor sau înlăturării medicamentelor care pot agrava manifestările (inclusiv corticosteroizi) și suportul familial.

Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburările maniacale, paresteziiile, dificultățile de exprimare , afectarea capacității de concentrare sunt de regulă funcționale.

Afectarea renală

Scopul

este recunoașterea precoce a afectării renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv și al răspunsului la tratament e o provocare suplimentară.Afectarea renală apare de regulă în primii 2ani de evoluție a bolii, frecvența scăzând semnificativ după 5ani.

Evaluare clinică inițială

cuprinde:

examen clinic (edeme, HTA)

sumar urină , Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore

funcție renală (creatinină, rata de filtrare glomerulară, clearence creatinină)

C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificări ale titrurilor mai degrabă decât prezența lor)

biopsia renală (valoare diagnostică, prognostică, implicații terapeutice)

Indicații de biopsie renală :

evaluarea inițială:

►

sindrom nefritic

►

hematurie glomerularaă asociată cu proteinurie>0.5g/24ore

►

hematurie glomerulară cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie și AcantiADNdc +

►

proteinurie >1-2g/24ore mai ales

dacă există hipocomplementemie

și AcantiADNdc +

repetarea biosiei

►

proteinurie >2g/24 ore dacă nu există sindrom nefrotic inițial sau creștere cu

>50% dacă există

►

deterioarare neexplicabilă a funcției renale (creștere cu >30% a valorii bazale a creatininei )

►

recădere cu sindrom nefritic sau nefrotic

►

hematurie glomerulară persistentă și proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dacă există hipocomplementemie

O serie de elemente histologice au valoare prognostică. Pe baza acestora se calculează scorurile de activitate și cronicitate.

Indicatori de activitate :

proliferare endocapilară

exudat leucocitar în glomeruli (PMN)

necroza fibrinoidă (scor dublat)

semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate și monocite dispuse pe capsula Bowman

depozite hialine: material hialin PAS pozitiv în ansele capilare

infiltrat inflamator interstițial : infiltrat leucocitar intertubuli

Indicatori de cronicitate :

Scleroza glomerulară

semilune fibroase straturi de țesut fibros pe capsula Bowman

Atrofie tubulară: îngroșarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular

Fibroza interstițială

nici un glomerul afectat=0 puncte 25% glomeruli afectați=1 punct

25-50% glomeruli afectați=2puncte

>50%glomeruli afectați=3puncte

Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12

Factori de prognostic prost

asociați afectării renale:

demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar

clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii în 2 ani; asocierea sarcinii, recăderile multiple, afectarea majoră extrarenală, hipertensiunea

laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenția azotată, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotică , hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc

histologici: clasele III si IV de nefrită, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoidă, index mare de activitate, index de cronicitate>3 , combinație de leziuni active cu cele cronice

Opțiuni terapeutice :

corticosteroizi doze mari , se preferă administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronică orală

Ciclofosfamida – dozele, protocolul de administrarea sunt cele menționate mai sus

În prezent două scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducție

❖

Protocolul NIH - adminstrarea la 4săptămâni în pulsuri a unei doze de 10-15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni până la 2 ani pentru menținere

❖

Protocolul EUROLUPUS – administrarea de pulsuri de 500mg la 2săptămâni timp de 3luni, urmată de tratament de intreținere de regulă cu Azatioprină

Azatioprina – de regulă folosită pentru menținerea remisiunii; este folosită ca tratament de inducție doar în formele ușoare de boală. Poate fi folosită în sarcină.

Mycophenolat – de asemenea folosit de regulă ca tratament de intreținere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosită în formele ușoare și ca tratament de inducție dar cu un risc mai mare de recădere .

Rituximab – există doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportări de cazuri.

Ciclosporina - folosită de elecție în sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoase

Tratamentul trebuie ghidat în funcție de severitatea afectării renale, opțiunea pacientului și accesibilitate.

Severitatea afectării renale :

A forme proliferative :



Ușoare: tip III fără leziuni histologice severe (semilune, necroză fibrinoidă) , index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotică, funcție renală normală



Moderate:

forme proliferative ușoare fără răspuns / cu răspuns parțial sau întârziat (>12luni) la tratamentul de inducție

forme

proliferative

focale

leziuni

histologice

severe

creștere creatinină>30% valoare normală

forme proliferative difuze fără leziuni histologice severe



Severe

forme moderate fără răspuns la 6-12 luni de tratament

tip proliferative focale sau difuze

cu alterarea funcției renale

și leziuni histologice severe >25% glomeruli

tipul V cu leziuni proliferative

forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10

glomerulonefrita rapid progresivă (dublarea creatininei în 2-3 luni)

b. Nefropatia membranoasă:



forme ușoare: proteinurie nonnefrotică cu funcție renală normală



forme moderate: proteinurie nefrotică cu funcție renală normală



forme

severe:

proteinurie

nefrotică

afectarea

funcției

renale (creatinină>30% față de valoarea normală)

Scheme terapeutice:

Forme proliferative Terapia de inducție:

forme ușoare:

Prednison 0,5-1mg/kg 4-6săptămâni cu reducere progresivă a dozelor (până la 0,125mg/kg în terapie alternă)

Pentru a permite scăderea rapidă a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi

Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea sau apare agravarea bolii se inițiază Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamidă.

forme moderate :

Dozele de cortizon sunt cele menționate anterior

Se recomandă folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii) Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea se recomandă inițierea pulsterapiei cu Ciclofosfamidă.

- forme severe :

Dozele de cortizon sunt cele menționate anterior.De preferat pulsterapii lunare. Imunosupresia recomandată este cea cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare (7) sau cu

MMF 1g/zi 12luni (absența răspunsului la 6-8săptămâni permite creșterea dozei la 3g/zi)

Terapia de întreținere:

forme ușoare și medii : prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF

forme severe: pulsuri de Ciclofosfamidă la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regulă atinsă la 1,5-2ani); doar în cazuri selecționate se folosește AZT sau MMF

Nefropatia membranoasă Terapia de inducție:

forme ușoare : corticosteroizi în doze mari eventual asociați cu AZT

forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunară ) asociați cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamidă la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporină 3-5mg/kg un an

Terapia de intreținere:

forme ușoare: corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT

forme medii- severe : corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT sau AZT în monoterapie

Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, însă nu există criterii universal definite.Cea mai acceptată definiție a

remisiunii complete

este:

absența semnelor de activitate exttrarenală

sediment urinar inactiv

proteinurie<1g/zi

nivel normal al complementului în condițiile absenței oricărui tratament imunosupresor, exceptând doze mici de cortizon (<10mg/zi)

Remisiunea parțială

este definită ca ameliorarea sedimentului urinar, funcției renale, proteinurie dar peristă încă modificări semnificative. Totuși ~1/3 din formele moderat severe recad chiar după inducerea remisiunii complete.

În fața unei suspiciuni de recădere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanțelor

de constrast, hipertensiune necontrolată. Recăderile pot fi

cu sindrom nefritic sau nefrotic

forme

ușoare/moderate

(creatinină

normală,

sediment

urinar

activ, proteinurie<2g/zi (forme ușoare), >2g/zi (forme moderate ) sau forme severe ( sediment urinar activ, creșterea creatininei >30% valoarea bazală)

se va lua în considerare oportunitatea repetării biopsiei renale ( sindrom nefrotic, sindrom nefritic dacă anterior există tipul II sau V de afectare renală) .

Tratamentul recăderilor :

sindrom nefritic forme ușoare/moderate :

corticosteroizi doze mari, în absența răspunsului

la 8săptămâni

se va trata

ca recădere severă; alternativa: corticosteroizi asociați cu AZT sau MMF

sindrom nefritic forme severe

Ciclofosfamidă pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF

proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi : alternativa: AZT sau Ciclosporină

proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamidă sau MMF

Tratamentul condițiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcția renală



hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale)

mentinută<130/80mmHg,

chiar

110/75mmHg

cei

cu proteinurie>1g/zi – de elecție sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanții receptorilor de angiotensină (monitorizare riguroasă creatinină și kalemie)



dislipidemia- cu menținere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea tratament antiagregant permanent



pacienții cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut

În ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung în stadii terminale de insuficiență renală.Tratamentul acestora se va face în colaborare cu servicii de nefrologie:

supliment vitamina D3

evitarea medidamentelor nefrotoxice

menținerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei

combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricție salină moderată, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfaților

De regulă actvitatea bolii diminuă odată cu instalarea insuficienței renale. În condițiile unei creatinine>5mg/dl , sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice , rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii . În stadii terminale se inițiază dializă peritoneală (care conferă un grad de independență) sau hemodializa. Se preferă folosirea unor doze cât mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorită riscului mare de infecții.

Nu există un interval clar stabilit după cât timp pacienții se pot transplanta, de regulă se recomandă minim 3 luni de dializă.Rejetul de grefă e rar , cu excepția celor care asociază sindrom antifosfolipidic la care se recomandă anticoagulare riguroasă .

LUPUSUL ȘI SARCINA

Pacientele cu LES au risc mai mare de

naștere prematură, avorturi spontane, moarte făt în uter, retard de creștere intrauterină, preeclampsie (în mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renală, hipertensiune) și lupus neonatal .

Pe de altă parte sarcina poate reactiva lupusul în funcție de activitatea bolii în momentul concepției (până la 90% risc la pacientele cu nefrită). Se recomandă un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minimă a bolii pănă la momentul concepției.

Recăderile sunt de regulă ușoare cu manifestări cutanate, articulare, febră, serozită ; 5% fac recădere cu afectare severă de sistem nervos și renală.

Tratamentul trebuie ghidat în funcție de clasele de risc recomandate de FDA:

fără riscuri fetale

studiile pe animale nu au arătat riscuri dar pe om nu există studii controlate

nu există studii adecvate nici la om nici la animale care să ateste prezența riscurilor

risc fetal existent, dar beneficiile administrării în sarcină depășesc riscurile

X. riscurile depășesc beneficiile

Astfel

clasa B : corticosteroizi, inhibitori pompa protonică cu excepția Omeprazol (clasa C) , MetilDopa, blocante calciu

clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice , antidepresive triciclice , inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină

clasa D : Azatioprina

clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante

Corticosteroizii sunt inactivați de placentă cu excepția Dexa și Betametazonei care

pot

folosite

în

tratamentul

lupusului

neonatal,

respectiv

blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis ) dar pot determina complicații obstercticale (ruptura prematură membrane, naștere prematură, diabet gestațional, infecții , hipertensiune ). Pot fi folosite pe perioada lactației.

Hidroxiclorochina nu este considerată teratogenă , dar are latență foarte mare în organism astfel încât fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepției fie se continuă pe toată perioada sarcinii, în cazul recăderilor și în perioada de lactație.

Teratogenicitatea

Ciclosporinei

este

discutabilă,

determinând

în

plus complicații obstercticale și hipertensiune. E contraindicată pe perioada lactației.

Metotrexatul, Leflunomide se întrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior comcepției.

Azatioprina deși este încadrat în categoria D poate fi folosit în tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intrucât ficatul fîtului nu dispune de inozin fosforilază pentru conversia la metaboliți activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare..

