Ghidul din 14 octombrie 2004

Prezentul ghid detaliază cerințele

Ordinului ministrului sănătății nr. 615/2004

pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

Ordinul ministrului sănătății nr. 615/2004

stipulează ca un studiu clinic cu un medicament de uz uman nu poate fi initiat înainte de obținerea unei opinii favorabile din partea unei comisii de etica (CE).

Prevederile prezentului ghid sunt obligatorii; excepțiile făcute la prezentele prevederi trebuie justificate.

Prezentului ghid îi sunt aplicabile definițiile din

Ordinul ministrului sănătății nr. 615/2004 .

Termenii aditionali folosiți în prezentul ghid sunt definiți în

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.236/2004 .

Cererea adresată CE trebuie verificata inițial pentru a se stabili dacă este sau nu valida.

Se realizează o verificare administrativă a tuturor documentelor care apar listate în formularul de cerere supus spre evaluare CE; dacă un document a fost omis de solicitant, aceasta omisiune trebuie justificată.

Cererea adresată CE este considerată valida dacă îndeplinește cerințele prevăzute în prezentul ghid.

În cazul în care cererea adresată CE este considerată valida, solicitantul este informat despre validarea cererii și se considera începută perioada de evaluare.

Dacă cererea nu este valida, solicitantul trebuie informat despre deficientele existente în cerere.

În cazul unui studiu clinic unicentric, cererea trebuie semnată de către sponsor sau de către reprezentantul legal al sponsorului în România și/sau de investigatorul principal responsabil de conducerea studiului la acel loc de desfășurare a studiului, în acord cu legislația naționala.

În cazul unui studiu multicentric cererea trebuie semnată de către sponsor sau de către reprezentantul legal al sponsorului în România și/sau de investigatorul coordonator, care este responsabil pentru coordonarea investigatorilor din diferitele locuri de desfășurare a studiului.

Cererea trebuie să conțină date de identificare pentru studiul clinic în cauza.

În cazul studiilor multicentrice care se desfășoară și în statele membre ale Uniunii Europene trebuie să fie menționat numărul de identificare EudraCT, dacă este disponibil.

Formularul de cerere adresată CE trebuie să fie identic cu formularul cererii adresate ANM (a se vedea Ghidul privind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman, adresată autorității competente, aprobarea unor amendamente importante și declararea închiderii unui studiu clinic în România, aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 ).

Formularul cuprinde informații administrative despre studiu, identificarea sponsorului sau a reprezentantului legal al sponsorului în România, precum și identificarea investigatorului principal și a investigatorului coordonator în cazul studiilor multicentrice; sunt incluse, de asemenea, și informații cu privire la produsul/produsele investigat/ investigate.

În cazul studiilor multicentrice trebuie prezentată o lista cu investigatorii principali și locurile de desfășurare a studiului care sunt planificate a participa în studiu.

Trebuie prezentate unele informații de baza cu privire la proiectul studiului pentru a facilica o privire de ansamblu asupra acestuia și o evaluare a expertizei necesare CE pentru evaluarea studiului.

V.1.2.2. Informații despre produsul investigat

Protocolul studiului clinic trebuie identificat prin: titlul complet, codul alocat de sponsor protocolului, versiunea și data și, dacă este cazul, prin nume și acronim.

Protocolul studiului clinic trebuie să fie datat și semnat de către sponsor și de investigatorul principal al centrului de investigatie clinica (pentru studiile multicentrice, de investigatorul coordonator).

Unele informații specifice pentru fiecare centru de investigatie clinica pot fi incluse în documente separate.

De exemplu, înțelegerile financiare dintre sponsor și investigatorul principal sau centrul de investigatie clinica, politica de publicare a rezultatelor studiului clinic și accesul investigatorilor la date pot fi descrise în contracte separate de protocol; aceste înțelegeri pot fi incluse în documentele ce însoțesc cererea adresată CE sau pot fi solicitate ulterior de către CE.

V.1.2.4. Modalitățile de recrutare a subiectilor

Procedurile privind înrolarea subiectilor trebuie descrise în detaliu în protocolul studiului clinic sau în documente separate, dacă aceasta este diferita în funcție de locul de desfășurare a studiului.

