Ordinul nr. 904/2006

Principiile de baza recunoscute pentru desfășurarea studiilor clinice la om se bazează pe protecția drepturilor omului și a demnității umane, vizând aplicarea în domeniul medicinei și biologiei, asa cum este specificat, de exemplu, în versiunea din 1996 a Declarației de la Helsinki.

Protecția participanților la un studiu clinic este asigurata printr-o evaluare a riscurilor bazată pe rezultatele testelor toxicologice prealabile oricărui studiu clinic, prin controlul exercitat de comisiile de etica și de Agenția Naționala a Medicamentului, precum și prin regulile de protecție a datelor personale.

Trebuie protejate în special persoanele care nu sunt capabile să își exprime consimțământul legal în cunoștința de cauza pentru participarea la studiile clinice.

Agenția Naționala a Medicamentului stabilește reglementări în acest sens.

Asemenea persoane nu pot fi incluse în studii clinice, dacă aceleași rezultate se pot obține folosindu-se persoane capabile să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza.

În mod normal, aceste persoane nu trebuie să fie incluse în studii clinice decât dacă exista speranta ca administrarea medicamentului i-ar aduce pacientului un beneficiu direct mai mare decât riscurile la care este expus prin experiment.

În același timp este indispensabila realizarea de studii clinice în care sunt implicați copii, pentru a se îmbunătăți tratamentele existente pentru aceștia.

Copiii constituie o populație vulnerabila care prezintă diferențe de dezvoltare psihologică și fiziologica față de adulti, de aceea este foarte importanța și în beneficiul lor cercetarea legată de vârsta și de dezvoltare.

Medicamentele destinate copiilor, inclusiv vaccinurile, trebuie să fie testate în mod științific înainte de a fi utilizate în terapeutică; acest lucru nu se poate realiza decât prin asigurarea ca medicamentele care ar putea avea o valoare clinica importanța la copii sunt studiate integral.

Studiile clinice cerute în acest scop trebuie să fie efectuate protejandu-se subiectii în mod optim; este deci necesar să se impună criterii de protecție a copiilor în timpul studiilor clinice.

În cazul celorlalte persoane incapabile să își exprime consimțământul legal în cunoștința de cauza, cum ar fi persoanele care suferă de dementa, pacientii supuși unui tratament psihiatric etc., includerea lor în studii clinice trebuie să pornească de la o baza chiar și mai restrictiva.

Medicamentele testate nu pot fi administrate acestor persoane decât dacă exista motive să se creadă ca rezultatul va fi un beneficiu direct pentru pacient mai mare decât riscurile posibile.

Pe de altă parte, în asemenea cazuri, consimțământul scris al reprezentantului legal al pacientului, dat împreună cu medicul pacientului, este indispensabil înainte de participarea la oricare studiu clinic.

Pentru a asigura o protecție optima a sănătății, nu vor fi efectuate în România teste (analize) depășite sau repetitive.

Armonizarea cerințelor tehnice aplicabile în dezvoltarea medicamentelor trebuie să se desfășoare, în consecința, într-un cadru potrivit, în special cel oferit de Conferința Internationala pentru Armonizare.

Studiile clinice reprezintă o activitate complexa, în general cu o durată de unul sau mai mulți ani, implicând de obicei numerosi participanți și mai multe locuri de investigatie, frecvent răspândite pe teritoriul mai multor tari.

De aceea sunt necesare simplificarea și armonizarea prevederilor administrative referitoare la aceste studii, prin stabilirea unei proceduri clare și transparente și prin crearea condițiilor propice unei coordonari eficace a acestor studii clinice între autoritățile interesate.

Studiile clinice necomerciale realizate de către cercetători fără participarea industriei farmaceutice pot fi folositoare pacientilor incluși.

De aceea, prezentele norme trebuie să țină cont de situația specială a studiilor a căror conceptie nu implica manevre speciale de fabricație sau ambalare, dacă aceste studii sunt efectuate cu medicamente care au autorizație de punere pe piața și sunt fabricate ori importate în conformitate cu prevederile titlului XVII "Medicamentul" din

Legea nr. 95/2006

și dacă în acestea sunt incluși pacienti prezentând aceleași caracteristici cu cele specificate în autorizația de punere pe piața.