MONITORIZAREA ACTIVITȚĂII BOLII

Monitorizarea pacienților include:

monitorizarea

activității

bolii

(criterii

clinice,

paraclinice,

imagistice

și imunologice)

evaluarea indicilor de cronicitate

evaluarea calității vieții (HAQ, SF36)

Scor SLEDAI

Descriptor

Definiție

Convulsii

Recent instalate , excludere cauze infecțioase, metabolice, medicamentoase

Psihoza

Alterarea abilității de a desfășura activități normale datorită unei percepții distorsionate a realității (halucinații, incoerență, gândire ilogică,lipsită de consistență comportament catatonic, bizar

dezorganizat

(excludere

cauze

metabolice,

medicamentoase),

Sindrom cerebral organic

Alterarea statusului mental cu afectarea orientării, intelectului, memoriei cu debut rapid , evoluție fluctuentă ; reducerea capacității de focalizare, de a menține atenția asupra mediului și cel puțin două din următoarele alterarea percepției, vorbire incoerentă, insomnie sau somnolență diurnă, amplificarea sau diminuarea

activității

psihomotorii

(excluderea

cauzelor

metabolice, infecțioase, medicamentoase)

Afectare oculară

Modificări ale FO: corpi citoizi , hemoragii retiniene, exudate seroase sau hemoragii în coroid , nevrita optică (excludere

cauze infecțioase, medicamentoase , HTA)

Neuropatii craniene

Neuropatii craniană senzitivă/motorie recent instalată

Cefalee

Cefalee persistentă, severă, posibil migratorie, neresponsivă la analgezice

Accident

AVC recent în condițiile exclucerii cauzelor aterosclerotice

monitorizarea și prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor Pentru monitorizarea activității bolii de regulă se folosește chestionarul SLEDAI .

vascular cerebral

Vasculita

Ulcerații, gangrenă, infarcte periunghiale sau hemoragii în așchie , noduli dureroși în pulpa degetelor, sau dovada

bioptică/angiografică a unui proces de vasculită

Artrite

�2 articulații cu semne inflamatorii

Miozita

Durere/slăbiciune musculară proximală asociată cu creștere CK/aldolază, semne EMG și elemente de miozită la biopsie

Cilindrii

Cilindrii hematici, granuloși sau tubulari

Hematurie

>5hematii/câmp (excludere infecții, , litiaza etc)

Proteinurie

>0,5/24 ore

Piurie

>5leucocite/câmp (excludere infecții)

Rash

Rash-uri de tip inflamator

Alopecie

Alopecie difuză sau localizată

Ulcerații mucoase

Ulcerații orale sau nazale

Pleurezie

Durere pleurală asociată cu frecatură pleurală, revărsat lichidian/ pahipleurită

Pericardita

Durere pericardică asociată cu cel puțin una dintre: frecatură pericardică, semne EKG sau Echo de pericardită

Hipocomple mentemie

J C3, C4, CH50 sub limita inferioară de referință a laboratorului

Titru

AcantiADNd c

Peste valoare de referința laboratorului

Febră

>38°, excludere cauze infecțioase

Trombocitop enie

<100000/mmc(excludere cauze medicamentoase)

Leucopenie

<3000/mmc (excludere cauze medicamentoase)

Vor fi evaluate modificările apărute în ultimele 10zile. Scorul maxim este 105, rareori evaluările depășesc 40 puncte.

SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics ) este un chestionar de evaluare a distructâțiilor tisulare datorită bolii. Sunt evaluate modificări apărute în ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe și sisteme, scorul maxim este 47, rareori însă depășește

12puncte.

Creșterea

lui

în

timp

corelează

prognosticul

și mortalitatea pacienților.

Tip de afectare

Scor

Ocular

Antecedente de cataractă

Modificări retiniene sau atrofie optică

Neuropsihiatric

Tulburări cognitive (deficit memorie, concentrare dificilă, afectarea capacității de a efectua calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, afectarea

nivelului de performanță) sau psihoză majoră

Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni Antecedente de AVC

Neuropatii craniene sau periferice (excluzând nevrita optică) Mielita transversă

1 sau 2 dacă sunt>2

Renal

RFG<50%

Proteinurie>3,5g/24 ore

Boala renală terminală (incluzând dializați /transplantați)

Pulmonar

HTAP

„Shrinking lung syndrome”

Fibroza pulmonară

Infarct pulmonar

Fibroza pleurală

Cardiovascular

Angină sau bypass coronarian

Antecedente de IMA

1 sau 2 daca sunt >2

Cardiomiopatie (disfuncție ventriculară)

Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI)

Pericardită>6luni sau pericardiotomie

Boala vasculară periferică

Claudicație>6luni

Pierdere minor de țesut (ex: pulpa degetului)

Pierdere majoră de țesut (ex: deget, membru)

1 sau 2 daca sunt a >2

Tromboza venoasă

Gastrointestinal

Infarct sau rezecție intestinală inferior de duoden , ficat, splină sau vezica

1 sau 2daca sunt >2

biliară

Insuficiența mezenterică

Peritonita cronică

Stricturi sau intervenții chirurgicale ale tractului intestinal superior

Insuficiența pancreatică necesitând substituție enzimatică

Musculoscheletal

Atrofie sau slăbiciune musculară

Artrita deformanată sau erozivă (inclusiv cele reductibile)

Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale (exclusiv osteonecoza aseptică)

Osteonecroza aseptică

1 sau2 daca sunt>2

Osteomielita

Cutanat și altele

Alopecie cicatricială

Cicatrici extensive cu excepția celor de pe scalp, pulpa degetelor

Ulcerații cutanate (exclusiv cele secundare trombozei)

Insuficiența gonadală precoce

Diabet zaharat

Neoplazii (exclusiv displazii)

1sau 2 daca sunt >2

Bibliografie

Ronald J Falk, MD ,Peter H Schur, MD ,Gerald B Appel, MD Section Editor , Richard J Glassock, MD, MACP

Deputy Editor , Alice M. Sheridan – Clnical features and treatment of systemic lupus erythematosus,

www.uptodate.com/online

M.Hochberg – Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition , 2008,

EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus .Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics

Ann Rheum Dis

2008 67: 195-205 , G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis

R.Ionescu – Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382

Anexa nr. 6

GHID DE TRATAMENT POLIMIOZITĂ, DERMATOMIOZITĂ

INTRODUCERE

EVALUAREA CLINICĂ INIȚIALĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORTIM TERAPEUTIC

METODE TRATAMENT

PUSEUL INIȚIAL DE BOALĂ

5.1.

TRATAMENT FARMACOLOGIC

5.1.1.

Corticoterapia

5.1.2.

Imunosupresoare

5.1.3.

Imunoglobuline iv

5.1.4.

Plasmafereza

5.1.5.

Corticoizi topici. Fotoprotecție

5.1.6.

Terapia biologică antiCD20

5.2 TRATAMENT NONFARMACOLOGIC

II.

RECĂDERILE.FORMELE REZISTENTE

ASPECTE PARTICULARE

MONITORIZAREA ACTIVITĂTII BOLII

INTRODUCERE

DEFINIȚIE

Dermatomiozita

(DM) si

Polimiozita

(PM) sunt entitați clasificate in grupul

miopatiilor inflamatorii idiopatice

(MII).

MII reprezintă un grup de entităti patologice inflamatorii non- supurative caracterizate prin scăderea forței musculare, creșterea nivelului seric al enzimelor musculare, apariția de anticorpi specifici si nespecifici, unii cu valoare

diagnostică sau prognostică si infiltrat inflamator la examenul histologic. Sunt considerate boli rare,

prevalenta

aproximativ

1:100.000

populatia

generală

o predominanță a sexului feminin de 2:1;

peak- ul de incidența se situează intre 40- 50 ani.

DM si PM au aspecte clinice, histologice, serologice si terapeurice variabile printre subiecții afectați, fapt ce depinde de profilul imunologic si potențialul factorilor

trigger .

DIFERENȚE

Principala trasatură clinică,

scaderea forfei musculare

se insoțește de manifestări diferite:



DM se asociază cu manifestări cutanate de tipul semnului Gottron, semnul salului, rash heliotrop, eritem generalizat;



DM se asociază frecvent cu manifestări maligne;



DM se caracterizează d.p.d.v. imunohistochimic prin celulele (B, CD) și complexe imune depuse în vasul sanguin

perifascicular , afecțiunea fiind o vasculopatie complement - mediată;



PM se definește prin leziune localizată în principal la nivel muscular, pe fibra musculară, fiind o afecțiune mediată celular (CD8+), celulele citotoxice fiind îndreptate spre un antigen de pe suprafața fibrei care exprimă MCH de clasă I.

CRITERII

CLASIFICARE

Grupul MII este polimorf sub raport etiologic, imunopatologic, serologic ceea ce este dificil de organizat și clasificat. Descoperirea anticorpilor anti-miozitici specifici,

aprofundarea

studiilor

imunohistochimie

și

MRI

mai

ales

în spectroscopie a permis dezvoltarea și validarea de noi criterii.

Criterii de clasificare



Peter și Bohan

(1975) sunt cele mai utilizate; au caracter limitativ, nu includ criteriul serologic deci permit integrarea și altor entități;



Criteriile

Tanimoto

(1995) adaugă artrita, semnele de inflamație sistemică,

și durerea musculară criteriilor Peter și Bohan

ACR (ECSICIT) si EULAR (2004) includ in MI: (i) DM; (ii) PM; (iii) Miozita cu incluziuni ( Inclusion Body Myositis ); (iv)

Overlap myositis;

(v) Miozita asociată neoplaziilor (ovar, pulmon, pancreas, stomac); (vi) Miopatiile necrotizante; (vii) Miozita juvenilă

EVALUAREA

CLINICĂ

INIȚIALĂ

ȘI

FACTORI

CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICA

DIAGNOSTICUL

POZITIV

Se sprijină pe:

elementele clinice



scăderea

forței musculare, proximal, simetrică (evaluare prin

Testarea manuală musculară

ce apreciază forța izometrică maximală- MMT si

Indexul funcfional - FL2 ce masoară anduranța);



mialgia (25- 50% din pacienți);



manifestări

cutanate,

numai

(semn

Gottron,

rash heliotrop, eritem in șal sau V la nivelul toracelui, eritodermie, măini de masinist, leziuni periunghiale, calcinoză, sdr Raynaud);



manifestări articulare: artralgii, artrita non- distructivă;



manifestări pulmonare interstițiale (in sd. antisintetazic);



manifestări esofagiene: disfagie, regurgitare;



manifestări cardiace (niveluri crescute de CK- MB, miocardite, rata crescuta de IM);



semne generale: febră, transpirații, fatigabilitate;

elemente paraclinice



sindrom biologic de inflamatie: VSH, CRP la valor mari;



enzime musculare crescute: CK, LDH, aldolaza, trasaminaze (TGO, TGP); nivelurile foarte înalte de CK acompaniază de obicei formele miozitice cu Ac anti Jo-1 pozitiv, iar cele moderate sau normale se găsesc în miozita cu incluziuni si DM;



explorarea

imună

permite

identificarea

două

clase

de anticorpi,

anticorpi nespecifici

intâlniți și în alte stări patologice imune (AAN, Ac anti- Ro, anti- La, anti- Sm, anti- RNP) și

anticorpi specifici miozitei

ce se dirijează spre ARN sintetaza citoplasmatică, spre proteinele citoplasmatice, spre ribonucleoproteine și spre antigene nucleare:

Ac anti -ARN sintetaza citoplasmatică / anticorpi antisintetaza ( anti- aminoacil tRNA sintetaza- Jo-1, OJ, EJ, PL- 7, Zo) corelați cu răspuns incomplet la tratament si prognostic mai prost;

Ac anti

Signal Secognition Particle

(Ac anti- SRP) corelați cu debut fulminant cu nivele mari ale CK, cu semne de necroză si regenerare pe preparatele bioptice dar cu minim infiltrat inflamator; răspund bine la tratamentul cu corticosteroizi dacă este inițiat precoce;

anti

helicaza

nucleară

(Mi-2)

corelați

prezența manifestărilor cutanate, răspuns bun la tratament și prognostic bun pe termen lung.