Modalitatea de inrolare a subiectilor împreună cu motivatia cu privire la selecția grupului de subiecti sunt foarte importante în cazul studiilor în care sunt incluși subiecti care nu sunt capabili să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza.

În cazul în care se intenționează ca recrutarea pacientilor să se realizeze prin publicitate, la documentele prezentate pentru obținerea opiniei CE trebuie anexate și copii ale materialelor folosite în acest scop, inclusiv materiale tipărite, înregistrări sau casete video.

De asemenea, trebuie precizate procedurile propuse pentru gestionarea raspunsurilor la anunțuri.

Aceste proceduri trebuie să includă modalitățile care vor fi folosite pentru informarea și/sau consilierea voluntarilor care sunt neelegibili pentru studiu; în cap. VI sunt furnizate informații suplimentare asupra unor puncte esențiale care ar putea fi considerate relevante în funcție de tipul de studiu.

V.1.2.5. Informarea subiectului și procedura de obținere a consimțământului exprimat în cunoștința de cauza

Informațiile cuprinse în aceste documente trebuie să se bazeze pe elementele prevăzute în

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.236/2004 .

În plus, în aceste documente trebuie să fie descrise modalitățile de îngrijire medicală a subiectilor după terminarea participării lor în studiu, atunci când, din cauza participării subiectilor în studiu, este necesară îngrijire suplimentară, precum și atunci când îngrijirea medicală diferă de tratamentul obișnuit acordat pentru afectiunea în cauza.

În documentele cu informații pentru subiect trebuie descrise măsurile luate pentru protecția confidențialității și a datelor personale în conformitate cu reglementările în vigoare.

Trebuie incluse informații despre codificarea, arhivarea și protejarea datelor privind identitatea subiectului, a oricăror alte date personale înregistrate și despre depozitarea materialelor biologice obținute de la subiect.

De asemenea, trebuie prezentate informații despre persoana/persoanele care va/vor avea acces la lista de codificare, despre locul, durata și persoana responsabilă cu arhivarea listei.

În acord cu legislația naționala în vigoare trebuie precizate drepturile pe care le are subiectul: de a cere informații la zi cu privire la datele personale înregistrate, de a cere corectarea erorilor, de a ști cine va fi responsabil cu păstrarea datelor și cine va avea acces la ele.

Subiectul trebuie informat despre posibilitatea de a-și retrage consimțământul fără nici o explicație și de a cere ca toate probele biologice recoltate anterior să fie distruse astfel încât să se prevină examinarea lor în viitor.

Documentul trebuie să includă o declarație ca ulterior retragerii consimțământului de către subiect nu vor mai fi colectate informațiile noi de la subiect și adăugate datelor sau bazei de date existente.

Vor fi furnizate informații despre persoana de contact de la care pot fi obținute informații suplimentare despre studiu și despre drepturile subiectilor incluși în studiu.

De asemenea, vor fi furnizate informații despre persoana care poate fi contactata în cazul apariției unei afectari datorate studiului.

Trebuie descrisă procedura de obținere a consimțământului reprezentantului legal în cazul pacientilor temporar incapabili de a-și exprima consimțământul în cunoștința de cauza.

Trebuie prevăzute procedura folosită pentru obținerea/confirmarea consimțământului, dacă/atunci când pacientul își recapata capacitatea de a-și da consimțământul, și informația care trebuie data pacientului în acest caz.

Trebuie urmate, de asemenea, reglementările în vigoare pentru protejarea indivizilor care nu sunt capabili să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza.

CE trebuie să-și exprime opinia privind calitatea facilităților (inclusiv disponibilitatea resurselor adecvate, a personalului și a facilităților laboratorului).

Evaluarea calității facilităților poate fi, de exemplu, bazată pe o declarație scrisă a șefului de clinica/instituție, în acord cu legislația naționala.

De asemenea, CE va lua în considerare autorizația de efectuare a studiilor clinice, eliberata de Ministerul Sănătății pentru unitățile care desfășoară studii clinice.