Etichetarea medicamentelor pentru investigatie clinica, destinate acestui tip de studii, trebuie reglementată prin prevederi simplificate, cuprinse în anexa nr. 11 la Regulile de buna practica de fabricație pentru produsele medicamentoase, aprobate prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.058/2003 , anexa referitoare la fabricatia produselor medicamentoase pentru investigatie clinica.

Este necesar ca participanții la studiu sa consimtă ca informațiile personale care îi privesc să fie examinate în cursul inspecțiilor de către Agenția Naționala a Medicamentului și de persoanele autorizate în acest scop.

Informațiile personale vor fi tratate ca date strict confidențiale și nu vor fi făcute publice.

Prezentele norme stabilesc prevederi specifice referitoare la desfășurarea studiilor clinice, inclusiv a studiilor multicentrice, efectuate pe ființe umane folosindu-se medicamente, asa cum sunt definite la

art. 695 din Legea nr. 95/2006 , în special în ceea ce privește aplicarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.

Prezentele norme nu se aplică studiilor noninterventionale.

Regulile de buna practica în studiul clinic constituie un ansamblu de cerințe de calitate în domeniile etic și științific, recunoscute pe plan internațional, care trebuie respectate în cursul planificarii, execuției, înregistrării și raportarii studiilor clinice la om.

Respectarea acestor reguli garantează protejarea drepturilor, siguranței și confortului participanților la studii clinice, precum și credibilitatea rezultatelor studiilor clinice.

Toate cerințele relevante enumerate pentru persoanele capabile să își exprime consimțământul legal în cunoștința de cauza se aplică și persoanelor care nu sunt în măsura să își exprime un astfel de consimțământ, denumite în continuare persoane majore cu incapacitate.

În afară de aceste cerințe, participarea la un studiu clinic a persoanelor majore cu incapacitate, care nu și-au exprimat sau au refuzat să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza înainte de instalarea incapacității, nu este posibila decât dacă:

a) a fost obținut consimțământul în cunoștința de cauza al reprezentantului legal; acest consimțământ trebuie să exprime voința prezumată a pacientului și poate fi anulat în orice moment, fără ca acesta să aibă de suferit;

b) persoana care nu este în măsura să își exprime consimțământul legal în cunoștința de cauza a primit informații, în funcție de capacitatea sa de înțelegere, cu privire la studiu, riscuri și beneficii;

c) dorința explicita a unui subiect, capabil să își formeze o opinie și sa evalueze aceste informații, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage în orice moment, este luată în considerare de către investigator ori, acolo unde este cazul, de către investigatorul principal;

d) nu se acordă niciun stimulent sau avantaj financiar în afară de compensații;

e) asemenea cercetări sunt esențiale pentru validarea datelor obținute în studii clinice asupra unor persoane capabile să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza sau prin alte metode de cercetare și se raportează direct la o condiție clinica ce pune în pericol viața ori determina debilitatea de care suferă persoana majoră cu incapacitate în cauza;

f) studiile clinice au fost astfel concepute încât sa reducă la minimum durerea, disconfortul, teama și orice alt risc previzibil legat de boala și de nivelul de dezvoltare; atât pragul de risc, cat și nivelul de afectare trebuie să fie definite în mod expres și monitorizate constant;

g) protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente în ceea ce privește boala și populația în cauza sau după consultarea pe probleme clinice, etice și psihosociale legate de boala și populația în cauza;

h) interesele pacientului primeaza întotdeauna asupra celor ale științei și societății;

i) exista speranta justificată ca administrarea medicamentului care trebuie testat oferă un beneficiu mai mare decât riscul pentru pacientul în cauza sau nu prezintă niciun risc.

În vederea punerii în practica a studiilor clinice vor fi înființate și făcute functionale comisii de etica.

Comisia de etica are obligația de a-și formula opinia înaintea începerii oricărui studiu clinic pentru care a fost solicitată.