EMG: triada clasică exprimă creșterea iritabilității membranare, creșterea activității inserționale și fibrilatie spontană, scăderea amplitudinii și duratei potențialelor polifazice, descărcări repetitive;



IRM clasic și, mai ales, în spectroscopie ce evidențiază edemul muscular;



examenul histologic (mușchi și piele) diferențiază subclasele de MI. Tabloul histologic include necroza fibrei musculare, degenerare + regenerare, infiltrat inflamator. Diferența intre PM si DM o realizează tipul infiltratului și localizarea lui, în interiorul fibrei sau perifascicular, în peretele vascular.

Factori de prognostic negativ:

inițierea tratamentului la > 6luni de la debutul simptomelor

afectarea cardiacă, boala interstițială pulmonară

disfagia

slăbiciunea mușchilor respiratori

slăbiciune musculară mare la prezentare

asocierea neoplaziilor

doar în unele studii vârsta

Nu se corelează cu prognosticul: sexul, rasa, rashul, nivelul seric CK.

SCOPUL TRATAMENTULUI

MANAGEMENT-UL

PM/DM

Tratamentul trebuie inițiat imediat după stabilirea diagnosticului (bazat pe elemente clinice, nivelul creatinfosfokinazei serice, electromiografie, biopsie) si reține

aspecte farmacologice și non-farmacologice .

Obiectivele

terapeutice sunt:



ameliorarea forței musculare, prevenirea apariției atrofiei musculare



prevenirea dezvoltării complicațiilor extra-musculare



ameliorarea/ rezoluția manifestarilor cutanate in DM

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTIC

In prezent nu există un consens al societăților internaționale EULAR/ACR asupra stabilirii unui ghid de tratament al bolilor inflamatorii musculare. Totuși in epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice trebuie făcute pe baza nivelelor de evidență, concluzie a studiilor clinice.

■

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control

randomizate ,

■

IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

■

III studii descpriptive (comparative, de corelație, caz control)

■

IV raportări , opinia/experiența clinică ale experților

Pornind de la nivelele de evidența disponibile pentru fiecare abordare terapeutica,

au fost

clasificate gradele de recomandare in urmatoarele 4 categorii:

■

A: studii consistente de nivel 1

■

B: studii consistente de nivel 2-3

■

C: studii consistente de nivel 4

■

D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Intrucat poli/dermatomiozitele sunt boli rare, in literatură lipsesc studii clinice control-randomizate pe un număr mare de pacienți; ca atare, majoritatea recomandărilor terapeutice vor avea nivel de evidentă IIB sau IIC.

RECOMANDĂRI – Terapia inițială Corticoterapia

Se recomandă corticoterapie (CS) pt MII asociată cu scădere semnificativă a forței musculare (Grad 1B).

Se începe cu prednison 1 mg/kg/zi, fără a depăși 80 mg/zi timp de 4- 6săptămâni.

In formele severe de boală, se începe cu pulse-terapie cu metilprednisolon: 1000 mg/zi, 3 zile consecutiv (Grad 2C).

Este recomandată scăderea CS la doza minimă eficace pe un interval de 9-12 luni (Grad 2C).

Terapia imunusupresoare

Este sugerată inițierea terapiei imunosupresoare concomitent cu CS (Grade

2C).

Imunosupresoarele de primă intentie sunt MTX si AZT.

Alegerea intre AZT si MTX este conditionată de o serie factori ce includ istoric de afectare hepatică sau afectare pulmonară, preferința pacientului, consumul de alcool.

Este recomandată AZT la pacienții cu afectare pulmonară interstițială asociată miozitei, boală hepatică pre-existentă (Grad 2C).

Doza uzuală de început a AZT este de 50 mg/zi, putând fi crescută în interval de câteva săptămâni, fără a depăși doza de 200 mg/zi. Doza uzuală de început pentru MTX este de 15 mg/săptămână, cu posibilitatea de a crește în interval de 2 săptămâni la 25 mg/săptămână.

Monitorizarea răspunsului terapeutic este realizată în principal de evaluarea în dinamică a forței musculare și secundar de creatinkinaza serică.

Este recomandată întreruperea terapiei imunosupresoare după prima etapă de tratament, cu monitorizare strictă a recăderii (Grad 2C).

Este recomandată scăderea, posibil întreruperea CS înainte de scăderea dozei de IS (Grad 2C).

In condițiile unei forme de boală aparent rezistente la tratament, sunt de luat în atenție următoarele:

diagnostic incorect de PM/DM

miopatie CS-indusă

neoplazie nediagnosticată asociată miozitei

METODE DE TRATAMENT

PUSEUL INIȚIAL DE BOALĂ

5.1.

TRATAMENTUL

FARMACOLOGIC

5.1.1CORTICOTERAPIA

Corticosteriozii (CS) in doze mari sunt indicația terapeutică de primă intenție,

deși nu există studii placebo-controlate care să le demonstreze eficacitatea in PM/DM. Deși nu a fost raportată creșterea ratei de supraviețuire prin adminstrarea de CS, consensul general atenționează asupra ameliorarii forței si prezervării funcției musculare.

Nu există un regim standard pentru CS in MI, dar sunt valabile două principii generale: (i) inițierea terapiei cu doze înalte pentru câteva luni până la controlul bolii;

(ii) scăderea lentă la doza minima eficientă, durata totală a terapiei fiind între 9 și 12 luni.

Tratamentul

obișnuit

începe

prednison

în

doza

1mg/kg/zi

p.o. (maximum 80-100 mg/zi), doză care se menține timp de 4-6 săptămâni sub monitorizare continuă atât a răspunsului terapeutic (clinic și biologic) cât și a eventualelor efecte adverse. Menținerea dozei de 1 mg/kg/ zi peste această etapă poate induce miopatie cortizonică. Ameliorarea clinico-bilogică apare de regulă la câteva săptămâni – maxim 3 luni. După 4-6 săptămâni doza de CS se scade; dacă nu a fost inregistrată ameliorare clinică și biologică în acest interval este necesară asocierea unui agent imunosupresor. Nu există un regim standard de scădere a dozei CS in MI.Se preferă următoarea schemă: scădere cu 10mg/ săptămână până la doza de 40mg/zi care se menține o săptămână apoi se scade cu 5mg/ săptămănă până

20mg/zi,

doză

care

menține

săptămână

apoi

scade

cu 2,5mg/săptămână până la doza de 10mg/zi care se menține o săptămână apoi se

scade cu 1mg/săptămână până la doza de 5mg/zi. Dacă se tentează întreruperea, doza se scade cu 1mg la fiecare 2 săptămâni.

Monitorizarea în dinamică a nivelului creatinfosfokinazei și forței musculare (testing obligatoriu pentru quadriceps, flexorii coapsei , deltoid și flexorii gâtului), a complicațiilor extra-musculare și toxicității la CS este absolut necesară. Recurența fenomenelor inflamatorii musculare ridică probleme de diagnostic legate de activitatea bolii versus toxicitate CS sau eroare de diagnostic.

In anumite situații, debut acut/ sever, se preferă inițial

pulse - terapie

metil -

prednisolon , 1000 mg/zi i.v., 3 zile consecutiv pentru inducerea remisiunii și apoi corticoterapie orală.

Aspectele predictive pentru un răspus favorabil la corticoterapie sunt următoarele:



pattern muscular proximal, difuz, brahio-cefalic, de scăderea forței;



asocierea cu mialgia;



DM;



valorile mari ale CK serice;



prezența anticorpilor anti Jo-1.

Aspectele

predictive

pentru

răspuns

nefavorabil

administrarea corticoizilor sunt:



pattern asimetric, focal de scădere a forței musculare;



etapa cronică a evoluției bolii;



valoare normală sau moderat scazută a CK serice;



prezența anticorpilor anti- SRP.

In consecința acestei atitudini circa 80-90% din pacienți sunt responderi și doar 50- 75 % intră in remisiune; menținerea remisiunii se realizează prin administrare de corticoterapie continuă în doze joase.

Profilaxia osteoporozei trebuie instituită de la debutul corticoterapiei.

5.1.2.

MEDICAȚIA

IMUNOSUPRESOARE

50% dintre PM/DM necesită asocierea medicației imunosupresoare datorită efectelor adverse (miopatie CS)/ eșecului terapeutic la CS/ rezistenței ala CS. Unii autori recomandă asocierea de la debut a imunosupresoarelor fie pentru a permite scăderea mai rapidă a dozelor de corticosteroizi prevenind apariția efectelor secundare fie in cazul formelor severe de boală (cu afectare pulmonară, cu disfagie etc)

Principalele medicamente imunosupresoare (IS) utilizate in PM/DM sunt

metotrexat- ul

(MTX), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina (Cs).

MTX

este utilizat de primă intenție, cu doze de 5-25 mg săptămânal, în doză unică, de preferat injectabil (în anumite condiții sunt necesare doze de până la 30-50 mg/săptămână); profilaxia cu acid folic 5 mg/săptămână, oral, de preferat nu în ziua de adminstrare a MTX, este absolut necesară. Ținând cont de toxicitatea hepatică, de riscul de supresie medulară se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP in primele 6 luni, apoi la 3 luni . Datorită riscului de inducere a unei pneumonii interstițiale nu e terapie de primă intenție la cei cu afectare pulmonară. Are indicație mai

ales

în

managementul

manifestărilor

cutanate

refractare

din

la corticoterapie.

AZT

în doză de 1.5-3 mg/kg oral (100-200 mg/zi). Se preferă la pacienții cu afectare pulmonară de tip interstițial/ sindromul anti-ARNt sintetaza, dat fiind profilul de toxicitate pulmonară a MTX. Răspunsul terapeutic se instalează tardiv, in 4-6 luni. Dintre reacțiile adverse cele mai frecvente menționăm: intoleranța digestivă, hepatoxicitatea, supresia medulară, de aceea se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP în primele 6 luni, apoi la 3 luni.

CFM

este mai rar utilizată, neexistănd date concludente asupra eficacității sale; se preferă adminstrarea in

pulse - terapie

lunară, dat fiind profilul de efecte adverse, mai ales pentru formele cu afectare pulmonară și manifestări vasculitice.

Durata optimă a terapiei imunosupresoare nu este bine statuată. Se acceptă întreruperea intr-o primă etapă a CS, înainte de MTX sau AZT. In condiții de instalare a remisiunii clinice, se scade lunar doza de imunosupresor pe un interval de 6 luni.

5.1.3.

TERAPIA

IMUNOGLOBULINE

(IGIV)

IGIV (i) reprezintă terapia de linia a doua în asociere cu CS pentru formele refractare de DM, cu răspuns sub-optimal la CS (grad de recomandare B); (ii) se recomandă în asociere cu medicația imunosupresoare ca metodă de scădere a CS in DM (grad C); (iii) nu se recomandă ca monoterapie in DM (good clinical practice point); (iv) în forme severe de DM, cu prognostic vital, este considerată terapie de prima linie, alături de alte imunosupresoare (good clinical practice point).