Trebuie descrise în documentele trimise CE prevederile referitoare la despăgubirile și compensațiile acordate subiectului studiului în cazul afectării sau morții acestuia.

Trebuie descrise, de asemenea, asigurările sau aranjamentele de despăgubire pentru a acoperi răspunderea sponsorului și investigatorului.

V.1.2.8. Înțelegerile financiare

Înțelegerile financiare includ informații despre tranzacțiile financiare și compensațiile pentru subiect; CE poate cere astfel de informații referitoare la investigator/centru de investigatie.

CE este responsabilă pentru evaluarea informațiilor despre plățile și compensațiile disponibile pentru subiecti.

În studiile multicentrice trebuie pusă la dispoziția CE o lista cu centrele de investigatie, numele și calificarea investigatorilor principali și numărul subiectilor planificati a fi incluși în fiecare centru de investigatie din România.

Trebuie furnizate informații despre includerea centrelor de investigatie din alte tari membre sau nemembre ale Uniunii Europene.

Informațiile pentru CE trebuie să cuprindă noile evenimente privind desfășurarea studiului sau dezvoltarea medicamentului investigat atunci când acestea pot afecta siguranța subiectilor, precum și rapoartele privind reactiile adverse.

CE trebuie instiintata în cazul în care sponsorul decide închiderea prematura sau suspendarea desfășurării studiului.

Dacă ANM suspenda sau interzice un studiu clinic, CE trebuie să fie informată; procedura care trebuie urmată este descrisă în alte ghiduri relevante.

Conform

Ordinului ministrului sănătății nr. 615/2004 , sponsorul este obligat să solicite CE aprobarea amendamentelor importante la protocol și sa transmită toate documentele relevante ca suport la aceste amendamente.

În acest caz trebuie urmată procedura descrisă în ghidul aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 .

Sponsorul nu poate implementa aceste amendamente fără opinia favorabilă a CE, cu excepția cazului în care schimbările constau în măsuri urgente de siguranță necesare pentru a proteja subiectii.

În cazul în care se iau măsuri urgente, sponsorul trebuie să informeze cat mai repede posibil CE despre acest nou eveniment, despre măsurile luate și despre orice alt plan de acțiuni viitoare.

Acest lucru trebuie făcut în același timp în care ANM este informată, asa cum este descris în ghidul aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 .

Criteriile de clasificare a unui amendament ca fiind important, formularul și conținutul cererii pentru un asemenea amendament sunt prevăzute în ghidul aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 .

Cererea privind amendamentul important trebuie trimisa în același timp și la CE și la ANM.

Formularul de cerere care trebuie folosit este comun pentru CE și pentru ANM și este prevăzut în anexa nr. 2 la prezentul ghid.

Numărul EudraCT al studiului clinic, dacă exista, trebuie precizat în formularul de cerere.

Trebuie precizate motivele pentru care a fost făcut amendamentul și trebuie supuse spre aprobare toate documentele actualizate, inclusiv orice versiune noua a brosurii investigatorului (și/sau a RCP) și orice noua analiza risc/beneficiu, dacă este cazul.

Numai documentele noi relevante trebuie retrimise CE, iar pentru cele trimise anterior trebuie să se facă referiri clare.

Poate fi suficient să se trimită doar pagini separate cu schimbările și în care să fie indicate și textul vechi și cel nou.

Modificările la protocol pot conduce la o modificare a documentelor cu informațiile pentru subiect și orice noua informație trebuie anexată.

Dacă este necesar să se obțină un nou consimțământ exprimat în cunoștința de cauza de la subiecti, aceasta procedura trebuie descrisă.

Trebuie discutate consecințele posibile pentru evaluarea rezultatelor pentru subiectii deja incluși și pentru folosirea datelor înregistrate și arhivate.

Amendamentele care nu sunt importante trebuie gestionate asa cum se detaliază în ghidul aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 .

Documentele cu privire la schimbări trebuie păstrate la sponsor și la locul de desfășurare a studiului și trebuie să fie disponibile la cerere sau pentru inspecție.