Comisia de etica își formulează opinia ținând cont în special de următoarele elemente:

a) relevanta studiului clinic și proiectul acestuia;

b) o evaluare satisfăcătoare atât a beneficiilor anticipate, cat și a riscurilor, asa cum este prevăzut în art. 23 lit. a), precum și justificarea concluziilor;

c) protocolul;

d) calificarea adecvată a investigatorului și a personalului ajutator;

e) brosura investigatorului;

f) calitatea facilităților;

g) caracterul adecvat și complet al informațiilor care trebuie furnizate, precum și procedura de urmat pentru obținerea consimțământului exprimat în cunoștința de cauza; este necesară, de asemenea, justificarea cercetării la persoane incapabile să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza conform dispozițiilor cap. IV;

h) prevederea de indemnizații sau compensații cu caracter reparatoriu în caz de prejudicii sau deces, imputabile studiului clinic;

i) orice asigurare sau indemnizație care acoperă responsabilitatea investigatorului și a sponsorului;

j) sumele și, atunci când este cazul, modalitățile de retribuire sau compensare a investigatorilor și subiectilor studiului clinic și elementele relevante ale oricărui contract prevăzut între sponsor și locul studiului;

k) modalitățile de recrutare a subiectilor.

În timpul perioadei de examinare a cererii, comisia de etica nu poate formula decât o singura cerere pentru informații suplimentare la informațiile deja furnizate de solicitant.

Termenul prevăzut la art. 29 este suspendat până la primirea informațiilor suplimentare.

Nu poate fi acordată nicio prelungire a perioadei de 60 de zile la care se face referire la art. 29 decât în cazul unor studii care implica medicamente pentru terapie genica și terapie celulara somatica sau medicamente care conțin organisme modificate genetic. În acest caz poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.

Pentru aceste medicamente, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experți.

Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.

Agenția Naționala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru elaborarea unor ghiduri detaliate cu privire la formularul de cerere și documentația care trebuie prezentată în vederea solicitării opiniei comisiei de etica, în special în ceea ce privește informațiile oferite subiectilor, precum și măsurile adecvate pentru asigurarea protecției datelor personale.

Agenția Naționala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).

Sponsorul nu poate începe un studiu clinic decât după emiterea unei opinii favorabile de către comisia de etica și dacă Agenția Naționala a Medicamentului nu a transmis sponsorului obiecții motivate.

Procedurile care vizează luarea acestor decizii pot să se deruleze în paralel, conform opțiunii sponsorului.

Dacă Agenția Naționala a Medicamentului semnaleaza sponsorului ca are obiecții motivate, sponsorul poate, o singură dată, sa modifice conținutul cererii menționate la art. 37 pentru a putea lua în considerare obiecțiile care i-au fost semnalate.

Dacă sponsorul nu reușește sa modifice corespunzător cererea, aceasta va fi considerată respinsă și studiul clinic nu poate începe.

Examinarea unei cereri de autorizare în forma corecta și corespunzătoare de către Agenția Naționala a Medicamentului, asa cum se prevede la art. 37, trebuie să fie terminată cat mai repede posibil, fără a depăși 60 de zile.

Agenția Naționala a Medicamentului poate totuși sa informeze sponsorul înainte de sfârșitul acestei perioade că nu are motive sa nu accepte studiul.

Nu poate fi acordată nicio alta prelungire a intervalului, cu excepția studiilor clinice care implica medicamentele enumerate la art. 42, pentru care poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.

Pentru aceste medicamente, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experți.

Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.

Autorizația scrisă este necesară înaintea începerii studiilor clinice care implica medicamente pentru terapie genica, terapie celulara somatica, inclusiv pentru terapie celulara xenogenica, precum și pentru toate medicamentele care conțin organisme modificate genetic.

Nu poate fi realizat niciun studiu pentru terapie genetica care are ca rezultat modificarea identității genetice a subiectului studiului.

Agenția Naționala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru publicarea unor ghiduri detaliate cu privire la:

a) formularul și conținutul cererii la care se face referire la art. 37, precum și documentația care trebuie prezentată în sprijinul acestei cereri, care trebuie să justifice calitatea și fabricatia medicamentului pentru investigatie clinica, testele toxicologice și farmacologice, protocolul și informațiile clinice referitoare la medicamentul pentru investigatie clinica, în special brosura investigatorului;

b) prezentarea și conținutul propunerii de amendament la care se face referire la art. 45 lit. a), referitoare la amendamentele substanțiale aduse protocolului;

c) declarația privind închiderea studiului clinic.

Agenția Naționala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).

Dacă Agenția Naționala a Medicamentului are motive obiective sa considere că nu mai sunt întrunite condițiile cererii de autorizare vizate la art. 37 sau dacă deține informații care pun la indoiala siguranța ori corectitudinea științifică a studiului clinic, aceasta poate să procedeze la suspendarea sau interzicerea studiului în cauza, informand sponsorul despre decizia sa.