IVIG reprezintă una din opțiunile terapeutice în PM non-responsivă la terapia imunosupresivă de primă linie (grad C).

5.1.4.

PLASMAFEREZA

Se poate aplica în condițiile unui răspuns inadecvat la terapia CS, IS, IGIC.

5.1.5.

TOPICE PE BAZĂ DE CORTIZON, CREME FOTOPROTECTOARE

unt

utilizate in DM.

5.1.6.

TERAPIA

BIOLOGICĂ

ANTICORPI

ANTI-CD20

Eficacitatea rituximab-ului în MI este demonstrată într-o serie de trialuri clinice, fiind necesare însă studii suplimentare pentru validarea sa în schema de tratament a PM/DM.

II.

TRATAMENTUL

RECURENȚELOR ȘI FORMELOR REZISTENTE LA TERAPII CONVENȚIONALE

RECURENȚA este definită ca puseu nou de boală după obținerea remisiunii terapeutice.

Recurența în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison>10mg/zi

(grad de recomandare 2C)

asocierea unui imunosupresor de tipul MTX sau AZT dacă acesta nu a fost folosit inițial

dacă un imunosupresor de tipul MTX sau AZT a fost folosit inițial recăderea va fi tratată ca rezistența la tratament; concomitent se crește doza zilnică de Prednison la 1mg/kg

Recurența în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison:S10mg/zi

(grad de recomandare 2C)

creșterea dozei de Prednison la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în funcție de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg/zi

creșterea dozei imunosupresorului de tipul MTX sau AZT la doza maximală Doza de cortizon se va scădea mai lent ca în puseul inițial al bolii.

Recurența in contextul unui tratament de fond cu imunosupresie dar fară corticoterapie

(grad de recomandare 2C)

reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în functie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi

switch intre imunosupresoare

Acest tip de recădere va fi privit ca rezistența la tratament.

Recurența in absența unui tratament de fond

(grad de recomandare 2C)

reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită in funcție de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi

de regulă este recomandată și asocierea unui imunosupresor.

REZISTENȚA LA TRATAMENT

este definită ca răspunsul insuficient la terapiile convenționale (corticoterapie, MTX sau AZT).

Rituximab

–grad de recomandare 2B

există studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului antiCD20 ce permit recomandarea acestuia ca

terapie de linia intăi pentru formele rezistente,

totuși numărul mic de studii și de pacienți impun studii controlate prospective;

asemenea,

există

consens

asupra schemei terapeutice

Imunoglobuline iv –

grad de recomandare 2B

exista studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului

cu Igiv ce permit recomndarea acestuia ca terapie de

linia a doua

pentru formele rezistente , totuși numărul mic de studii și de pacienți impun studii controlate

prospective; de asemenea, nu există consens asupra schemei terapeutice

Deși dintre toate terapiile folosite pentru tratamentul formelor refractare de PM/DM imunoglobulinele iv beneficiază de studii clinice randomizate, ele sunt considerate totuși de linia a doua datorită prețului prohibitiv și a faptului că durata remisiunii este mai mică decăt cea indusă de Rituximab.

Analogi de calcineurină ( Ciclosporina.Tacrolimus)

– grad de recomandare 2C

studii mici arată posibile beneficii, mai ales pentru formele cu afectare pulmonară

Mycophenolat de mofetil

a se lua în considerare riscul crescut de infecții oportuniste

Ciclofosfamida

– grad de recomandare 1C

in absența vasculitei și a afectării pulmonare este o optiune terapeutică pentru formele refractare la alte terapii de linia a doua

doze între 600-800mg/m² PEV lunar minim 6luni

Inhibitori de TNFalpha

– grad de recomandare 2C

există

dovezi

convingătoare

care

să

ateste

vreun beneficiu; vor fi

folosiți doar dacă toate celelalte opțiuni terapeutice au eșuat

Terapii combinate – grad de recomandare 2C

MTX max 25mg/săptămână + AZT 100-200mg/zi

MTX + Leucovorin la 2săptămâni 6 luni

Opțiune terapeutică de ultimă linie

Risc crescut de sumare a efectelor secundare

Rash refractar : tacrolimus topic, Hidroxiclorochina, asociere de Hidroxiclorochina și clochina sau Hidroxiclorochina si quinacrina, Mycophenolat 1,5g/zi sau Rituximab 375mg/ m² PEV săptămânal 4 doze

2.TRATAMENUL

NON-FARMACOLOGIC

5.2.1.

PROGRAM DE REEDUCARE MUSCULARĂ

adaptat valorilor testului muscular, contribuie la refacerea performanțelor (studii observaționale).

Secvențialitatea si intensitatea programelor este dependentă de etapa evolutivă și severitatea

suferinței musculare:

în perioadele acute se impune repausul muscular și exerciții fizice pasive pentru prevenirea contracturilor; ulterior activitatea fizică se realizează la niveluri progresive, iar exercițiile sunt puțin viguroase și urmăresc menținerea flexibilității și mobilității musculare. Treptat programul se adaptează cu exerciții care urmăresc performanțele musculare, forța si anduranța.

Programele de fizioterapie si recuperare cu aplicabilitate precoce sunt esențiale pentru prevenirea dezvoltării contracturilor musculare; în stadiile avansate se adresează ameliorării funcției musculare.

5.2.2.

Educația pacientului

privind boala, medicația și răspunsul la tratament

ASPECTE PARTICULARE

6.1.

TERAPIA INFECȚIILOR OPORTUNISTICE

PM/DM prezintă risc crecut de dezvoltare a infecțiilor oportunistice dat fiind medicatia CS si IS, cea mai frecventă si cu potential letal fiind infectia cu

Pneumocystis.

La pacienții tratați cu doze înalte de CS și alt IS se recomandă profilaxia acestor infecții cu 160 mg de trimethoprim si 800 mg de sulfamethoxazol (atenție la potențialul de antifolat!).

6.2.

SARCINA

PM/DM

Există puține date referitoare la consecințele bilaterale ale sarcinii in PM/DM: nu au fost demonstrate efecte consistente ale sarcinii asupra activității PM/DM și nici particularități legate de consecințele fătului. CS si AZT sunt relativ sigure în sarcină.

MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII

și a răspunsului la tratament este obligatorie și constă din evaluarea periodică a forței musculare, fenomenelor cutanate, determinarea enzimelor musculare serice și efectuarea EMG-ului, la nevoie repetarea biopsiei musculare, eventual RMN.

Tratamentul cortizonic în doză mare mai ales poate induce

miopatia cortizonică , ce se recunoaște clinic (lipsa de răspuns pozitiv a forței musculare sau chiar agravarea deficitului), biologic (nivel crescut al CK), EMG și bioptic (atrofia fibrelor de tip II)

fapt ce impune în primul rând suprimarea administrării și continuarea terapiei doar cu imunosupresoare sau imunoglobuline iv.

BIBILOGRAFIE

SELECTIVĂ



Alexanderson, H, Lundberg, IE. The role of exercise in the rehabilitation of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:164.



Amato AA, Barohn,

Evaluation and treatment of inflammatory myopathies , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80 :1060-1068



Bronner, IM, van der, Meulen MF, de Visser, M, et al. Long-term outcome in polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1456.



Dimitri D,

Inflammatory myopathies: diagnosis and classification,

Press Med 2009, 38 (7-8): 1141-63



Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B, EFNS.

EFNS guidelines

for the use of

intravenous immunoglobulin in treatment of neurological

diseases:

EFNS

task

force

the

use

intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases . Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893-908.



Miller ML, Rudnicki SA,

Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults

www.uptodate.com/online



Oddis (2000) Curr Opin Rheumatol 12(6):492



Wiendl h,

Idiopathic Inflammatory myopathies: current and future therapeutic options,

Neurotherapeutica 2008, 5(4): 548-57

Anexa nr. 7

GHID TRATAMENT ÎN SCLERODERMIA SISTEMICĂ

INTRODUCERE

EVALUAREA CLINICĂ INIȚIALĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

SCOPUL TRATAMENTULUI

RECOMANDĂRI EULAR

METODE DE TRATAMENT

5.1

Principii generale

5.2

Tratamentul afectării cutanate

5.3

Tratamentul sindrom Raynaud

5.4

Tratamentul afectării gastrointestinale

5.5

Tratamentul afectării musculoscheletale

5.6

Tratamentul fibrozei pulmonare

5.7

Tratamentul crizei renale sclerodermice

5.8

Tratamentul afectării cardiace

5.9

Tratamentul hipertensiunii pulmonare

MONITORIZAREA EFICACITAȚII ȘI A RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC

INTRODUCERE

Sclerodermia este o boală de țesut conjunctiv caracterizată prin fibroză si leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensivă este precedată de anomalii complexe vasculare funcționale si structurale si inflamație

perivasculară.

Manifestările

variate

ale

bolii

sunt

legate

de afectarea organelor interne ca pulmon, inimă, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie severă.

Afectează grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecventă la femei.

Este o boală rară , incidența estimată a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.

Etiologia bolii nu este cunoscută, o serie de factori fiind considerați de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscută .Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamația și producerea

excesivă

colagen

tegument

organele

interne

cu distrugerea arhitecturii normale si disfuncție tisulara organică reprezintă elementele

definitorii

ale

bolii.

Dacă

celula

efectorie

este

fibroblastul,

responsabilă de producția excesivă de colagen, celula endotelială, este implicată în etapele inițiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menționate.

Gravitatea bolii rezultă din afectarea organică și funcțională a unui număr mare de aparate și sisteme cu numeroase complicații (ulcerații, gangrenă, hipertensiune pulmonară, fibroză pulmonară, fibroză miocardică, criza renală sclerodermică, sindroame de malabsorbție etc). În plus, afectarea cutanată are un important impact funcțional, social și asupra calității vieții pacienților.

EVALUARE CLINICĂ INIȚIALĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Diagnosticul pozitiv se bazează pe îndeplinirea unui criteriu major și două criterii minore dintre cele propuse de ACR:

criteriul major: scleredem proximal de articulațiile metacarpo sau metatarsofalangiene

criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulpă degete; fibroza pulmonară bibazală

Evaluarea clinică inițială are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a

gradului

implicare

și

severitatea

afectării

viscerale

implicații terapeutice si prognostice . Se recomandă evaluări periodice complexe pentru un diagnostic cât mai precoce .



evaluarea cutanată:

scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se corelează cu criza renală sclerodermică, mortalitate crescută și afectarea calității vieții)

ulcerații digitale



evaluarea vasculară : capilaroscopie



evaluarea musculoarticulară:

radiografii

echografie părți moi

enzime musculare, EMG, biopsie musculară



Evaluarea pulmonară:

istoric, examen fizic

probe funcționale respiratorii, factor de transfer alveolo- capilar (reevaluate anual)

Tomografie computerizată cu rezolutie înaltă (cea mai sensibilă și specifică metodă pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)

lavaj bronhoalveolar ( evaluarea citologiei inflamatorii)



Evaluare cardiovasculară:

istoric, examen fizic

electrocardiograma

echografie cardiacă (Revaluare la 6 luni)

cateterism

cardiac

(standardul

aur

pentru diagnosticarea

hipertensiunii pulmonare)



Evaluarea afectării gastrointestinale :

istoric, examen fizic

manometrie, pHmetrie esofagiană

endoscopie digestivă superioară

teste de malabsorbție (Dxiloza, steatoree)



Evaluarea renală:

monitorizare săptămânală a TA

funcția renală

examen oftalmologic (fund de ochi)



Sindrom inflamator



Nivel seric al complementului

In afară de stabilirea gradului de afectare viscerală în evaluarea inițială a pacienților mai sunt recomandate:

determinarea autoanticorpilor asociați bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelați cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelați cu risc crescut de criză renală sclerodermică)

stabilirea subsetului bolii : formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supraviețutire 70-80% la 5ani) și apariția fibrozei pulmonare și crizei renale sclerodermice ; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai mică (supraviețuire 90% la 5ani) , complicate frecvent cu hipertensiune pulmonară în a doua decadă de evoluție a bolii.