V.2.2. Măsurile de siguranță și reactiile adverse

La închiderea studiului clinic (în cazul unui studiu multicentric), sponsorul trebuie să pună la dispoziție CE un rezumat al rezultatelor acestuia.

Pentru a fi responsabil de partea sa în scrierea raportului, investigatorul trebuie să aibă acces la datele înregistrate și raportate pentru a asigura acuratetea, integritatea și oportunitatea datelor; raportul trebuie să fie identic cu acela trimis către ANM în conformitate cu ghidul aprobat prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.117/2004 .

Prezentul capitol furnizează detalii referitoare la aspectele care sunt relevante atunci când se face publicitate în vederea recrutarii subiectilor pentru studiile clinice.

Informațiile prezentate la art. 80 nu reprezintă o lista completa și trebuie modificate în acord cu tipul de studiu clinic.

Toate tipurile de publicitate efectuate în vederea recrutarii subiectilor pentru studii clinice trebuie să fie incluse în documentele supuse spre aprobare CE.

CE poate, de asemenea, sa evalueze și modul în care sunt supravegheati medical subiectii care răspund la anunțurile publicitare.

Informațiile care trebuie cuprinse în anunțurile publicitare sunt următoarele:

- precizarea ca studiul constituie o cercetare;

- domeniul de aplicare a studiului;

- tipul/grupul de subiecti care ar putea fi inclus în studiu;

- numele investigatorului clinic/științific responsabil pentru desfășurarea studiului;

- persoana - numele, adresa, instituția - cu care trebuie luată legătură pentru informații privind studiul;

- faptul ca subiectul care răspunde la anunțul publicitar va fi înregistrat;

- procedura folosită pentru a contacta subiectii interesați;

- orice compensație pentru cheltuielile făcute de subiect;

- faptul ca un răspuns primit de la un potențial subiect semnifica doar interesul acestuia pentru informații mai detaliate.

Informațiile cu privire la procedurile folosite în gestionarea raspunsurilor primite la publicitatea efectuată pot sa conțină date cu privire la calificarea persoanei care este responsabilă cu primul contact cu subiectii, de exemplu o asistența medicală; aceste proceduri sunt importante în special atunci când pacientii răspund la un anunț publicitar.

În plus, trebuie să existe proceduri și resurse pentru a furniza informații și supraveghere medicală pacientilor care nu se califica pentru a fi incluși în studiu; neeligibilitatea subiectului poate să fie observata de la primul contact sau după realizarea selecției subiectilor care răspund la anunțurile publicitare.

Poate fi necesară o descriere a modului în care pacientul va primi îndrumare sau ajutor de la o instituție/clinica specializată independenta de studiul clinic planificat.

Toate informațiile care vor fi transmise subiectilor care au răspuns la anunțurile publicitare vor fi supuse spre aprobare CE.

În cazul în care exista o procedură de selecție pentru a evalua eligibilitatea subiectului care a răspuns anunțului publicitar, pot fi folosite doua tipuri de documente cu informații pentru subiecti.

Primul document cu informații pentru subiecti poate să conțină informații asupra procedurii și motivelor pentru care se realizează selecția.

Trebuie explicate care vor fi consecințele în cazul unui anumit rezultat al selecției; de exemplu, dacă biopsia releva modificări patologice, pacientul va fi întrebat dacă este doritor de a participa în studiu și i se vor da informațiile generale despre acesta.

Al doilea document cu informații pentru subiecti poate să conțină informații mai detaliate despre studiu.

Potentialii subiecti trebuie să fie informati de faptul ca unele informații cu caracter personal pot fi înregistrate și vor fi protejate în acord cu legislația naționala în domeniu.

Trebuie subliniata modalitatea de recompensare sau de decontare a cheltuielilor subiectului.

Solicitantul trebuie să descrie, de asemenea, și modalitatea de informare a subiectului despre cum poate fi radiat din registru (baza de date).

Prezentul capitol furnizează detalii referitoare la aspectele care sunt relevante pentru a fi cuprinse în documentul cu informații pentru subiecti.