Înainte de a lua o astfel de decizie, cu excepția cazurilor de risc iminent, Agenția Naționala a Medicamentului cere opinia sponsorului și/sau a investigatorului; aceasta opinie trebuie să îi fie transmisă în termen de o săptămâna; în acest caz, Agenția Naționala a Medicamentului procedează la informarea imediata a celorlalte autorități competente; în cazul unui studiu multicentric care se desfășoară în mai multe tari, Agenția Naționala a Medicamentului va anunta și comisia de etica despre decizia sa de suspendare sau interzicere a studiului, precum și despre motivele deciziei respective.

Dacă Agenția Naționala a Medicamentului are motive obiective sa considere ca sponsorul ori investigatorul sau oricare altă persoană implicata în studiu nu își mai îndeplinește obligațiile în conformitate cu prevederile legale, trebuie să informeze imediat persoana și sa indice măsurile pentru a remedia aceasta situație.

Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să informeze imediat comisia de etica și celelalte autorități competente, dacă studiul este multicentric și se desfășoară în mai multe tari, despre încălcarea prevederilor legale constatate și măsurile de remediere care trebuie luate.

Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să ia toate măsurile necesare pentru ca fabricarea și importul medicamentelor pentru investigatie clinica să fie posibile numai pe baza deținerii unei autorizații.

În vederea obținerii acestei autorizații, solicitantul și ulterior deținătorul autorizației vor trebui sa satisfacă prevederile titlului XVII "Medicamentul" din

Legea nr. 95/2006 .

Agenția Naționala a Medicamentului va lua toate măsurile adecvate pentru ca persoana calificată la care se face referire în Regulile de buna practica de fabricație pentru produse medicamentoase, fără a se prejudicia relațiile sale cu fabricantul sau cu importatorul, să aibă responsabilitatea de a asigura:

a) în cazul medicamentelor pentru investigatie clinica fabricate în România, ca fiecare serie de medicament a fost fabricata și controlată conform prevederilor Regulilor de buna practica de fabricație pentru produse medicamentoase, cu specificațiile medicamentului și cu informațiile notificate în conformitate cu art. 37;

b) în cazul medicamentelor pentru investigatie clinica fabricate într-o țara terta, ca fiecare serie de fabricație a fost fabricata și controlată după reguli de buna practica de fabricație cel puțin echivalente cu cele prevăzute în Regulile de buna practica de fabricație pentru produse medicamentoase, conform specificatiilor medicamentului, și ca fiecare serie de fabricație a fost controlată conform informațiilor notificate în conformitate cu art. 37;

c) în cazul unui medicament pentru investigatie clinica și care este un medicament comparator provenind dintr-o țara terta și care are o autorizație de punere pe piața, atunci când nu poate fi obținută o documentație care să ateste ca fiecare serie de fabricație a fost fabricata în condiții cel puțin echivalente cu cele prevăzute de Regulile de buna practica de fabricație pentru produse medicamentoase la care s-a făcut referire anterior, ca fiecare serie de fabricație a făcut obiectul tuturor analizelor, testelor sau verificărilor relevante și necesare pentru a se confirma calitatea acestora în concordanta cu informațiile notificate în conformitate cu art. 37.

În măsura în care prevederile alin. (1) lit. a), b) și c) sunt îndeplinite, medicamentele pentru investigatie clinica nu necesita alte verificări dacă sunt importate în România împreună cu certificatul de eliberare a seriei de către persoana calificată.

În toate cazurile, persoana calificată trebuie să ateste într-un registru sau document echivalent ca fiecare serie de fabricație corespunde prevederilor prezentului capitol.

Registrul menționat sau documentul echivalent trebuie ținut la zi cu operațiile desfășurate și pus la dispoziție Agenției Naționale a Medicamentului pentru o perioadă de cel puțin 5 ani.

Prevederile

art. 759 alin. (1) din Legea nr. 95/2006

se aplică persoanei calificate și în ceea ce privește medicamentele pentru investigatie clinica.

Pentru a verifica respectarea prevederilor referitoare la Regulile de buna practica în studiul clinic și la Regulile de buna practica de fabricație pentru produse medicamentoase, Agenția Naționala a Medicamentului desemnează în acest scop inspectori însărcinați cu inspectarea locurilor implicate în desfășurarea unui studiu clinic și mai ales locul sau locurile unde se desfășoară studiul clinic, locul de fabricație a medicamentului pentru investigatie clinica, orice laborator de analiza folosit pentru studiul clinic și/sau localurile sponsorului.