Sunt considerați factori de prognostic negativ:

vârsta avansată

sexul masculin

statutul socioeconomic precar

afectarea de organ (TLCO<40%, criza renală sclerodermică, sindromul de malabsorbție, insuficiența cardiacă , crepitațiile tendinoase, aritmiile etc)

sindromul inflamator persistent

hipocomplementemia

anemia recent instalată

SCOPUL TRATAMENTULUI

Sclerodermia este una dintre afecțiunile reumatologice cu cea mai ridicată mortalitate având în vedere heterogenitatea clinică și multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este țintit în principal în funcție de afectarea de organ. In pofida numeroaselor progrese făcute totuși în ultimii ani în rândul terapiilor vasodilatatoare , niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globală și să influențeze semnificativ evoluția și extensia fibrozei .

In alegerea metodelor terapeutice trebuie ținut cont de

heterogenitatea clinică a bolii

screening periodic pentru decelarea precoce a complicațiilor viscerale și inițiere tratament adecvat

subsetul bolii, stadializarea și severitatea bolii

RECOMANDĂRI EULAR

Terapia optimă a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece patogeneza este neclară, iar pe de altă parte boala este rară și heterogenă, afectând multiple organe și sisteme.

În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament țin cont de nivelele de evidență rezultate din studii clinice și /sau pe opinia experților, după cum urmează:



Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,



Ib- studii clinice control randomizate ,



IIa - studii clinice controlate,



Iib - terapie cvasiexperimentală



III - studii descpriptive (comparative, de corelație,caz control)



IV - raportări , opinia/experiența clinică ale experților

Pentru recomandările de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de evidență



Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled Clinical Trial).



Nivel B: studiu cohortă retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz control sau extrapolare de la studii A.



Niel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B



Nivel D: opinia experților,

Tratamentul ScS trebuie ghidat în functie de organul afectat

Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale

1a. Sindromul Raynaud



Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem)

(nivel de indicație A – recomandarea 1)

Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2 diltiazem) arată că acestea reduc frecvența și severitatea episoadelor ischemice. Aceștia sunt recomandați ca primă linie de terapie.



Prostanoizi

(nivel de indicatie A - recomandarea 1)

Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral și unul cu cisoprost

oral

evidențiază

reducerea

frecvenței

severițății

fenomenului Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt în general mai puțin eficiente decăt cele iv.

Dozele sunt:

Iloprost iv : 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv

Iloprost oral: 50-150 µg de 2 ori pe zi

Având în vedere fezabilitatea și costurile, experții recomandă prostanoizii ca terapie de linia a doua, atunci când blocanții de canale de calciu nu au fost eficienți.

Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar experții recomandă monitorizarea acestora și prudență mai ales la asociere



Alte terapii:

nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc

1b. Ulcere digitale



Prostanoizi

(nivel de indicație A – recomandarea 2)

Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra vindecării ulcerelor, reducând numărul ulcerelor și timpul de vindecare, și această terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avută în vedere în tratamentul ulcerelor active.

Dozele sunt:

Iloprost iv : 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv

Epoprostenol iv, administrat continuu



Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelină)

(nivel de indicație A – recomandarea 3)

Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea apariției ulcerelor noi. Efectul este mai semnificativ în ScS difuză decât în forma limitată și la cei cu ulcerații multiple decât la cei cu puține ulcere.

Dozele sunt:

Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 săpt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 săpt.

Recomandarea este ca terapie de linia a doua după eșecul inhibitorilor de calciu la pacienți cu ScS difuză și ulcere multiple. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate și teratogenitate.



Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem

)

Inhibitorii

canalelor

calciu

fost

mai

puțin

sistematic

studiați

in tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea utilizării lor în tratamentul ulcerelor active sunt mai puțin robuste, dar toxicitatea lor este redusă, iar utilizarea clinică largă sugerează un profil de siguranță bun.

II.

Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS



Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelină ERA)

(nivel de indicație A/B recomandarea 4 & 5)

Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de înaltă calitate, au evidențiat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS sub tratament cu ERA (toleranța la efort, capacitatea de exercițiu, clasa funcțională, unii parametri hemodinamici și supraviețuirea)

Dozele recomandate sunt:

Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 săptămâni, urmată de 125 – 250 de 2 ori pe zi

Sitaxentan 100 mg/zi ,

Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandați în tratamentul HT pulmonare severe (clasa WHO – III/IV). Având în vedere eficacitatea și toxicitatea similară, experții recomandă sitaxentanul ca o alternativă la bosentan. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate și reducerea eficacității terapiei contraceptive.



Sildenafil ( nivel de indicație A/B - recomandarea 6)

1 studiu RCT de înaltă calitate și un RCT cu număr mai mic de pacienți au determinat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS (toleranța la efort, capacitatea de exercițiu, clasa funcțională, parametrii hemodinamici)

Dozele recomandate sunt:

Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi

Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat în tratamentul HT pulmonare de clasa WHO – II, III, IV). Experții recunosc că datele legate de sildenafil comparativ cu ERA cu sunt mai puțin concludente și de aceea recomandă sildenafilul la pacienții la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat.



Prostanoizi

(nivel de indicatie A/B – recomandarea 7)

Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu determină

ameliorarea

toleranței

efort,

capacitatea

exercițiu,

clasa funcțională, parametrii hemodinamici și supraviețuirea

Dozele sunt:

Epoprostenol iv continuu : 2 ng/kg per min și crescut conform nevoii

și tolerabilității individuale

Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandați în clasa funcțională WHO III si IV.

Administrarea iv continuă pe cateter venos central determină risc crescut de infecții, pneumotorax, hemoragii și este contraindicat la pacienții cu disfuncție ventriculară stăngă. Intreruperea bruscă a terapiei poate determina recădere a HTP amenințătoare de viață.

Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomandă la pacienți cu HTP severă rezistentă la alte tratamente medicamentoase. Și alți analogi de prostaciclina au fost utilizați în tratamentul ScS.

III.

Tratamentul afectării cutanate în ScS



Methotrexat

(nivel de indicație A recomandarea 8 )

Două

studii

RCT

methotrexate

(MTX)

demonstrat

că

acesta îmbunătățește

scorul

cutanat

în

ScS

difuză

precoce.

Efectul

pozitiv

al Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit.

Dozele recomandate sunt:

Methotrexate 10 – 20mg/săpt. per os sau parenteral

Pe baza rezultatelor MTX este recomandat în tratamentul afectării cutanate în ScS

difuză

precoce.

Având

în

vedere

eficacitatea

demonstrată

grupul menționat

și

toxicitatea

cunoscută

(hepatică,

pancitopenie,

teratogenitatea, toxicitatea pulmonară, etc) MTX poate fi considerată în tratamentul afectării cutanate difuze precoce.



Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina AZA, ciclosporina A CyA)

au fost utilizate pentru afectarea cutanată, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrată pe studii extensive, ci doar în situații individuale.

IV.

Tratamentul afectării pulmonare interstițiale în ScS



Ciclofosfamida

(nivel de indicație A recomandarea 9)

Datorită rezultatelor a două studii RCT de înaltă calitate și în pofida toxicității sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonară interstițială in ScS. CF a ameliorat probele funcționale respiratorii, dispneea și unii parametrii funcționali de calitate a vieții (HAQ, SF36).

Dozele recomandate sunt:

Ciclofosfamidă: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg/ 2 /zi, 6 perfuzii la 4 săpt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele și durata pot fi adaptate individual în funcție de condiția clinică și de răspuns)

Efectele secundare legate de supresia medulară, teratogenicitate, insuficiență gonadală

trebuie avute în vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerată pentru tratamentul pneumopatiei interstițiale.

Tratamentul crizei renale sclerodermiforme



Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

(nivel de indicație C recomandarea 10)

În ciuda absenței studiilor RCT, experții consideră că

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril,

trebuie utilizați în tratamentul

crizei

renale

sclerodermiforme.

Numeroase

cazuri

și

studii necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizării IECA în criza renală, a căror utilizare a ameliorat semnificativ supraviețuirea și au redus nevoia de dializă. Datele publicate se referă mai ales la captopril și enalapril, dar preparate mai noi, nu au motive să nu acționeze similar. Studii RCT în această complicație rară și cu mortalitate înaltă este puțin probabil să se desfășoare.



Steroizi ( nivel de indicație C recomandarea 11)

4 studii retrospective sugerează că steroizii sunt asociați cu un risc crescut de criză renală sclerodermiformă. Pacienții cu ScS, mai ales difuză cu scor cutanat mare, contracturi articulare și terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi) trebuie cu atenție monitorizați în direcția hipertensiunii arteriale și a funcției renale, deoarece riscă criza renală sclerodermiformă mai mult decât alți pacienți.

VI.

Tratamentul afectării gastrointestinale din ScS



Inhibitorii de pompă protonică (IPP)

(nivel de indicație B recomandarea 12)

În pofida absenței studiilor RCT, experții consideră că

inhibitorii de pompă protonică (IPP)

pot fi utilizați în prevenția bolii de reflux gastroesofagian (GERD)

, a ulcerelor esofagiene și stricturilor. Nu există studii RCT asupra GERD în ScS, dar există date din RCT și metaanalize despre eficiența acestora în GERD la populația fără sclerodermie.



Medicamente prokinetice (

nivel de indicație C recomandarea 13)

Deși

există

RCT

specifice,

experții

consideră

că

medicamentele prokinetice

pot

utilizate

în

tratamentul

tulburărilor

funcționale

dikinetice esofagogastrice

(GERD,

disfagie,

sațietate

precoce,

balonare,

pseudo- obstrucție) în sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacienți tratați cu prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum)



Antibiotice (

nivel de indicație C recomandarea 14)

Deși nu există studii RCT, experții consideră că malabsorbția este datorată suprapopulării bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi

utilă în ScS. Tratamentul curent al suprapopulării bacteriene se bazează pe rotația empirică a quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc.

METODE DE TRATAMENT

5.1

Principii generale

Tratamentul sclerodermiei urmărește corectarea anomaliilor vasculare, a perturbărilor imune și a fibrozei excesive. Deși s-au făcut progrese remarcabile în domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rămân încă în stadiul de studiu.

Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului între substanțele

vasodilatatoare

(NO,

prostacicline)

și

execesul

substanțe vasoconstrictoare (endotelina).