Acestea reprezintă unele exemple de aspecte care ar putea fi considerate relevante pentru un anumit studiu clinic.

VII.1. Informarea subiectului, aspecte generale

Documentul de informare a subiectului trebuie să specifice clar explicarea ratiunilor, relevanta și obiectivele studiului și trebuie să conțină cel puțin toate aspectele incluse în capitolul relevant din Regulile de buna practica în studiul clinic, aprobate prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.236/2004 .

În plus, documentul cu informații pentru subiecti trebuie să conțină informații despre:

a) persoana cu care trebuie luată legătură pentru alte informații privind studiul și drepturile subiectilor studiului și persoana care trebuie anunțată în cazul unui eveniment legat de afectarea subiectului în legătură cu studiul;

b) numele și adresa investigatorului, ale asistenței studiului (cadrului mediu sanitar) sau ale altor persoane care sunt răspunzătoare de urmărirea subiectilor incluși în studiu;

c) toate procedurile planificate care vor fi realizate pentru urmărirea subiectilor după închiderea studiului (de exemplu, în cazul studiilor care sunt realizate cu medicamente pentru transfer de gene) și/sau planurile pentru supravegherea medicală disponibilă pentru subiect în eventualitatea unor afectari în legătură cu studiul apărute în perioada de urmărire poststudiu;

d) informații privind existenta unor relații financiare sau de alta natura dintre investigator și sponsor, precum și instituțiile cu care investigatorul colaborează, împreună cu numele și adresa sponsorului sau ale celorlalte surse de finanțare;

e) opinia pozitiva a CE;

f) drepturile subiectului la confidențialitate și măsurile care sunt luate pentru a asigura protecția datelor personale:

- procedurile de codificare;

- procedurile de decodificare: numele persoanei responsabile de păstrarea codificarii și ale celorlalte persoane care vor avea acces la lista de codificare;

- în cazul păstrării de probe biologice și informații despre subiect, numele persoanei care are acces la date și la probele biologice;

- unde și pentru cat timp vor fi păstrate informațiile și probele;

- numele persoanei care va fi responsabilă cu păstrarea probelor și a rezultatelor analizelor efectuate;

- procedura de manipulare și păstrare a probelor care sunt identificabile;

- procedura (modalitățile) de anonimizare sau de distrugere a probelor după analizarea acestora;

g) dreptul subiectului de a obține informații la zi despre datele personale înregistrate, precum și dreptul de a cere corectii ale eventualelor erori;

h) dreptul subiectului (sau al părintelui ori al reprezentantului legal) de a se retrage din studiu;

i) faptul ca, în cazul retragerii consimțământului de participare la studiu, nu vor fi adăugate date noi în baza de date și ca subiectul (sau părintele ori reprezentantul legal) poate să solicite distrugerea tuturor probelor identificabile recoltate anterior, pentru a preveni analizarea lor ulterioară;

j) dreptul subiectului (părintelui sau reprezentantului legal) de a fi informat despre planurile ulterioare de analizare a materialelor identificabile păstrate, analize care nu au fost prevăzute în momentul în care subiectul și-a exprimat consimțământul de a participa la studiu; în cazul unor analize ulterioare, investigatorul poate să îi solicite subiectului un nou consimțământ exprimat în cunoștința de cauza, iar acesta are dreptul sa refuze noi analize, în acord cu legislația în vigoare.

VII.2. Informațiile în cazul studiilor farmacogenetice

În cursul participării la studii clinice în care se realizează teste genetice, subiectului trebuie să i se explice clar acest fapt.

Informațiile trebuie să cuprindă ratiunea și scopul pentru care sunt realizate studiile genetice, analizele planificate a fi efectuate și dacă probele vor fi păstrate pentru a se efectua analize noi în funcție de proiectul respectiv.

Atunci când este cazul, informațiile cu privire la aspectele genetice din studiu vor fi prezentate separat de celelalte informații despre studiu.

Subiectul trebuie informat de posibilitatea de a nu participa la testarile genetice, dar de a participa la celelalte părți ale studiului care nu implica testări genetice.