Agenția Naționala a Medicamentului informează Agenția Europeană a Medicamentului cu privire la aceste inspecții; inspecțiile sunt efectuate în interesul Comunității Europene.

Agenția Naționala a Medicamentului recunoaște rezultatele inspecțiilor efectuate de autoritățile competente ale statelor membre ale Uniunii Europene.

Inspecțiile sunt coordonate de Agenția Europeană a Medicamentului.

După inspecție trebuie pregătit un raport de inspecție.

Acest raport trebuie pus la dispoziție sponsorului, asigurându-se protecție elementelor confidențiale; raportul poate fi pus la dispoziție celorlalte tari implicate, dacă studiul este multicentric și se desfășoară în mai multe tari, statelor membre ale Uniunii Europene, Agenției Europene a Medicamentului și comisiei de etica, la cererea motivată a acestora.

Investigatorul trebuie să anunțe imediat sponsorului toate evenimentele adverse grave, cu excepția celor care sunt clasificate în protocol sau în brosura investigatorului în grupul celor care nu necesita o raportare imediata.

Raportarea imediata trebuie să fie urmată de rapoarte scrise detaliate.

În acest raport imediat, precum și în rapoartele ulterioare subiectii trebuie să fie identificati prin codul numeric unic al studiului.

Sponsorul trebuie să se asigure ca toate informațiile importante cu privire la reactiile adverse grave neașteptate suspectate, care produc moartea sau ameninta viața, sunt înregistrate și notificate cat mai repede posibil autorităților competente din toate țările interesate, precum și comisiei de etica, în maximum 7 zile din momentul în care sponsorul a luat cunoștința de acest caz, și ca informațiile relevante ulterioare sunt apoi comunicate într-un nou interval de 8 zile.

Toate celelalte reactii adverse grave neașteptate suspectate trebuie să fie aduse la cunoștința autorităților competente interesate, precum și comisiei de etica, cat mai repede posibil, dar nu mai târziu de 15 zile de la data la care sponsorul a aflat întâia oara despre eveniment.

Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să se asigure ca toate reactiile adverse grave neașteptate suspectate ale unui medicament pentru investigatie clinica, care i-au fost aduse la cunoștința, sunt înregistrate.

Sponsorul trebuie să îi informeze, de asemenea, pe toți investigatorii.

La solicitarea Comisiei Europene, Agenția Naționala a Medicamentului participa la elaborarea ghidurilor privitoare la colectarea, verificarea și prezentarea rapoartelor asupra evenimentelor/reactiilor adverse, precum și a procedurilor de decodificare pentru reactiile adverse grave neașteptate.

Agenția Naționala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).

Agenția Naționala a Medicamentului introduce într-o baza de date europeană, accesibila numai autorităților competente ale statelor membre ale Uniunii Europene, Agenției Europene a Medicamentului și Comisiei Europene, următoarele informații:

a) extrase din cererea de autorizare prevăzută la art. 37;

b) orice modificări ale cererii, conform art. 38;

c) orice modificări ale protocolului, conform art. 45 lit. a);

d) opinia favorabilă a comisiei de etica;

e) declarația privind închiderea studiului clinic;

f) o referire la inspecțiile efectuate cu privire la conformitatea cu buna practica clinica.

La solicitarea oricărui stat membru al Uniunii Europene, a Agenției Europene a Medicamentului sau a Comisiei Europene, Agenția Naționala a Medicamentului va transmite orice alte informații suplimentare referitoare la studiul clinic în cauza, pe lângă cele deja introduse în baza de date europeană.

Agenția Naționala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru elaborarea și publicarea unor ghiduri detaliate referitoare la datele relevante care să fie introduse în baza de date europeană, care funcționează cu sprijinul Agenției Europene a Medicamentului, precum și la metodele de comunicare electronică a datelor. Ghidurile astfel elaborate vor asigura respectarea stricta a confidențialității datelor.

Agenția Naționala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (3).

Prezentele norme nu prejudiciază responsabilitatea civilă și penală a sponsorului sau a investigatorului.

În vederea acestui fapt, sponsorul sau un reprezentant legal al sponsorului trebuie să fie stabilit în România ori în Comunitatea Europeană.