Terapiile vasodilatatoare

sunt reprezentate de

blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem)

antagoniști ai receptorilor de serotonină (ketanserin, fluoxetin)

analogi de prostacicline

antagoniști de endotelină

inhibitori de fosfodiesterază

antioxidante (vitamine, ulei de pește)

antiagregante

tratament chirurgical ( simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre inferioare, microarterioliză radicală pentru ischemie severă digitală, debridări, amputații)

Corticoterapia

trebuie folosită cu precauție datorită riscului de a induce criza renală sclerodermică și alte complicații vasculoocluzive. Practic singurele indicații sunt tratamentul alveolitei fibrozante și al miozitelor asociate.

Terapia imunosupresoare

– multiplele modalități folosite pe parcursul timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un număr foarte mici de pacienți, observaționale sau încă în desfășurare ( ciclosporina, mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeală,

imunoablație cu transplant de celule stem ). La momentul actual sunt folosite în mod curent Metotrexatul ( tratamentul afectării cutanate

în formele precoce extensive) și Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii în tratamentul alveolitei fibrozante) .

Terapia antifibrozantă

nici unul dintre medicamentele încercate până în prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariția crizei renale sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozantă ideală au avut putere statistică limitată. Deși folosiți in mod curent , acidul paraamnibenzoic și piascledine nu și-au dovedit eficiența în studii clinice controlate.

5.2

Tratamentul afectării cutanate

creme hidratante, loțiuni

antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce)

MTX poate încetini progresia leziunilor cutanate în forme extensive dacă este inițiat precoce

calcificările subcutanate: diltiazem, bisfosfonați în doze mari, colchicina, minociclina; studii recente au dovedit că warfarina nu aduce beneficii; după rezecția chirurgicală de regulă se refac

telengiectazii – laser cosmetic

5.3. Tratamentul sindromului Raynaud

măsuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi scăzute, purtarea de mănuși)

unguente cu nitroglicerină

pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi

blocante de canal de

calciu (doze mari tatonate individual în funcție de toleranță)

antagoniști de serotonină (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant)

formele severe de ischemie pot beneficia și de tratament cu analogi de prostaciclină, antagonisti de endotelină sau inhibitori de fosfodiesterază

ulceratiile

cutanate:

igiena

(de

preferat

tratare

în

mediu

aseptic), antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele centre specializate recomandă terapia cu oxigen hiperbar

4. Tratamentul afectarii gastrointestinale

măsuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, mentă, cola, tutun), evitare alimente fierbinți, condimentate

orală: igiena , tratamente stomatologice regulate, substituenți de salivă

gastroesofagiană: inhibitori de pompă protonică (doze de 2-3 ori normalul), prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilatații endoscopice ale stricturilor

intestin subțire: cure repetate cu rotirea antibioticelor împotriva proliferării florei

colonice

(eritromicina

–

efect

suplimentar

prokinetic,

amoxicilina, ciprofloxacina, tertracicline); în caz de pseudoobstrucție : repaus alimentar, sondă nazogastrică, alimentare parenterală

intestin gros : constipație (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie)

5.5.

Tratamentul afectării musculoarticulare

terapie fizicală

AINS de elecție cox2 selective (desi nu există studii controlate la pacienții cu sclerodermie), analgezice, paracetamol

miozita inflamatorie : corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina

5.6.

Tratamentul fibrozei pulmonare

Fibroza pulmonară reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate de aceea sunt importante evaluările periodice pentru diagnosticarea precoce a alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluție înaltă : aspect de „ground glass”). Dintre toate schemele terapeutice încercate în tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandată în prezent deși beneficiile sunt

modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg în terapie alternă) timp de un an.

Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamidă

Estimați clearance-ul la creatinină prin metodele standard

Calculați suprafața corpului (m 2 ): SC = ✓h (cm) × G (kg)/3600

Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

Doza inițială CY 0.75g/m 2

(0.5g/m 2

de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea așteptată)

Administrați CY în 150 mL soluție salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienților foarte motivați și complianți)

Ajustați dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m 2

astfel încât să mențineți valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/µL. Dacă valoarea cea mai mică a leucocitelor devine <3000/µL, descreșteți următoarea doză cu 25%.Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul

Repetați dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienților cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obținută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului (și ideal și a anti-ADNdc), și fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia alternativă de întreținere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani

Protejați vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazonă 10 mg doză unică

plus

Antagoniști ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

Monitorizați balanța lichidelor în timpul hidratării. Creșteți diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

Complicațiile puls-urilor cu CY

Administrarea iv are avantajul unei acțiuni mai rapide si al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.

Efectele secundare de care trebuie ținut cont sunt :

constituționale ( slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)

gastrointestinale (anorexie, greată, vărsături, diaree, dureri abdominale)

dermatologice (alopecie, modificari unghiale)

hematologice (leucopenie , anemie aplastică)

genitourinare (cistita hemoragică, fibroza vezicii urinare, insuficiența gonadală)

neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)

cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)

metabolice (secreție inadecvată de ADH)

5.7.

Tratamentul crizei renale sclerodermice

constă în doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie sau antagoniști ai receptorilor de angiotensină. Scopul este scăderea cât mai rapidă a TA sub 130/80mmHg, de preferat în primele 24ore. La pacienții nonresponsivi se pot asocia hidralazină sau blocante de calciu.In ciuda tratamentului până la 30% dintre pacienți devin dependenți de dializă.

5.8.

Tratamentul afectării cardiace

antiaritmice

pace maker în caz de tulburări de conducere

tratament specific insuficienței cardiace

AINS, cure scurte de corticosteroizi în caz de pericardită

5.9.

Tratamentul hipertensiunii pulmonare

măsuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de evidență C)

limitarea efortului fizic

evitarea sejurului prelungit la altitudine și zborul în avioane nepresurizate

intervențiile chirurgicale care necesită anestezie generală trebuie minuțios analizate

sarcina este contraindicată

evitarea infecțiilor

menținerea unui nivel cât mai constant al hematocritului

anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de evidență C)

diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C)

asociate cu regim hiposodat indicate în caz de insuficiență cardiacă dreaptă

oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de evidență C)

indicată în caz de hipoxemie semnificativă (PaO<60mmHg) sau la efort

agenți inotropi și digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de evidență C)

Dopamina administrată pe perioade scurte poate fi benefică în tratamentul insuficienței cardiace drepte refractare

Digitalice sunt utilizate în tratamentul insuficienței cardiace drepte și al tulburărilor de ritm supraventriculare

blocanții de calciu

(grad de recomandare Iib, nivel de evidență C)

se folosesc doze mari ( diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi ) în funcție de toleranța individuală

din nefericire doar 7-10% răpund la tratament de aceea înainte de inițierea tratamentului se recomandă test de vasodilatație în cursul cateterismului cardiac

(definit ca responder dacă PAPm si rezistența vasculara pulmonară scad cu

>20% din valoarea inițială)

analogi de prostaglandine

determină relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibă proliferarea musculaturii netede și au efect antiagregant; rezervați claselor III-IV NYHA de HTAP

Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A)

administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa portabilă datorită timpului de înjumătățire foarte scurt

doze progresiv crescânde 2-4 pânâ la 20-40ng/kg /min

efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, neliniște, dureri osoase, disconfort abdominal, greață, infecții locale, septicemii

determină ameliorare hemodinamică, îmbunătățirea capacității de efort, ameliorarea calității vieții și supraviețuirii

Trepostinil

( grad de recomandare IIa, nivel de evidență B)

administrare prin cateter subcutanat

doze progresiv crescânde 1,25 pana la 22ng/kg/min

efecte secundare asemănătoare epoprostenolului

determină ameliorare hemodinamică, îmbunătățirea capacității de efort, ameliorarea calității vietii

Iloprost

( grad

recomandare

IIa,

nivel

evidență

pentru administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv )

30 microg/doza 6-12 administrări inhalatorii/zi

iv 0,5 până la 2-4ng/kg/min

efecte secundare : tuse, cefalee, dureri mandibulare

determină ameliorare hemodinamică, îmbunătățirea capacității de efort, ameliorarea calității vieții

Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de evidență B)

4 prize/zi de 80 microg

determină ameliorare hemodinamică, îmbunătățirea capacității de efort, ameliorarea calității vieții

anatagoniști ai receptorilor de endotelină

Bosentan (grad de recomandare I, nivel de evidență A pentru clasa III NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de evidență B pentru clasa IV )

doze intre 62,5 si 125mg de două ori/zi

monitorizare lunară a TGO, TGO

determină ameliorare hemodinamică, creșterea capacității de efort , imbunătațirea clasei funcționale NYHA

se poate asocia analogilor de prostacicline

Sitaxentan (nivel de evidență B)

anatagonist selectiv al receptorilor de endotelină A

Inhibitorii de 5fosfodiesterază – Sildenafil (grad de recomandare I, nivel de evidență A)

doze între 25-100mg de 3 ori/zi

efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazală

La pacienții refractari la cele menționate mai sus se recomandă septostomie atrială sau transplant pulmonar.

Având în vedere studiile RCT relativ puține și dificultatea de a le desfășura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce necesită rezolvare în viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, trasplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt în agenda de lucru pentru demonstrarea eficacității. Acestea sunt pe lista problemelor care așteaptă răspuns în viitorul apropiat.

Tinând cont

de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evaluării diagnostice

și

paleta

largă

opțiuni

terapeutice,

experții

consideră

că îndrumarea spre un serviciu cu experiență în tratamentul sclerodermiei este cu tărie recomandată.

. Terapie

Indicație

Nivel

evidentă

Inhibitorii canalelor de calciu

(nifedipine, nicardipine)

Sdr Raynaud

Prostanoizi – iloprost iv

Sdr Raynaud, ulcere digitale

active

Bosentan

Ulcere digitale, prevenție, linia a

doua

Bosentan

Hipertensiune pulmonară

A/B

Sitaxentan

Hipertensiune pulmonară

A/B

Sildenafil

Hipertensiune pulmonară

A/B

Prostanoizi – epoprostenol iv

Hipertensiune pulmonară

Methotrexat

Afectare cutanată

Ciclofosfamida

Afectare pulmonară interstitială

Inhibitori enzima conversie

Criza renală sclerodermiformă

Inhibitorii pompa protonica

Reflux gastroesofagian, ulcere

esofagiene, stricturi , etc

Prokinetice

Disfagie, reflux gastroesofagian,

sațietate precoce, balonare, etc

Antibiotice

Suprapopulare bacteriană

intestinală

MONITORIZAREA

ACTIVITĂȚII

BOLII

ȘI

EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI

Heterogenitatea evolutivă și de severitate a bolii face dificilă urmărirea eficacitații tratamentului. Evaluarea pacienților trebuie să cuprindă

evaluarea activității bolii

evaluarea afectării de organ

evaluare funcțională

evaluarea calității vieții

Până în prezent nu există nici un instrument/indice compozit pentru monitorizare activității bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze și limitate ):

afectare cardiopulmonară

scor Rodnan

afectarea vasculară

afectarea musculoarticulară

necroze digitale

TLCO

VSH>30mm/h

hipocomplemetemia

sclerodactilie

artrite

Evaluările sunt insă greoaie astfel incât chestionarul nu e folosit de rutină

Evaluare severității bolii se stabilește în funcție de afectarea organică (ulcerații digitale, HTAP, fibroză pulmonară, malabsorbția, sindroame de pseudoobstrucție , scăderea ponderală, tulburări de ritm și conducere, criza renală sclerodermică) . Se recomandă examinări complete periodice mai ales în primii 3-5 ani când este riscul mai mare de apariție a afectărilor organice (echografie

cardiacă

luni,

probe

funcționale

respiratorii

anual, monitorizare săptămânală TA, la 1-3 luni a creatininei).

Evaluarea funcțională folosește chestionarele HAQ disability index și SHAQ (5 scale VAS: starea generală, sindrom Raynaud, ulcerații digitale, afectare pulmonară, gastrointestinală).

Evaluarea calității vieții se face cu ajutorul chestionarului SF36.

Bibliografie

1.O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al - EULAR recommendations for the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd Research Group (EUSTAR) ;

Ann Rheum Dis

2009; 68,620-628 2.M.Hochberg – Rheumatology , fourth edition , Mosby Elsevier, 2008 , PG 1361- 1423

R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie , ed. Amaltea 2007, pg 382-396

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J 2004 Dec;25(24):2243-78

Anexa nr. 8

GHID DE TRATAMENT IN ARTROZĂ

DATE GENERALE

SCOPUL TRATAMENTULUI

EVALUARE CLINICĂ ȘI FACTORI CE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

RECOMANDĂRILE ACR

METODE DE TRATAMENT

Tratament non-farmacologic II.Tratament farmacologic

II.1.

Analgezice si AINS Medicația topică

Analgezice de tipul opioidelor ușoare

II.2.

SYSADAO (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis)

II.3.

Terapia intraarticulară

II.3.1.

Acid hialuronic

II.3.2.

Corticosteroizi

III.

Tratament chirugical

III.1.

Tehnici paleative

III.2 Osteotomii

III.3. Protezarea 6.MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII

DATE GENERALE

DEFINIȚIE

Artroza

(OA), cunoscută si sub numele de

osteoarthritis ,

osteoarthrosis , sau

reumatism

degenerativ

este

artropatie

non-inflamatorie

progresivă, invalidantă, caracterizată de degradarea până la disparfie a cartilajului articular, insofită de remodelare osoasă marginală de tip osteofite si scleroză subcondrală

(Enciclopedia Medicala Britanica).

OA este o boală degenerativă ce afectează persoanele vărstnice, după 40 ani, caracterizată de erodarea cartilajului articular, hipertrofia osului marginal (osteofite) si scleroza subcondrală precum și modificări de tip inflamator ale mebranei sinoviale si capsulei articulare

( Kelley, text book ed a 7-a).

OA este artropatia cu cea mai mare prevalență ce afectează populația după 55 ani (Hinman, Heywood, 2007), iar predicția pentru etapa urmatoare de dezvoltare a societații arată o creștere semnificativă a incidenței și severității (Felson and Zhang, 2008), ceea ce conturează o serioasă problemă de sănătate publică.

Deși

prevalența

este

atăt

semnificativă,

etiologia,

patogenia

și mecanismele evolutive sunt parțial descifrate.

FACTORI

RISC

ȘI

CLASIFICAREA

Factorii de risc

pentru artroză sunt numeroși și se pot clasifica în modificabili

și nemodificabili; cei mai importanți pentru instalarea procesului degradativ sunt:

vârsta

este un element favorizant însemnat, deoarece senescența reduce capacitațile morfo- funcționale ale cartilajului actionand prin mecanisme precum: scăderea hidratării tisulare, diminuarea proceselor de sinteză și creșterea celor catabolice;

sexul feminin ;

traumatismul

major dar și cel minor repetitiv are impact negativ prin

microdemage-

ul condrocitar și apoptoza celulară ulterioară; concomitent se distruge și rețeaua colagenică ceea ce conduce la hiperhidratare și apariția de fisuri în cartilaj și osul subcondral;

suprasolicitarea prelungită a articulației ca și supraîncărcarea initiază zone de stres mecanic excesiv ce determină degradarea precoce a cartilajului.

Clasificarea :

OA primitivă

(apare după 60 ani, nu se pot identifica factori declanșatori) și

OA secundară

(apare precoce fiind generată de factori identificabili).

MECANISME

PATOGENICE

Degradarea artrozică este un proces complex, încă insuficient clarificat, ce cuprinde o serie de factori și itinerarii patologice, care adiționează în acțiunea lor distructivă și constructivă pe cartilaj și os. Trei mari procese stau la baza degradării artrozice:

condroliza,

evenimentul central în urma căruia cartilajul dispare de pe arii osoase largi,

producfia osoasă

(marginală) și subcondrală și

inflamafia sinovială

intermitentă. Condroliza se produce în urma eliberării de către condrocitul modificat fenotipic

unor

cantități

crescute

enzime

(metaloproteaze)

și

citokine proinflamatorii (IL-1, TNF alfa).

SCOPUL TRATAMENTULUI

MANAGEMENTUL

ARTROZEI

Definită clinic prin durere cronică de tip mecanic si impotență funcțională care se accentuează progresiv, artroza este mereu în atenția practicienilor (prevalenta mare), cercetărilor și organismelor europene și mondiale ( Recomandari ACR, EULAR ).

Decizia terapeutică presupune un diagnostic

clinic, funcțional si radiologic precoce si corect,

capabil să evidențieze severitatea leziunilor și impactul asupra vieții profesionale și sociale a subiectului.

Decizia terapeutică este adesea o problemă de colaborare interdisciplinară care solicită prezența medicului reumatolog, a celui de medicină fizică și recuperare și nu în ultimul rând a celui ortoped.

In etapa medicinii bazate pe dovezi nivelele de evidență rezultate din studiile clinice și / sau opinia experților sunt:



Ia – meta- analiza studiilor clinice control- randomizate (Randomized Contolled

Trial, RCT);



Ib – RCT- studii clinice, randomizate, controlate;



IIa – studii clinice controlate, nerandomizate;



IIb – studii cvasiexperimentale;



III – studii descriptive non- experimentale (comparative, caz control);



IV – raportări/ opinia comitetelor de experți.

EVALUARE CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Ghidul EULAR 2005 si ACR 2000 subliniază că în artroză exista o abordare terapeutică modulată,

non - farmacologică ,

farmacologică

și dacă este necesar

chirurgicală , managementul optim fiind rezultatul combinării acestor mijloace (evidente categoria IV)

Etapele managementului sunt:



confirmarea diagnosticului;



identificarea factorilor de risc;



assessment -ul funcțional;



assessment -ul comorbiditaților;



assessment - ul global al pacientului.

Obiectivele principale ale efortului terapeutic se dirijează spre (ACR 2000):



educația pacientului;



ameliorarea durerii;



optimizare functională;



reducere ponderală;



întârziere a progresivității leziunilor;



aplicarea de orteze și dispozitive pentru ambulație și ADL (activitis of daily living);



terapie ocupațională.

Tratamentul conservator

se aplică de la debutul simptomatologiei, este individualizat pentru a influența ritmul evolutiv și pentru

menținerea funcției locomotorie și implicit calitatea vieții.

Artroza de sold si de genunchi sunt entitățile frecvente, cu caracter dezabilitant

important

deteriorează

mult

calitatea

vieții.

Ghidul

EULAR menționeaza o strategie terapeutică comună pentru ambele forme.

Tratamentul OA se desfasoară in acord cu:



factorii de risc articulari identificați (de la nivelul soldului, genunchiului);



factorii de risc generali (varsta, sex, co-morbiditați, co- medicație);



nivelul durerii, dizabilității, handicapului;



localizarea și gradul

damage structural ;



aprecierea și dorința pacientului (evidențe nivel III).

RECOMANDĂRILE ACR

Recomandările

ACR/EULAR

managementul optim al OA se realizează prin asocierea tratamentului non- farmacologic și farmacologic;

tratamentul OA de șold și genunchi este orientat de factorii de risc locali articulari și generali;

tratamentul non-farmacologic include exerciții fizice regulate, reducerea greutății corporale, folosirea de mijloace ajutătoare pentru sprijin și ambulație;

prima alegere pentru controlul durerii, dat fiind eficacitatea și siguranța este paracetamolul ( până la 4 gr/ zi) în formele ușoare și moderate;

AINS în doză minimă eficace vor fi introduse suplimentar sau vor înlocui paracetamolul în cazul unui răspuns inadecvat; pacienții cu risc GI crescut au indicație pentru AINS + gastroprotecție, sau COX 2 selective;

analgezicele opioide cu sau fără asociere de paracetamol sunt utilizate la pacienții consumatori sau nu de AINS selective sau non- selective; sunt contraindicate la cei cu fenomene de intolerantă;

SYSADOA (glucozamina și condroitin sulfat, diacereina, avocado și acidul hialuronic) au efect simptomatic și toxicitate scăzută;

corticosteroizi intraarticular se recomandă pacienților în puseu inflamator fără răspuns la analgezice sau AINS;

osteotomiile și alte procedee chirurgicale se indică la pacienții tineri cu OA simptomatică, mai ales in prezența displaziilor (varus, valgus);

10.

proteza de șold și genunchi se indică la pacienții cu manifeste procese radiologice ce caracterizează evoluția OA și care prezintă durere refractară la tratament și dizabilitate.

METODE DE TRATAMENT

TRATAMENTUL

NON-FARMACOLOGIC

Include

exerciții

fizice

regulate,

măsuri

educative,

reducerea

greutății corporale, purtarea de mijloace de susținere și de ambulație (nivel de evidențe Ia).

măsurile

protective

însoțesc

permanent

bolnavul:

educarea pacientului, care trebuie să-și cunoască boala, caracterul ei evolutiv

și tendința invaliditantă, factorii de risc, factorii agravanți și pe cei favorizanți;



respectarea normelor de igienă articulară ce conduc la amelioarea stresului mecanic articular prin scăderea ponderală, evitarea solicitărilor prelungite în timp,

supraîncărcării

profesionale,

casnice,

sportive,

redimensionarea programului de lucru cu introducerea perioadelor de relaxare, evitarea pozițiilor vicioase, etc;



folosirea ortezelor, a dispozitivelor și a aparatelor de sprijin și ambulație, a bastonului, a cârjelor, cadrului metalic, ca mijloace ce pot reduce cu până la 50% forțele de presiune ce se exercită în articulație;



corectarea deficitelor de lungime a membrelor inferioare prin purtarea de talonete sau inălțătoare;



utilizarea unei încălțăminte comode cu talpă moale;



evitarea mersului pe teren accidentat și dur;



aplicarea de măsuri ergonomice la locul de muncă;



adoptarea de posturi corecte în statică și dinamică;



adoptarea repauslui prelungit în periodele de acutizare a durerilor și inflamației.

tratament

fizical

kinetic

și

recuperare

Terapia fizical-kinetică si de recuperare ocupă un loc important de o lungă perioadă de timp în managementul artrozei. Ea se efectuează în unități profilate dar și la domiciliul bolnavului, scopurile fiind combaterea durerii, prevenirea dizabilității, menținerea și/sau refacerea funcției mioarticulare și prevenirea agravării leziunilor degenerative.

Combaterea durerii reprezintă scopul principal al fiecărui program terapeutic, ea fiind elementul clinic dominant, cu origine multifactorială atât la nivelul structurilor

intraarticulare necartilaginoase cât și la nivelul celor periarticulare.

Factorii fizici, din domeniul electroterapiei, termoterapiei, vibroterapiei, masoterapiei, balneoterapiei sunt cei mai utilizați.

II.

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC

Combatera durerii

este principala ratiune a administrării medicamentoase in artroza; a doua motivație este

condroprotecfia , dar aceasta rămâne încă un deziderat pentru ca produși care să prevină sau să amelioreze anomaliile structurale și biochimice din cartilajul artrozic nu s-au verificat încă la om. Medicația inregistrată ca suplimente nutritive (glucozamina, condroitina) are doar rolul de a influența modest activitatea condrocitară.

II.

ANTALGICE

AINS

Tradițional,

AINS

sunt agenții terapeutici cei mai utilizați in OA, atât din clasa celor nespecifici cât și COX-2 specifici. Administrarea lor trebuie facută atât sub raportul avantajelor, dar mai ales al dezavantajelor:



rolul nedorit asupra cartilajului;



toxicitatea gastrică, hepatică, medulară, renală (exprimate mai ales în condiții de durată prelungită, posologie înaltă și la vârstnic).

Primul agent, prima alegere în combaterea durerii este, în conformitate cu ghidurile ACR si EULAR în artroza forma ușoară și moderată,

acetaminophen – ul/ paracetamolul, analgezic non-opioid oral, în doză de până la 3- 4g/zi (metoda de analiză NNT, rezultat 95 CI 2-43).

In cazul unui răspuns inadecvat

și

in formele moderate sau

severe

se administează în asociere cu paracetamolul, sau singur, un

AINS non- selectiv sau COX2 specific , la doza minimă eficace și de obicei, de manieră discontinuă, artroza având o evoluție ondulantă, lent progresivă, cu perioade a de acutizare ( nivel de evidentă Ia ).

O evaluare a Cochrane recentă nu evidențiază diferențe de eficacitate între variantele de AINS; decizia asupra produsului se face în relație cu tolerabilitatea, acceptabilitatea bolnavului si prețul de cost; nu sunt evidențe pentru modelul uman asupra rolului distructiv al AINS pe cartilaj. Pacienții cu risc gastrointestinal (GI) au indicație pentru AINS tradiționale în asociere cu un agent gastroprotectiv sau administrare de COX2 specifice.

Inhibitorii COX 2, recomandările FDA, 2005



inhibitorii COX 2 specifici se asociază cu risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare serioase;



nu există un risc crescut cardiovascular al agenților COX2 în comparație cu AINS non- selective;



prescrierea oricărui AINS se insoțesțe de risc crescut pentru evenimente cardiovasculare;



COX 2 inhibitorii reduc incidența riscului ulcerului gastrointestinal vizualizat endoscopic.

AINS si toxicitatea gastrică



risc crescut: (i) vârsta mai mare de 65 ani; (ii) fumătorii; (iii) consumatorii de alcool și cafea; (iv) concomitența cu medicatia anticoagulantă, antiagregantă;

(v) ulcer peptic activ/recent, sângerarea gastro-intestinală; (vi) corticoterapia orală; (vii) prezența

Helicobacter Pylori

(în cazurile asimptomatice sau de sângerare gastro-intestinală se efectuează testare și tratament);



opinii terapeutice: (i) AINS convenționale, non-selective la doza cea mai mică eficace și durata scurtă + IPP (nivel de evidență Ia); (ii) AINS convenționale + misoprostol (fără nivel de evidență); (iii) inhibitori COX2 – specifici.

AINS și cardioprotecția cu aspirină în doză joasă



folosirea aspirinei în doza cardioprotectivă este factor de risc pentru reacții GI;



pacienții cu consum de aspirină doză joasă primesc IPP chiar dacă consumă COX 2 inhibitori.

AINS si funcția renală



dată fiind toxicitatea AINS se recomandă prudență și evitarea administrării sub valoarea

clearance

de 35 ml/min. COX2-inhibitorii nu agravează funcția renală dar la fel nu se administrează la clearance scăzut.

MEDICAȚIA TOPICĂ

unguente sau geluri cu capsaicină și alte AINS (nu există nivel de evidențe).

ANALGEZICE

DIN

CATEGORIA

OPIOIDE

USOARE

(codeina,

dextropropoxifena, tramadol 100- 200mg/ zi) au indicație în cazurile

failure

la alte AINS; medicația opioidă se poate asocia cu oricare AINS ( nivel de evidență Ia ).

II.2

SYSADOA

(SYMPTOMATIC SLOW ACTING DRUGS IN OA)

Sulfatul de glucozamină, condroitin sulfatul, diacerein, avocado, acidul hialuronic

efect

simptomatic,

toxicitate

redusă;

moleculele

structuro- modificatoare și farmacologic active nu sunt încă identificate.

Glucozamina și condroitin sulfatul sunt componenți ai glucozaminglicanilor (GAG), molecule importante în menținerea proprietăților mecanice ale țesutului cartilaginos. In multe ghiduri terapeutice sulfatul de glucozamină și condroitin sulfatul sunt considerate suplimente

nutritive (UK) ce se adresează metabolismului condrocitar. Sunt produși lipsiți de toxicitate, iar beneficiul terapeutic apare la timp mai indelungat de folosință. O analiza Cochrane pe studiile efectuate cu preparatul DONA a arătat un rezultat WOMAC pe durere, redoare si funcție articulară diferențiat față de palcebo. Un studiu NIH cu sulfatul de glucozamină singur sau în combinație nu relevă beneficiu pe durere.

Contraindicațiile administrării de suplimente nutritive sunt: alergia la

seafood ; asocierea condroitinei cu medicația anticoagulantă.

II.3.

TERAPIA INTRA-ARTICULARĂ

II.3.1.

VASCOSUPLIMENTAREA CU ACID HIALURONIC

Lichidul articular este un ultrafiltrat de plasmă imbogățit cu acid hialuronic produs de sinoviocite; acidul hialuronic este un constituent activ al lichidului sinovial, un contributor major la menținerea vâscozității și elasticității carilajului. In OA acidul hialuronic scade cantitativ și este compromis calitativ. Suplimentarea prin aport exogen de acid hialuronic și polimeri de hialuronat a fost aprobată din 1997 în artroza de genunchi; metodologie este sustinută de argumente teoretice dar și practice; un

review

Cochren 2005 arată ca vascosuplimentarea este efectivă in OA de genunchi pe durere, funcția articulară și aprecierea globală a pacientului în săptămânile 5-13 ce urmează ciclului de administrare (3-5 injectii intraarticulare săptămânale). Indicațiile sunt

pentru bolnavii fără răspuns la măsurile non- farmacologice și farmacologice amintite.

II.3.2. INJECȚIILE INTRARTICULARE CU CORTICOIZI

(evidențe nivel Ib).

Corticoizii pe cale generală nu au indicație în artroză.

Administrarea intraarticulară de produși cu acțiune retard mai ales, de tipul Diprofos este valoroasă în caz de durere și inflmație acută (recomandarea ACR) sau de

exacerbare

algică

acompaniată

epanșament

(recomandarea

EULAR). Indicația nu trebuie sa fie abuzivă, deci nu trebuie sa depășească 3-4 aplicații/ an. O analiză Cochren menționează pentru injecția i.a. cu corticoid efectul bun și evenimentele adverse reduse ca frecvență; se menționează în acest context și riscul pe cartilaj în cazul administrărilor abuzive.

III.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

De-a lungul timpului numeroase eforturi au fost făcute pentru a ajuta articulația artrozică, așa încât se cunosc o serie de tehnici cu caracter paleativ (care aplicate înregistrează procente diferite de valabilitate), osteotomii și endoprotezarea.

III.1. TEHNICI PALEATIVE



debridarea

articulară,

tehnică

inițiată

Magnusos

constă

din meniscectomie, îndepărtarea osteofitozei, abraziune articulară, eventual sinovectomie; această metodă în practică se combină cu stimularea medulară;



spongializarea, care înseamnă (Ficat) excizia cartilajului deteriorat, cu rezultate bune la bolnavii cu probleme degenerative ale rotulei;



crearea de microfracturi (Pridie) prin artroscopie;



mozaicplastia, descrisă prima dată în 1993, constă din aplicarea în aria de cartilaj alterat de zone de cartilaj normal;



implant de fibre de carbon la nivel condral și osteocondral ce contribuie la regenerare directă;



grefe pericondrale și periostale;



implant de condrocite autologe.

Prin nicio tehnică și nicio metodologie nu s-a obținut formarea de neocartilaj similar în structură și funcții cu cel nativ.

III.2. OSTEOTOMIA

Are indicație la adultul tânăr displazic (gen varus sau valgus) (evidențe nivel

III).

III.3. TERAPIA DE PROTEZARE/ REPLACEMENT

(evidențe nivel III)

Endoprotezarea reprezintă modalitatea chirurgicală radicală ce elimină durerea și reface funcția segmentului.

Consensul general pentru indicația de implantare a unei proteze este

pacientul cu durere și dizabilitate persistentă

ce interferă ADL, neinfluențat de medicația antidurere si care are manifeste leziune de degenerare articulară (HLTC, 2005).

MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII

EVALUAREA CLINICĂ ȘI FUNCȚIONALĂ

Tendința evaluatorie ce s-a dezvoltat în numeroase domenii de suferința reumatismală se manifestă și în grupul artrozelor, boli cronice progresive cu mers către invaliditate.

Evaluarea pacientului artrozic se face din punct de vedere clinic (subiectiv și

obiectiv), radiologic ( scara Kellegren Lawrance ), funcțional ( indicele WOMAC – Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ), al activității fizice ( AIMS – Arthritis Impact Measurement scales ), SF-36 ( Short Form-36)

al calității vieții HAQ sau HAQol.

Indicele WOMAC cel mai cunoscut și folosit constă din 24 de intrebări ce măsoară durerea (5 items), redoarea (2 items) și funcția fizică (17 items). Versiunea

likert-scaled

(LK3.1) folosește nivelul de răspuns usor, moderat, sever si excesiv pentru fiecare item. Scorul se calculează pe cele trei domenii, volorile mici indică dificultăți minore.

Clasificare funcfională (International Classification of Functioning, Disability and Health, ICFDH)

OA ușoară – disconfort modest ce influențeaza putin sau deloc calitatea vieții;

OA moderată – durere si disconfort semnificativ ce deterioreaza activitațile normale;

OA moderată și alte probleme de sănătate;

OA severă – durere nocturnă și dizabilitate ce deteriorează ADL-ul.

Bibliografie selectivă

Bresalier RS, Sandler RS, Quan H , et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.

N Engl J Med

2005;352:1092–1102.

Hippisley-Cox

Coupland

Logan

Risk

adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis.

BMJ

2005;331:1310–1316.

Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events.

JAMA

2006;296:1619–1632.

Whelton A, Lefkowith JL, West CR, Verburg KM. Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen.

Kidney Intl.

2006;70:1495–1502.

Simon LS, Lipman AG, Jacox AK , et al.

Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis.

2nd ed. Glenview, Ill: American Pain society; 2002.

American

College

Rheumatology

(ACR)

sub-committee

on Osteoarthritis

Guidelines.

recommendations

for

the

medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoarthritis Guidelines.

Arthritis Rheum.

2000;43:1905–1915.

American College of Rheumatology Subcommittee on rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update.

Arthritis Rheum.

2002;46:328–346.

OARSI

recommandations

for

management

hip

and

knee

osteoarthritis.

Parti

and

based

expert

consensus

guidelis,. Oateoarthritis and Cartilage, 2008, 16, 137- 162.

*) Aprobat de

Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.

Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.